專利名稱：一種長(zhǎng)春氟寧的凍干藥用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)春氟寧的凍干藥用組合物。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)春氟寧，又稱20' ,20' -二氟-3' ,4' - 二氫長(zhǎng)春瑞濱(英文名稱為20‘， 20' -difluoro-3' ,4' -dihydrovinorelbine)，是法國(guó)皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司開(kāi)發(fā)的長(zhǎng)春堿類藥物，為周期特異性抗腫瘤藥物，是一種新的雙氟化微管抑制物，但其微管結(jié)合活性和其他長(zhǎng)春花堿化合物相比有很大的不同，該產(chǎn)品能夠抑制軸突微管的集聚，能夠減少神經(jīng)毒性，具有更強(qiáng)的抗腫瘤作用，用于非小細(xì)胞肺癌、膀胱癌、乳腺癌、黑素瘤等腫瘤的治療。磺丁基醚-β -環(huán)糊精(SBE- β -⑶)最早由美國(guó)Kansas大學(xué)致力于藥物傳遞研究的Higuchi生物科學(xué)中心的科學(xué)家Mella V J等合成，Kansas大學(xué)獲得專利權(quán)，20世紀(jì) 90年代美國(guó)Cydex公司獲得商業(yè)授權(quán)，并進(jìn)一步開(kāi)發(fā)成功的陰離子、高水溶性的β-CD衍生物，其中SBE7- β -CD (取代度為7，鈉鹽，商品名Captisol，溶解度達(dá)900mg/ml)能很好的與藥物分子包合形成非共價(jià)復(fù)合物，從而提高藥物的穩(wěn)定性、水溶性、安全性，降低腎毒性、揮發(fā)性，控制藥物釋放速率，掩蓋不良?xì)馕兜?；文獻(xiàn)資料顯示磺丁基醚-β -環(huán)糊精在毒性、包合能力、增溶效果方面都優(yōu)于羥丙基- β -環(huán)糊精和乙酰-Y -環(huán)糊精。皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司的專利ΕΡ0710240公開(kāi)了長(zhǎng)春氟寧在抗腫瘤方面的研究， 證實(shí)了其抗腫瘤的優(yōu)異特性。而長(zhǎng)春氟寧在制備成水溶液用于臨床使用時(shí)時(shí)，通常會(huì)遇到溶液不穩(wěn)定的問(wèn)題， 出現(xiàn)了針對(duì)改善其水溶液穩(wěn)定性的一些專利法國(guó)專利沈53998公開(kāi)的長(zhǎng)春氟寧水溶液，含有雙吲哚型生物堿鹽的鋅絡(luò)合物、 葡萄糖酸二價(jià)金屬鹽和溶于醇的保存劑，其組成復(fù)雜，制備繁瑣。美國(guó)專利4619935、歐洲專利0298192、加拿大專利2001643等公開(kāi)了不同組成的長(zhǎng)春氟寧或其他長(zhǎng)春堿類藥物的注射劑組方，無(wú)一例外地采用醋酸緩沖系統(tǒng)以實(shí)現(xiàn)對(duì)注射劑的穩(wěn)定作用。這些組方中，除了藥物、緩沖系統(tǒng)，還含有其他成分，如糖、糖基多元醇、抗微生物保存劑或乙二胺四乙酸鹽，以提高組合物的穩(wěn)定性。上述專利的水溶液其成分都比較復(fù)雜。皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司2004年申請(qǐng)的專利CN200480038007，公開(kāi)了 ρΗ3_4的長(zhǎng)春氟寧滅菌水溶液及其制備方法，在前述專利的基礎(chǔ)上簡(jiǎn)化了處方，僅僅保留緩沖系統(tǒng)而不需要添加其他穩(wěn)定劑，獲得了滿足需要的滅菌水溶液，其公開(kāi)的最佳藥物濃度為25mg/ ml (以長(zhǎng)春氟寧計(jì))，但是長(zhǎng)春氟寧的臨床用量較大(320mg/m2)，這樣，單劑量加大，勢(shì)必會(huì)造成包裝加大；給藥物制備、運(yùn)輸及應(yīng)用帶來(lái)不便。2007年皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司在水溶液專利的基礎(chǔ)上，又申請(qǐng)了一件長(zhǎng)春氟寧凍干制劑專利CN200780042385，公開(kāi)了以糖類作為凍干賦形劑的凍干形式，并且認(rèn)為糖類對(duì)于該組合物具有確定的穩(wěn)定效果，糖類含量越高，則穩(wěn)定效果越好。齊魯制藥有限公司2007年6月沈日申請(qǐng)的專利CN200710016604. 5，公開(kāi)了用檸檬酸/檸檬酸鈉或者醋酸/醋酸鈉緩沖液，將重酒石酸長(zhǎng)春氟寧和羥丙基-β -環(huán)糊精 (HP- β -⑶)或乙酰-γ -環(huán)糊精(乙酰-Y -⑶)混合溶液的ρΗ值維持在3. 0-4. 5之間，過(guò)濾除菌，制成凍干粉針劑。該發(fā)明的粉針劑需要在5士3°C的條件下保存，仍然使藥物的儲(chǔ)存和運(yùn)輸受到較為苛刻的條件限制。

發(fā)明內(nèi)容
