專利名稱：：一種頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，涉及到了一種頭孢唑肟鈉制劑，具體地說涉及到了以特定的原輔料和制備工藝制備頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體注射劑的方法。
背景技術(shù)：
：頭孢唑肟鈉，化學(xué)名稱為[6R_[6(，7((Z)]]-7[[2，3-二氫-2-亞氨基-4-噻唑基)(甲氧亞氨基)乙酰基]氨基]_8-氧代_5-硫雜-1-氮雜二環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸鈉鹽，分子式C13H12N5Na05S2，分子量405.38，結(jié)構(gòu)式為CTONa頭孢唑肟鈉屬第三代頭孢菌素，具廣譜抗菌作用，對(duì)多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶(包括青霉素酶和頭孢菌素酶)穩(wěn)定，對(duì)大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、奇異變形桿菌等腸桿菌科細(xì)菌有強(qiáng)大抗菌作用，銅綠假單胞菌等假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬對(duì)本品敏感性差。頭孢唑肟鈉對(duì)流感嗜血桿菌和淋病奈瑟球菌有良好抗菌作用。頭孢唑肟鈉對(duì)金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的作用較第一、第二代頭孢菌素為差，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌和腸球菌屬對(duì)本品耐藥，各種鏈球菌對(duì)本品均高度敏感。消化球菌、消化鏈球菌和部分?jǐn)M桿菌屬等厭氧菌對(duì)本品多呈敏感，艱難梭菌對(duì)本品耐藥。頭孢唑肟鈉作用機(jī)制為通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁粘肽的生物合成而達(dá)到殺菌作用。適用于敏感菌所致的下呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染、肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌所致腦膜炎和單純性淋病。上市銷售的頭孢唑肟鈉制劑為原料直接無菌分裝的粉末，穩(wěn)定性差，長期放置有關(guān)物質(zhì)明顯增大，復(fù)溶不好，生物利用度低。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的旨在提供一種包裹率高、毒副作用小的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑。面對(duì)現(xiàn)有技術(shù)所制備的本品種，生物利用度低，復(fù)溶性較差，用藥安全性得不到保障，本發(fā)明人提出設(shè)想，利用脂質(zhì)體基質(zhì)對(duì)主藥進(jìn)行包裹，提高藥物穩(wěn)定性。通過參閱文獻(xiàn)資料和大量的試驗(yàn)總結(jié)改進(jìn)，實(shí)現(xiàn)了本發(fā)明。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供一種頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，包含以下的組分頭孢唑肟鈉、緩沖3鹽體系、脂質(zhì)體基質(zhì)、凍干賦形劑、抗氧化劑，其特征在于其中所述的緩沖鹽體系是由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉組成，所述的脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂和膽固醇的混合物。本發(fā)明上述所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的緩沖鹽體系是含有110%(mg/ml)磷酸二氫鈉和530%(mg/ml)的磷酸氫二鈉的磷酸鹽溶液，緩沖鹽體系的pH值為6.58.0;作為優(yōu)選，上述所述的緩沖鹽體系是含有5%(mg/ml)磷酸二氫鈉和15%(mg/ml)的磷酸氫二鈉的磷酸鹽溶液，緩沖鹽體系的pH值為6.58.0。優(yōu)選地，本發(fā)明上述所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂膽固醇質(zhì)量比為13:2的混合物；更優(yōu)選地，上述所述的脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂膽固醇質(zhì)量比為i:i的混合物。優(yōu)選地，上述所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的磷脂為蛋黃卵磷脂和/或大豆卵磷脂。