專利名稱：尼美舒利緩釋微丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種尼美舒利緩釋微丸及其制備方法。
背景技術(shù)：
關(guān)節(jié)炎被公認(rèn)為是未來25年中影響人類健康及醫(yī)療消費(fèi)最高的五大疾病(心血管病、關(guān)節(jié)炎、阿爾茨海默氏病、癌癥、艾滋病)之一。我國人口眾多，地域廣闊，據(jù)風(fēng)濕病學(xué)專家估計，風(fēng)濕癥發(fā)病率達(dá)3%。。隨著步入21世紀(jì)，我國人口老齡化問題將日益突出，而人口的老齡化又與本類疾病的發(fā)生率成正比，因此市場對人類藥物將有更大的需求。尼美舒利(nimesulide)是一種新型的非留體抗炎藥，其作為第一個選擇性環(huán)氧化酶-2(C0X-2)抑制劑，具有良好的抗炎、鎮(zhèn)痛和解熱作用，適用于骨關(guān)節(jié)炎癥等和各種疼痛的治療，其優(yōu)點(diǎn)是生物利用度高、抗炎作用強(qiáng)、治療指數(shù)高。尼美舒利具有獨(dú)特的作用機(jī)理，病人耐受性好，極少發(fā)生一般非留體消炎藥經(jīng)常出現(xiàn)的胃腸道出血、潰瘍、穿孔等副反應(yīng)。尼美舒利具有片劑、粒劑、栓劑等多種不同劑型，但是由于尼美舒利口服后迅速吸收，tl/2 = 4. 25士0. 58小時，故每日需服藥二次，患者很難遵守該給藥方案。因而，有必要開發(fā)尼美舒利的緩釋制劑。在公開號為CN139%43A的中國發(fā)明專利申請中，公開了一種含有尼美舒利的控釋組合物，其中含有占組合物5 95w/w的尼美舒利作為活性藥物、占組合物2-95% w/w的一種或多種緩釋材料和占0 90% w/w的藥用賦形劑，該控釋組合物雖然能夠控制藥物有效成分定時定量按零級速率恒速釋藥，但是由于該控釋組合物加工復(fù)雜，成本較高，在中國并未獲得授權(quán)。在公開號為CN100346778C的中國發(fā)明專利中，公開了一種尼美舒利的緩釋組合物，以甲氧基含量不同的兩種羥丙基甲基纖維素和乙基纖維素作為緩釋骨架材料制成，雖然其具有一定的緩釋效果，但由于處方中含有高比例的羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素等高分子緩釋材料，制成軟材后粘度很大，不易過篩制粒，且隨著制劑過程中乙醇的揮發(fā)，軟材粘度加大，因此只適用于實驗室規(guī)模的生產(chǎn)，不適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
因此，本發(fā)明的目的是提供一種尼美舒利緩釋微丸。本發(fā)明的另一個目的在于，提供制備上述尼美舒利緩釋微丸的方法。本發(fā)明的目的是采用以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的。一方面，本發(fā)明提供了一種尼美舒利緩釋微丸，所述緩釋微丸由基丸和緩釋衣兩部分組成，且所述緩釋衣中包括3 40%重量的乙基纖維素、20 80%重量的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(朋-5幻和3 40%重量的滑石粉。優(yōu)選地，所述緩釋衣包括15 35%重量的乙基纖維素、30 60%重量的ΗΡ-55和 15 重量的滑石粉。
優(yōu)選地，所述基丸和緩釋衣的重量配比為1 0. 01 0. 08。優(yōu)選地，其中所述基丸中包括40 80%重量的尼美舒利、5 20%重量的淀粉、 5 30%重量的糖粉和5 20%重量的羥丙甲纖維素；更優(yōu)選地，所述基丸包括60 80% 重量的尼美舒利、5 15%重量的淀粉、5 15%重量的糖粉和的5 10%重量羥丙甲纖維