針對(duì)目前長(zhǎng)春氟寧水溶液處方復(fù)雜或制備、運(yùn)輸及應(yīng)用不便，以及凍干制劑存在的儲(chǔ)存、運(yùn)輸受到較為苛刻的條件限制的問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種長(zhǎng)春氟寧的凍干制劑，其具有良好的穩(wěn)定性，儲(chǔ)存、運(yùn)輸更加方便。本發(fā)明提供的長(zhǎng)春氟寧可供注射的凍干藥用組合物，含有長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽、磺丁基醚-β -環(huán)糊精和有機(jī)酸，凍干前的水溶液的ρΗ為2. 0-4. 0。其中長(zhǎng)春氟寧的鹽為長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽。長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽與SBE-β-⑶的重量比為1 0.1-50，優(yōu)選為 1 1-6。該長(zhǎng)春氟寧凍干藥用組合物凍干前的水溶液ρΗ優(yōu)選為2. 5-3. 5。該凍干藥用組合物，還可以進(jìn)一步含有凍干賦形劑。凍干賦形劑選自乳糖、葡萄糖、甘露醇或其任意組合。本發(fā)明還提供一種制備長(zhǎng)春氟寧凍干藥用組合物的方法，包括以下步驟a將磺丁基醚-β -環(huán)糊精溶于水中；b將長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽加入上述溶液中溶解至溶液澄清；c加入有機(jī)酸；d將上述澄清液除去熱源并過(guò)濾除菌；e冷凍干燥制成無(wú)菌粉狀固體藥物組合物。本發(fā)明還提供另一種制備長(zhǎng)春氟寧凍干藥用組合物的方法，包括以下步驟a將磺丁基醚-β -環(huán)糊精溶于水中；b將長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽加入上述溶液中溶解至溶液澄清；c在溶液中加入凍干賦形劑；d加入有機(jī)酸；e上述澄清液除去熱源并過(guò)濾除菌；f冷凍干燥制成無(wú)菌粉狀固體藥物組合物；根據(jù)歐洲藥品管理局資料顯示，長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽對(duì)溫度、濕度和氧化均比較敏感。長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽必須保存在低于_15°C的環(huán)境，并有氮?dú)饣驓鍤獾绕渌栊詺怏w保護(hù)。而且長(zhǎng)春氟寧可注射制劑的發(fā)展通常會(huì)遇到在水溶液中不穩(wěn)定的問(wèn)題。藥品的穩(wěn)定性對(duì)藥品研發(fā)具有重要的指導(dǎo)意義，是藥品質(zhì)量控制研究的主要內(nèi)容之一，其目的是考察原料藥或制劑的性質(zhì)在溫度、濕度、光線等條件的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，為藥品的生產(chǎn)、包裝、貯存、運(yùn)輸條件和有效期的確定提供科學(xué)依據(jù)，以保障臨床用藥安全有效。雜質(zhì)含量變化是反映穩(wěn)定性的一個(gè)重要指標(biāo)，雜質(zhì)研究應(yīng)貫穿于藥品研發(fā)的整個(gè)過(guò)程。因?yàn)樗幤吩谂R床使用中產(chǎn)生的不良反應(yīng)除了與藥品本身的藥理活性有關(guān)外，有時(shí)與藥品中存在的雜質(zhì)也有很大關(guān)系，所以進(jìn)行雜質(zhì)的研究，并將其控制在一個(gè)安全、合理的限度范圍之內(nèi)，將直接關(guān)系到上市藥品的質(zhì)量及安全性。因此本發(fā)明選擇以雜質(zhì)含量變化來(lái)考察所得到的長(zhǎng)春氟寧藥用組合物的穩(wěn)定性。本發(fā)明發(fā)明人在試驗(yàn)研究中意外發(fā)現(xiàn)，僅僅在長(zhǎng)春氟寧溶液中加入各類環(huán)糊精， 如HP- β -⑶、乙酰-γ -⑶或SBE- β -⑶，并不能使溶液的穩(wěn)定性提高，而將水溶液凍干所獲得凍干組合物，其穩(wěn)定性大大提高，通過(guò)將水溶液調(diào)節(jié)PH后凍干所獲得凍干產(chǎn)物，其穩(wěn)定性進(jìn)一步提高。本發(fā)明的組合物穩(wěn)定性良好，可以在陰涼處保存至少2年，不必受必須在2°C至 8°C的溫度下轉(zhuǎn)運(yùn)和貯存制劑的限制，貯存和運(yùn)輸大為方便。并且本發(fā)明組合物其穩(wěn)定性大大提高，不僅比上述皮埃爾法布雷醫(yī)藥公司的專利CN200480038007和CN200780042385 所公開(kāi)的水溶液或凍干形式的組合物穩(wěn)定性強(qiáng)，而且比齊魯制藥有限公司的專利 CN200710016604. 5所公開(kāi)的凍干粉針?lè)€(wěn)定性強(qiáng)。本發(fā)明的凍干藥物組合物在使用時(shí)重構(gòu)為可注射制劑，在例如0.9%氯化鈉或 5%葡萄糖溶液的輸注溶液中稀釋之后，將其通過(guò)靜脈途徑輸注給藥。本發(fā)明還涉及凍干藥用組合物在制備用于治療癌癥的非經(jīng)胃腸道給藥的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的具體說(shuō)明，而不應(yīng)構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。