優(yōu)選地，上述所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的凍干賦形劑可以選自甘露醇、海藻糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、D-葡萄糖、乳糖中的一種或兩種以上，最優(yōu)選地，所述的凍干賦形劑選自甘露醇、氯化鈉、乳糖。優(yōu)選地，上述所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的抗氧化劑可以選自硫脲、維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯中的一種或兩種以上，最優(yōu)選地，所述的抗氧化劑選自硫脲或維生素E。作為本發(fā)明優(yōu)選方案，上述所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于按重量份計(jì)算，頭孢唑肟鈉10份、脂質(zhì)體基質(zhì)1892份、凍干賦形劑836份、抗氧化劑314份。作為本發(fā)明另一發(fā)明目的，還提供了上述所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑的制備方法，其包括如下步驟1)把磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶解在注射用水中，配成磷酸鹽緩沖液，用pH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)PH值為6.58.0;2)把磷脂和膽固醇在有機(jī)溶劑中熔融，加入pH值為6.58.0的磷酸鹽緩沖液，攪拌混合均勻，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，轉(zhuǎn)移至組織搗碎器中高速攪拌1030min，過濾，滅菌；3)向步驟2)所得物料中加入頭孢唑肟鈉、凍干賦形劑和抗氧化劑后進(jìn)行乳勻研磨，過濾，灌裝于西林瓶中，進(jìn)行凍干，獲得了頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑成品。其中，上述所述的制備方法，所述的有機(jī)溶劑選自乙醚或異丙醇。作為優(yōu)選，上述所述的制備方法，其中所述的pH值調(diào)節(jié)劑可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、三醇胺，優(yōu)選地，所述的pH值調(diào)節(jié)劑為氫氧化鈉或磷酸。本發(fā)明在研究過程中，令人意外地發(fā)現(xiàn)，選用磷酸鹽緩沖液體系，所制備得到的脂質(zhì)體，在成形和包裹率上具有很好的效果，而其他緩沖鹽溶液，如枸櫞鹽緩沖液、硼酸鹽緩沖液、碳酸鹽緩沖液、醋酸鹽緩沖液，但是脂質(zhì)體的成形和包裹率明顯不如磷酸鹽。對(duì)本發(fā)明所制備的脂質(zhì)體在電鏡下進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)顆粒均勻，呈現(xiàn)出圓形或橢圓形。對(duì)包封率進(jìn)行考察，得出包封率較高，達(dá)到了92.3%，對(duì)殘余有機(jī)溶劑考察，結(jié)果符合中國藥典規(guī)定。對(duì)本發(fā)明所制備的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑進(jìn)行影響因素、加速試驗(yàn)、長期試驗(yàn)考察，均無明顯變化。對(duì)本發(fā)明所制備的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑進(jìn)行急性毒理、熱源、不溶性微粒進(jìn)行檢測，各項(xiàng)檢查指標(biāo)符合藥典要求，證明了本品的安全性。通過與現(xiàn)有技術(shù)和現(xiàn)有技術(shù)所制備的本類產(chǎn)品進(jìn)行比較，可以得知本發(fā)明具有以下優(yōu)點(diǎn)l本發(fā)明所涉及的原輔料常見易得、價(jià)格廉價(jià)，制備工藝過程操作簡單、切實(shí)可行。2本發(fā)明所制備頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑，包裹率高，具有一定的靶向性，釋放速度理想。3本發(fā)明所制備頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑，穩(wěn)定性較好，提高了用藥安全性。4本發(fā)明所制備的頭孢唑后鈉脂質(zhì)體制劑，生物利用度高復(fù)溶性好，更利用在臨床上的使用。