ο另一方面，本發(fā)明提供了一種制備上述尼美舒利緩釋微丸的方法，所述方法包括以下步驟1)基丸的制備；2)緩釋衣溶液的制備3 40%的乙基纖維素、20 80%的HP-55、3 40%的滑石粉過80目篩混勻，加入用體積濃度為95%的乙醇配制成緩釋衣溶液，備用；3)緩釋微丸的制備將步驟1)所制備的基丸置流化床包衣機(jī)中，噴加上述步驟2) 制備好的緩釋衣溶液，包衣，取出干燥。優(yōu)選地，所述步驟1)中基丸是通過以下方法制備的將5 20%重量的羥丙甲纖維素溶解于體積濃度為10 50%的乙醇中，制成羥丙甲纖維素乙醇溶液；將40 80%重量的尼美舒利、5 20%重量的淀粉、5 30%重量的糖粉過80目篩混勻后的混粉，置包衣造粒機(jī)中，噴加適量(混粉量的10 30% )羥丙甲纖維素乙醇溶液，制成丸模，過篩，干燥， 備用；更優(yōu)選地，所述混粉噴加適量羥丙甲纖維素乙醇溶液的步驟是經(jīng)過反復(fù)多次實現(xiàn)的； 優(yōu)選地，所制備出的基丸粒徑為20 30目。優(yōu)選地，所述步驟幻中基丸與緩釋衣溶液的重量體積配比(g/ml)為1 0. 1 0. 5。優(yōu)選地，所述包衣的時間為5 12小時。優(yōu)選地，所述方法還包括將步驟幻中所得到的緩釋微丸裝入膠囊，制成尼美舒利緩釋膠囊劑的步驟。本發(fā)明還提供了上述尼美舒利緩釋微丸在制備用于治療慢性關(guān)節(jié)炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)和急性創(chuàng)傷后的疼痛和炎癥、耳鼻咽部炎癥引起的疼痛、痛經(jīng)、 上呼吸道感染引起的發(fā)熱等的藥物中的用途。此外，本發(fā)明還提供了一種尼美舒利緩釋膠囊劑，其中包括上述的尼美舒利緩釋微丸。綜上所述，本發(fā)明所提供的尼美舒利緩釋微丸，制備處方及制備方法詳述如下。1)制備基丸的處方原輔料名稱在處方中占有的重量比例尼美舒利40 80%淀粉5 20%糖粉5 30%羥丙甲纖維素5 20%乙醇適量基丸制備方法將處方量的羥丙甲纖維素溶于體積濃度為10 50%的乙醇中。 按處方量稱取其余原輔料過80目篩混勻，稱取上述10%的混粉，置包衣造粒機(jī)中，噴加適量羥丙甲纖維素乙醇溶液，制成30 40目的丸模，過篩，干燥，備用。將干燥丸模置包衣造粒機(jī)內(nèi)，噴加適量羥丙甲纖維素乙醇溶液，同時加入上述混粉，反復(fù)多次，直至基丸粒徑達(dá)
20 30目時，取出干燥，備用。
2)制備緩釋衣的處方
輔料名稱在處方中占有的重量比例
乙基纖維素3 30%
HP-5510 80%
滑石粉3 30%
乙醇適量
緩釋衣溶液的配制將緩釋衣處方中的物料過80目篩混勻，用乙醇配制成緩釋衣
溶液，過80目篩備用。3)將適量基丸置流化床包衣機(jī)中，噴加上述配制好的緩釋衣溶液，包衣5 12小時，取出干燥，即得緩釋微丸。本微丸可作為緩釋微丸劑，也可裝入膠囊，作成緩釋膠囊劑。本發(fā)明所提供的尼美舒利緩釋微丸，其緩釋效果明顯，能夠使藥物的有效血藥濃度維持時間延長，日服一次即可保持M小時藥效，從減少用藥次數(shù)，方便病人使用。同時克服了普通制劑存在的峰谷現(xiàn)象，從而減少了副反應(yīng)的發(fā)生率和強(qiáng)度。本發(fā)明所提供的的尼美舒利緩釋微丸制備方法加工方便，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
具體實施例方式以下參照具體的實施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實施例1本發(fā)明尼美舒利緩釋微丸的處方本實施例為本發(fā)明所提供尼美舒利緩釋微丸的優(yōu)選處方，包括基丸處方和緩釋衣處方兩部分，具體詳述如下。尼美舒利緩釋微丸優(yōu)選處方基丸處方(以制備IOOg基丸計)_尼美舒利71. 5g
淀粉8. 5g
糖粉1.5g
羥丙甲纖維素8. 5g
緩釋衣溶液處方(以配制IOOml緩釋衣溶液計)
乙基纖維素3. 4g
HP-558. 5g
滑石粉3. 4g
加入95%乙醇溶解，定容至100ml其中每IOOg基丸使用10 50ml緩釋衣溶液。由此可知，制得的尼美舒利緩釋微丸中，每IOOg基丸使用的緩釋衣重量1. 5 7. 65g。實施例2本發(fā)明尼美舒利緩釋微丸的制備方法