下述實(shí)施例1是按照本發(fā)明技術(shù)方案制備的長(zhǎng)春氟寧的凍干粉針，對(duì)比例1是以相同處方制備的未經(jīng)凍干的水溶液，然后比較二者的穩(wěn)定性。實(shí)施例1 長(zhǎng)春氟寧凍干粉針制備(長(zhǎng)春氟寧鹽SBE-β -⑶=1 0. 5)稱取SBE- β -⑶17. 08g,加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g攪拌使其溶解，再加入酒石酸22. 4g攪拌溶解，測(cè)定溶液的pH的值3. 0，定容至1000ml，加入針用活性炭，過(guò)濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，并分裝至I型玻璃瓶中。凍干柜中冷凍到_40°C左右保持2小時(shí)，-20-0°C升華干燥10小時(shí)，20°C再干燥7_9小時(shí)后，出箱，加塞、壓蓋封口，包裝即得注射用長(zhǎng)春氟寧粉針劑。對(duì)比例1 長(zhǎng)春氟寧水溶液制備稱取SBE- β -⑶17. 08g,加滅菌注射用水900ml攪拌溶解，加入長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g攪拌使其溶解，再加入酒石酸22. 4g攪拌溶解，測(cè)定溶液的pH的值3. 0，定容至1000ml，加入針用活性炭，過(guò)濾，濾液再用0. 22 μ m微孔濾膜過(guò)濾，并分裝至I型玻璃瓶中。穩(wěn)定性試驗(yàn)采用HPLC測(cè)定樣品，以雜質(zhì)的總含量(相對(duì)于100%活性成分的％不純度)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，雜質(zhì)總含量小于2%為合格。色譜條件十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；磷酸二氫鈉溶液(磷酸二氫鈉7. Sg, 加水溶解并稀釋至1000ml，磷酸調(diào)節(jié)pH4. 2)-0.2%庚烷磺酸鈉甲醇溶液=(40 60)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為270nm。結(jié)果見(jiàn)表1。表1本發(fā)明凍干粉針/水溶液的雜質(zhì)總含量測(cè)定結(jié)果
時(shí)間/天25 °C 60%RH40°C 75%RH實(shí)施例1對(duì)比例1實(shí)施例1對(duì)比例100.470.480.470.4850.500.570.531.25100.480.680.522.33由上述結(jié)果可知，對(duì)比例1在40°C 75% RH加速條件下10天時(shí)雜質(zhì)總含量已經(jīng)不合格(2. 33%> 2% )，而實(shí)施例1在40°C 75% RH加速條件下10天的雜質(zhì)總含量與0天時(shí)幾乎無(wú)變化，說(shuō)明本發(fā)明長(zhǎng)春氟寧凍干粉針較按照同樣處方而未凍干的水溶液穩(wěn)定性好。所以此后發(fā)明人不再對(duì)長(zhǎng)春氟寧水溶液做進(jìn)一步研究。但僅僅10天的穩(wěn)定性結(jié)果考察不足以證明本發(fā)明組合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性，因此此后發(fā)明人對(duì)本發(fā)明凍干組合物進(jìn)一步考察了 6個(gè)月的穩(wěn)定性。實(shí)施例2 :SBE_i3 -⑶不同用量的長(zhǎng)春氟寧凍干粉針制備分別按照長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽與SBE-β-⑶重量比為1 1、1 4、1 6稱取 SBE-β -CD 34. 175g、136. 7g、205. Olg，其他組分用量同實(shí)施例1，按照實(shí)施例1的方法制備 3批長(zhǎng)春氟寧粉針劑。下述對(duì)比例2-5是按照現(xiàn)有技術(shù)方案制備的長(zhǎng)春氟寧的水溶液和凍干粉針制劑， 以便將現(xiàn)有技術(shù)方案提供的制劑與本發(fā)明提供的制劑(實(shí)施例1、幻進(jìn)行穩(wěn)定性比較。對(duì)比例2 長(zhǎng)春氟寧水溶液制備(CN200480038007)稱取長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g，按照CN200480038007的方法制備的長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽水溶液。對(duì)比例3 長(zhǎng)春氟寧凍干粉針制備(CN200780042385，蔗糖)稱取長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和蔗糖25g，按照專利CN200780042385中實(shí)施例1的方法制備凍干粉針。