具體實(shí)施例方式實(shí)施例一頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑的制備處方(規(guī)格0.05g)頭孢唑月虧鈉5g大豆卵磷脂23g膽固醇23g磷酸二氫鈉5g磷酸氫二鈉15g山梨醇18g維生素E7g乙醚200ml制備工藝A把5g磷酸二氫鈉和15g磷酸氫二鈉溶解在100ml注射用水中，配成磷酸鹽緩沖液，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液和1%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為7.0;B把23g的大豆卵磷脂和23g的膽固醇在200ml的乙醚中7(TC熔融，加入pH值為7.0的磷酸鹽緩沖液，攪拌混合均勻，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，轉(zhuǎn)移至組織搗碎器中高速攪拌1030min，過濾，滅菌；C在該溶液中加入5g頭孢唑肟鈉、18g山梨醇、7g維生素E在乳勻機(jī)內(nèi)充分進(jìn)行乳勻研磨，灌裝于西林瓶中，過濾，進(jìn)行凍干，獲得了頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑成品。實(shí)施例二頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑的制備處方(規(guī)格0.lg)頭孢唑月虧鈉10g蛋黃卵磷脂27g膽固醇27g磷酸二氫鈉15g磷酸氫二鈉45g5氯化鈉32g亞硫酸鈉9g異丙醇400ml制備工藝A把15g磷酸二氫鈉和45g磷酸氫二鈉溶解在300ml注射用水中，配成磷酸鹽緩沖液，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液和1%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH為6.5;B把27g的蛋黃卵磷脂和27g的膽固醇在400ml的異丙醇中7(TC熔融，加入pH值為6.5的磷酸鹽緩沖液，攪拌混合均勻，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，轉(zhuǎn)移至組織搗碎器中高速攪拌1030min，過濾，滅菌；C在該溶液中加入10g頭孢唑肟鈉、32g氯化鈉、9g硫酸鈉后轉(zhuǎn)移至乳勻機(jī)內(nèi)進(jìn)行乳勻研磨，灌裝與西林瓶中，過濾，進(jìn)行凍干，獲得了頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑成品。實(shí)施例三頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑的制備[OO59]處方(規(guī)格0.2g)頭孢唑后鈉20g大豆卵磷脂18g膽固醇18g磷酸二氫鈉5g磷酸氫二鈉15g甘露醇16g硫脲6g乙醚200ml制備工藝A把5g磷酸二氫鈉和15g磷酸氫二鈉溶解在100ml注射用水中，配成磷酸鹽緩沖液，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液和1%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH為7.8;B把18g的大豆卵磷脂和18g的膽固醇在200ml的乙醚中7(TC熔融，加入pH值為7.8的磷酸鹽緩沖液，攪拌混合均勻，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，轉(zhuǎn)移至組織搗碎器中高速攪拌1030min，過濾，滅菌；C在該溶液中加入20g頭孢唑肟鈉、16g甘露醇、6g硫脲后轉(zhuǎn)移至乳勻機(jī)內(nèi)充分乳勻研磨，灌裝與西林瓶中，過濾，進(jìn)行凍干，獲得了頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑成品。試驗(yàn)例一頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑的質(zhì)量考察參照中國藥典(2005版)附錄對(duì)上述實(shí)施例中所制備的本品和上市樣品(重慶市慶余堂制藥有限公司生產(chǎn)，批號(hào)20080301)進(jìn)行影響因素、加速試驗(yàn)和長期穩(wěn)定性考察，針對(duì)性狀、酸堿度、澄明度、含量、有關(guān)物質(zhì)項(xiàng)目檢驗(yàn)并統(tǒng)計(jì)結(jié)果。表1影響因素結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表2加速試驗(yàn)結(jié)果〕77]<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>表3長期試驗(yàn)結(jié)果時(shí)間樣品性狀堿度澄明度含量(%)有關(guān)物質(zhì)(%)實(shí)施例1白色塊狀物7.9符合規(guī)定100.10.993月實(shí)施例2白色塊狀物7.8符合規(guī)定99.80.98實(shí)施例3白色塊狀物7.9符合規(guī)定99.80.99上市制劑白色塊狀物8.0符合規(guī)定99.91.06實(shí)施例1白色塊狀物7.8符合規(guī)定100.11.01實(shí)施例2白色塊狀物7.7符合規(guī)