本實施例為本發(fā)明所提供尼美舒利緩釋微丸的制備方法，包括以下幾個步驟1)基丸的制備按照實施例1優(yōu)選處方中的基丸處方，稱取尼美舒利、淀粉和糖粉過80目篩混勻得到混粉。稱取羥丙甲纖維素溶解于體積濃度為30%乙醇(10 30g)中，得到羥丙甲纖維素乙醇溶液。稱取上述10%的混粉，置包衣造粒機(jī)(離心包衣造粒機(jī)BZL-1000，購自臨沂環(huán)世微丸設(shè)備有限公司)，中，噴加適量羥丙甲纖維素乙醇溶液，制成30 40目的丸模，過篩，干燥，備用。將干燥丸模置包衣造粒機(jī)內(nèi)，噴加適量羥丙甲纖維素乙醇溶液，同時加入上述混粉，反復(fù)多次，直至基丸粒徑達(dá)20 30目時，取出干燥，備用。2)緩釋衣溶液的制備按照實施例1優(yōu)選處方中的緩釋衣處方，稱取物料過80目篩混勻，用乙醇配制成溶液，過80目篩備用。3)緩釋微丸的制備將適量基丸置流化床包衣機(jī)(LBY，購自臨沂環(huán)世微丸設(shè)備有限公司)中，噴加上述配制好的緩釋衣溶液，緩釋衣溶液體積用量(ml)為基丸重量(g)的10-50%，包衣5 12小時，取出干燥，即得本發(fā)明所提供的緩釋微丸。上述緩釋微丸，可以直接作為緩釋微丸劑，也可裝入膠囊制成緩釋膠囊劑。實施例3本發(fā)明尼美舒利緩釋膠囊劑的緩釋效果實驗按照“國家食品藥品監(jiān)督管理局標(biāo)準(zhǔn)(SR)YBH 10192005”，分別測定本發(fā)明尼美舒利緩釋膠囊劑1. 5、4、12小時的藥物釋放度，并與CN100346778C中公開的尼美舒利緩釋膠囊進(jìn)行對比，結(jié)果如表1所示。釋放度的檢測方法詳述如下取樣品，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X D)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄X C第二法)裝置，以0. 35% 十六烷基三甲基溴化銨溶液IOOOml為溶劑，轉(zhuǎn)速為每分鐘50轉(zhuǎn)，依法操作，在1. 5、4與12 小時，分別取溶液10ml，并同時補(bǔ)充相同溫度，相同體積的上述溶出介質(zhì)于溶出杯中，將取出的IOml溶液濾過，分別精密量取續(xù)濾液5ml，置IOOml量瓶中，加0. 05mol/L氫氧化鈉溶液至刻度，搖勻，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在393nm波長處測定吸光度；另精密稱取105°C干燥至恒重的尼美舒利對照品約25mg，置250ml量瓶中，加少量0. 05mol/L氫氧化鈉溶液水浴加熱使溶解后，加上述溶劑適量溶解并定溶至刻度，搖勻，精密量取Iml，置IOml量瓶中，加0. 05mol/L氫氧化鈉溶液至刻度，搖勻，同法測定吸光度，分別計算出每粒在不同時間的累積釋放度。測試樣品每粒在1. 5、4與12小時的釋放量應(yīng)分別相應(yīng)為標(biāo)示量的15% 40%、40% 75%和75%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。CN100346778C中公開的尼美舒利緩釋膠囊(1000粒)處方及制法如下
尼美舒利200g
羥丙甲纖維素(K4M)40g
羥丙甲纖維素(E50)20g
乙基纖維素IOg
乳糖2. 5g
2%乙基纖維素乙醇液適量
硬脂酸鎂1. 5g按處方量稱取原輔料過80目篩混勻。稱取乙基纖維素適量，加乙醇溶解，配成2% 乙基纖維素乙醇液。滴加2%乙基纖維素乙醇液于混勻的原輔料中，制軟材，過20目篩制顆粒。顆粒于60°C干燥4小時，取出整粒后測含量，灌0號膠囊。表1尼美舒利緩釋膠囊的釋放度
權(quán)利要求