對(duì)比例4 長(zhǎng)春氟寧凍干粉針制備(CN200710016604，HP-β -CD)稱取長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和HP-β -CD 205. 05g,按照專利 CN200710016604中實(shí)施例1的方法制備凍干粉針。對(duì)比例5 長(zhǎng)春氟寧凍干粉針制備(CN200710016604，乙酰-γ -CD)稱取長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽34. 175g和乙酰-Y -⑶160. Og,按照專利 CN200710016604中實(shí)施例3的方法制備凍干粉針。按照對(duì)比例1所述的穩(wěn)定性試驗(yàn)條件，采用高效液相測(cè)定樣品，以雜質(zhì)的總含量 (相對(duì)于100%活性成分的％不純度)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，結(jié)果見(jiàn)表2和表3。表2各實(shí)施例和對(duì)比例的雜質(zhì)總含量測(cè)定結(jié)果60% RH)
權(quán)利要求
1.一種長(zhǎng)春氟寧可供注射的凍干藥用組合物，其特征在于含有長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽、磺丁基醚-β -環(huán)糊精和有機(jī)酸，凍干前水溶液的PH為2. 0-4. 0。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干藥用組合物，其特征在于長(zhǎng)春氟寧的鹽為長(zhǎng)春氟寧雙酒石酸鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干藥用組合物，其特征在于長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺丁基醚-β-環(huán)糊精的重量比為1 0.1-50。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干藥用組合物，其特征在于長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺丁基醚-β-環(huán)糊精的重量比為1 1-6。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干藥用組合物，其特征在于凍干前水溶液的PH為 2 · 5 3 · 5 ο
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干藥用組合物，其特征在于進(jìn)一步含有凍干賦形劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的凍干藥用組合物，其特征在于凍干賦形劑選自乳糖、葡萄糖、 甘露醇或其任意組合。
8.一種制備如權(quán)利要求1所述的凍干藥用組合物的方法，包括以下步驟 a將磺丁基醚- β -環(huán)糊精溶于水中；b將長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽加入上述溶液中溶解至溶液澄清； c加入有機(jī)酸；d將上述澄清液除去熱源并過(guò)濾除菌； e冷凍干燥制成無(wú)菌粉狀固體藥物組合物。
9.一種制備如權(quán)利要求6所述的凍干藥用組合物的方法，包括以下步驟 a將磺丁基醚- β -環(huán)糊精溶于水中；b將長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽加入上述溶液中溶解至溶液澄清； c在溶液中加入凍干賦形劑； d加入有機(jī)酸；e上述澄清液除去熱源并過(guò)濾除菌； f冷凍干燥制成無(wú)菌粉狀固體藥物組合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的凍干藥用組合物在制備用于治療癌癥的非經(jīng)胃腸道給藥的醫(yī)藥產(chǎn)品中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種長(zhǎng)春氟寧可供注射的凍干藥用組合物，其中含有長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽和磺丁基醚-β-環(huán)糊精，長(zhǎng)春氟寧或其藥學(xué)上可接受的鹽與磺丁基醚-β-環(huán)糊精的重量比為1∶0.1-50。該組合物可以在陰涼處保存。本發(fā)明還涉及以該組合物制造非經(jīng)腸胃給藥的藥物，所述藥物優(yōu)選為經(jīng)由靜脈灌注，且該藥物優(yōu)選用于治療腫瘤。
文檔編號(hào)A61K47/40GK102188394SQ20101012084
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2010年3月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月5日
發(fā)明者劉紅, 容彥華, 張宏武, 樊俊紅, 王世霞 申請(qǐng)人:石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)(石家莊)有限公司