定99.80.996月實(shí)施例3白色塊狀物7.7符合規(guī)定99.70.99上市制劑白色塊狀物7.8符合規(guī)定99.6U2實(shí)施例1白色塊狀物7.7符合規(guī)定跳l1.029月實(shí)施例2白色塊狀物7.6符合規(guī)定99.71.00實(shí)施例3白色塊狀物7.7符合規(guī)定99.71.01上市制劑白色塊狀物7.5符合規(guī)定99.31.23實(shí)施例1白色塊狀物7.7符合規(guī)定100.01.0212月實(shí)施例2白色塊狀物7.5符合規(guī)定99.61.01實(shí)施例3白色塊狀物7.6符合規(guī)定99.51.02上市制劑白色塊狀物7.3不符合規(guī)定98.81.31實(shí)施例1白色塊狀物7.6符合規(guī)定99.91.0318月實(shí)施例2白色塊狀物7,5符合規(guī)定99.51.02實(shí)施例3白色塊狀物7.5符合規(guī)定99.41.03上市制劑白色塊狀物7.0不符合規(guī)定98.51.45從以上試驗(yàn)結(jié)果可以看出，本發(fā)明實(shí)施例制備的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑各考察項(xiàng)均無明顯變化；上市樣品在加速6月和長期18月試驗(yàn)后，堿度下降明顯、含量降低、有關(guān)物質(zhì)增大很多、澄明度不符合規(guī)定。說明了本發(fā)明中脂質(zhì)體對(duì)頭孢唑肟鈉的包裹起到了保護(hù)作用，穩(wěn)定了自身的性質(zhì)，保障了制劑的質(zhì)量合格和用藥安全。試驗(yàn)例二頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體的考察處方(規(guī)格0.05g)頭孢唑肟鈉5g大豆卵磷脂23g膽固醇23g磷酸二氫鈉5g磷酸氫二鈉15g山梨醇18g維生素E7g乙醚200ml制備工藝A把5g磷酸二氫鈉和15g磷酸氫二鈉溶解在100ml注射用水中，配成磷酸鹽緩沖液，用o.lmol/L的氫氧化鈉溶液和1%磷酸溶液調(diào)節(jié)pH值為7.0;B把23g的大豆卵磷脂和23g的膽固醇在200ml的乙醚中7(TC熔融，加入pH值為87.0的磷酸鹽緩沖液，攪拌混合均勻，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，轉(zhuǎn)移至組織搗碎器中高速攪拌1030min，過濾，滅菌；C在該溶液中加5g頭孢唑肟鈉、18g山梨醇、7g維生素E在乳勻機(jī)內(nèi)充分進(jìn)行乳勻研磨，灌裝于西林瓶中，過濾，進(jìn)行凍干，獲得了頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑成品。對(duì)比例頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體的考察處方(規(guī)格0.05g)頭孢唑肟鈉5g卵磷脂23g膽固醇7g枸櫞酸8g枸櫞酸鈉15g山梨醇18g維生素E7g乙醚200ml制備工藝A把15g枸櫞酸鈉和8g枸櫞酸鈉溶解在100ml注射用水中，配成枸櫞酸_枸櫞酸鈉緩沖液，用0.lmol/L的氫氧化鈉溶液和10%枸櫞酸溶液調(diào)節(jié)pH值為pH值為7.0;B把23g的卵磷脂和7g的膽固醇在200ml的乙醚中7(TC熔融，加入pH值為7.0的枸櫞酸鹽緩沖液，攪拌混合均勻，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，轉(zhuǎn)移至組織搗碎器中高速攪拌1030min，過濾，滅菌；C在該溶液中加入5g頭孢唑肟鈉、18g山梨醇、7g維生素E在乳勻機(jī)內(nèi)充分進(jìn)行乳勻研磨，灌裝于西林瓶中，過濾，進(jìn)行凍干，獲得了頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑成品。將上面試驗(yàn)例二和對(duì)比例中所制備的脂質(zhì)體制劑分別取0.4g溶解在500ml5X的葡萄糖溶液中，獲得了0.8mg/ml的混懸溶液，對(duì)脂質(zhì)體的粒徑和包封率進(jìn)行考察，考察結(jié)果如下試驗(yàn)例中所制備的脂質(zhì)體制劑，性狀規(guī)則多呈圓形或橢圓性，平均粒徑為94nm，包封率達(dá)到92%，在12小時(shí)后放在顯微鏡下觀察，無結(jié)晶析出。對(duì)比例中所制備的脂質(zhì)體制劑，在電鏡下觀察，性狀無規(guī)則，排列雜亂無章，包封率為55%，在12小時(shí)后放在顯微鏡下觀察，有結(jié)晶物質(zhì)析出。本試驗(yàn)說明了本發(fā)明所優(yōu)選出的緩沖液和脂質(zhì)體基質(zhì)比例所制備的脂質(zhì)體包封率高，脂質(zhì)體比較穩(wěn)定。