1.一種尼美舒利緩釋微丸，其特征在于，所述緩釋微丸由基丸和緩釋衣兩部分組成，且所述緩釋衣中包括3 40%重量的乙基纖維素、20 80%重量的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯巧5和3 40%重量的滑石粉。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的尼美舒利緩釋微丸，其特征在于，所述緩釋衣包括15 35% 重量的乙基纖維素、30 60%重量的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯_55、15 35%重量的滑石粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的尼美舒利緩釋微丸，其特征在于，所述基丸和緩釋衣的配比為 1 0. 01 0. 08。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一項所述的尼美舒利緩釋微丸，其特征在于，所述基丸中包括40 80%重量的尼美舒利、5 20%重量的淀粉、5 30%重量的糖粉和5 20%重量的羥丙甲纖維素；優(yōu)選地，所述基丸包括60 80%重量的尼美舒利、5 15%重量的淀粉、 5 15%重量的糖粉和5 10%重量的羥丙甲纖維素。
5.制備權(quán)利要求1至4中任一項所述的尼美舒利緩釋微丸的方法，其特征在于，所述方法包括以下步驟1)基丸的制備；2)緩釋衣的制備3 40%重量的乙基纖維素、20 80%重量的羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯_55、3 40%重量的滑石粉過80目篩混勻，用乙醇配制成緩釋衣溶液，備用；3)緩釋微丸的制備將步驟1)所制備的適量基丸置流化床包衣機(jī)中，噴加上述步驟2) 制備好的緩釋衣溶液，包衣，取出干燥。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述步驟1)中基丸的制備是通過以下方法實現(xiàn)的將5 20%重量的羥丙甲纖維素溶解于乙醇中，制成羥丙甲纖維素乙醇溶液；將 40 80%重量的尼美舒利、5 20%重量的淀粉、5 30%重量的糖粉過80目篩混勻后的混粉，置包衣造粒機(jī)中，噴加適量羥丙甲纖維素乙醇溶液，制成丸模，過篩，干燥，備用；優(yōu)選地，所述混粉噴加適量羥丙甲纖維素乙醇溶液的步驟是經(jīng)過反復(fù)多次實現(xiàn)的；更優(yōu)選地，所制備出的基丸粒徑為20 30目。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其特征在于，所述步驟3)中基丸與緩釋衣溶液的重量體積配比為1 0. 1 0. 5 ；優(yōu)選地，所述包衣的時間為5 12小時。
8.根據(jù)權(quán)利要求5至7中任一項所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將步驟3) 中所得到的緩釋微丸裝入膠囊，制成膠囊劑的步驟。
9.權(quán)利要求1至4中任一項所述的尼美舒利緩釋微丸在制備用于治療慢性關(guān)節(jié)炎癥如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎、手術(shù)和急性創(chuàng)傷后的疼痛和炎癥、耳鼻咽部炎癥引起的疼痛、 痛經(jīng)、上呼吸道感染引起的發(fā)熱等的藥物中的用途。
10.一種尼美舒利緩釋膠囊劑，其特征在于，所述緩釋膠囊劑中包括權(quán)利要求1至4中任一項所述的尼美舒利緩釋微丸。
全文摘要
本發(fā)明提供一種尼美舒利緩釋微丸，其由基丸和緩釋衣兩部分組成，且二者的配比為，其中所述基丸包括40～80％的尼美舒利、5～20％的淀粉、5～30％的糖粉和5～20％的羥丙甲纖維素；所述緩釋衣包括3～40％的乙基纖維素和20～80％的HP-55、3～40％的滑石粉。本發(fā)明還提供了上述尼美舒利緩釋微丸的制備方法。本發(fā)明所提供的尼美舒利緩釋微丸具有良好的緩釋效果，加工方便，適合工業(yè)化大批量生產(chǎn)。
文檔編號A61P29/00GK102188386SQ201010122790
公開日2011年9月21日 申請日期2010年3月2日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月2日
發(fā)明者劉全國, 吳文安 申請人:海南新中正制藥有限公司