權(quán)利要求一種頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體注射劑，包含以下的組分頭孢唑肟鈉、緩沖鹽體系、脂質(zhì)體基質(zhì)、凍干賦形劑、抗氧化劑，其特征在于其中所述的緩沖鹽體系是由磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉組成，所述的脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂和膽固醇的混合物。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述的緩沖鹽體系是含有1～10％(mg/ml)磷酸二氫鈉和5～30％(mg/ml)的磷酸氫二鈉的磷酸鹽溶液，緩沖鹽體系的pH值為6.5～8.0；優(yōu)選所述的緩沖鹽體系是含有5％(mg/ml)磷酸二氫鈉和15％(mg/ml)的磷酸氫二鈉的磷酸鹽溶液，緩沖鹽體系的pH值為6.5～8.0。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體制劑，其特征在于所述的緩沖鹽體系是含有110%(mg/ml)磷酸二氫鈉和530%(mg/ml)的磷酸氫二鈉的磷酸鹽溶液，緩沖鹽體系的pH值為6.58.0;優(yōu)選所述的緩沖鹽體系是含有5%(mg/ml)磷酸二氫鈉和15%(mg/ml)的磷酸氫二鈉的磷酸鹽溶液，緩沖鹽體系的pH值為6.58.0。3.根據(jù)權(quán)利要求1-2所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂膽固醇質(zhì)量比為i3:2的混合物，優(yōu)選所述的脂質(zhì)體基質(zhì)為磷脂膽固醇質(zhì)量比為i:i的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求l-3所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的磷脂為蛋黃卵磷脂和/或大豆卵磷脂。5.根據(jù)權(quán)利要求l-4所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的凍干賦形劑可以選自甘露醇、海藻糖、山梨醇、甘氨酸、氯化鈉、D-葡萄糖、乳糖中的一種或兩種以上。6.根據(jù)權(quán)利要求l-5所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于所述的抗氧化劑可以選自硫脲、維生素E、亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、二丁基羥基甲苯中的一種或兩種以上。7.根據(jù)權(quán)利要求l-6所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，其特征在于按重量份計(jì)算，頭孢唑肟鈉10份、脂質(zhì)體基質(zhì)1892份、凍干賦形劑836份、抗氧化劑314份。8.—種制備頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑的方法，其包括如下步驟1)把磷酸二氫鈉和磷酸氫二鈉溶解在注射用水中，配成磷酸鹽緩沖液，用PH值調(diào)節(jié)劑調(diào)節(jié)pH值為6.58.0;2)把磷脂和膽固醇在有機(jī)溶劑中熔融，加入pH值為6.58.0的磷酸鹽緩沖液，攪拌混合均勻，待有機(jī)溶劑揮發(fā)完全，轉(zhuǎn)移至組織搗碎器中高速攪拌1030min，過濾，滅菌；3)向步驟2)所得物料中加入頭孢唑肟鈉、凍干賦形劑和抗氧化劑后進(jìn)行乳勻研磨，過濾，灌裝于西林瓶中，進(jìn)行凍干，獲得了頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑成品。9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的有機(jī)溶劑選自乙醚或異丙醇。10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于所述的pH值調(diào)節(jié)劑可以選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸、碳酸鈉、碳酸氫鈉、枸櫞酸、枸櫞酸鈉、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、三乙醇胺、三醇胺。全文摘要本發(fā)明涉及一種頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體注射劑及其制法，本發(fā)明所述的頭孢唑肟鈉脂質(zhì)體凍干制劑，包含頭孢唑肟鈉、緩沖鹽體系、脂質(zhì)體基質(zhì)、凍干賦形劑和抗氧化劑，通過選用特定的緩沖鹽體系和脂質(zhì)體基質(zhì)，其具有很好的成形和包裹率，并且具有良好的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K31/546GK101780052SQ20101012585公開日2010年7月21日申請(qǐng)日期2010年3月17日優(yōu)先權(quán)日2010年3月17日發(fā)明者陶靈剛申請(qǐng)人:陶靈剛