專(zhuān)利名稱(chēng)：一種提高鹽酸克侖特羅含量均勻度的技術(shù)手段及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種藥物制備技術(shù)，特別涉及呼吸系統(tǒng)藥物鹽酸克侖特羅的分散技術(shù)，本發(fā)明將鹽酸克侖特羅均勻分散，從而提高含量均勻度。
背景技術(shù)：
鹽酸克侖特羅(clenbuteroLCLB)，一種呼吸系統(tǒng)藥物，化學(xué)名為2_[(叔丁氨基) 甲基]-4-氨基-3，5-二氯苯甲醇鹽酸鹽，英文名Clenbuterol ；Spiropent ；Planipart ； NAB365 ；4-Amino_3,5-dichloro-aIpha-((1,1-dimethylethyl)ami-no)methyl) benzenemethanol。分子式為 C12H19Cl3N2O,分子量為 313. 5，熔點(diǎn)為 174 175. 5°C，無(wú)色微
結(jié)晶粉末，無(wú)臭，味微苦，易溶于水、甲醇、乙醇，微溶于氯仿，不溶于苯。結(jié)構(gòu)式如下
<formula>formula see original document page 3</formula>該藥首次合成于1972年，并收載于2000年中華人民共和國(guó)藥典二部?，F(xiàn)已在包 括哈藥集團(tuán)、河北長(zhǎng)天藥業(yè)有限公司等70余家藥品生產(chǎn)企業(yè)批準(zhǔn)生產(chǎn)，藥品名為“克喘素、 舒喘寧、雙氯醇胺”等。鹽酸克侖特羅的化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素類(lèi)藥物相似，屬擬腎上腺素類(lèi)藥物，為 β 2-腎上腺素受體激動(dòng)劑，它與β 2-受體結(jié)合是通過(guò)刺激蛋白(Gs)作用于腺苷酸環(huán)化酶 (AC)，使之活化，活化的腺苷酸環(huán)化酶使三磷酸腺苷(ATP)轉(zhuǎn)變?yōu)榄h(huán)腺苷酸(cAMP)，環(huán)腺苷 酸激活蛋白激酶K(PK)或其本身被磷酸二酯酶(PDE)作用而失活，促使酶的磷酸化，從而產(chǎn) 生系列效應(yīng)。鹽酸克侖特羅對(duì)支氣管、子宮和血管平滑肌的β 2-腎上腺素受體有較高的選擇 性激動(dòng)作用，能有效地解除支氣管痙攣。此外，還有較強(qiáng)的抗過(guò)敏和明顯增強(qiáng)支氣管纖毛活 動(dòng)的作用，并作用于溶酶體，能促進(jìn)粘液溶解，有利于痰液的排出。臨床上鹽酸克侖特羅主 要用于支氣管哮喘與喘息型支氣管炎，作用強(qiáng)而持久，是防止支氣管哮喘和支氣管痙攣的 主要藥物。本藥物使用量少(口服量20 40 μ g)，且用藥后起效快，維持時(shí)間長(zhǎng)。鹽酸克侖特羅在臨床上應(yīng)用日益廣泛，已有片劑、栓劑、氣霧劑等多種劑型上市， 并可以與鹽酸氨溴索等其它呼吸道疾病的藥物共同作用，制成復(fù)方制劑，增強(qiáng)治療效果。中國(guó)藥典規(guī)定片劑、膠囊劑或注射用無(wú)菌粉末，每片(個(gè))標(biāo)示量不大于IOmg或 主藥含量小于每片(個(gè))重量5%者，其他制劑中每個(gè)標(biāo)示量小于2mg或主藥含量小于每個(gè) 重量2%者；以及透皮貼劑，均應(yīng)檢查含量均勻度。由于本品的使用量很小，以傳統(tǒng)的固體物料等量遞加的制劑工藝無(wú)法使其充分混勻，存在藥品含量不均一的弊端。因而采用簡(jiǎn)單易行的方法提高制劑中鹽酸克侖特羅的含 量均勻度具有重要的意義。在已公開(kāi)的專(zhuān)利中未見(jiàn)涉及增加鹽酸克侖特羅含量均勻度的內(nèi)容。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服由于藥品中鹽酸克侖特羅含量過(guò)低導(dǎo)致的含量均勻度達(dá)不到要求的問(wèn) 題，本發(fā)明提供了一種能夠提高鹽酸克侖特羅含量均勻度的技術(shù)手段，使藥物制劑中的鹽 酸克侖特羅含量均勻度能夠達(dá)到要求。為此本發(fā)明提供一種鹽酸克倫特羅均勻分散的方法，該方法包括以下步驟將鹽 酸克侖特羅和藥物可接受的載體溶于溶劑中制成溶液或混懸液，將上述溶液或混懸液干燥 形成干燥的顆?；蚍勰Ｆ渲兴鏊幬锟山邮艿妮d體選自甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果 糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的混合物，其中所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、氯仿中 的一種或幾種以任意比例的混合后的混合物，其中鹽酸克侖特羅和藥物可接受的載體比例 為1 10 100000。其中所述的干燥選自噴霧干燥、冷凍干燥、薄膜干燥。本發(fā)明還提供一種利用上述方法制備鹽酸克侖特羅制劑的方法 ，該制備方法包 括，將鹽酸克侖特羅和藥物可接受的載體溶于溶劑中或制成混懸液，再通過(guò)干燥技術(shù)使之 干燥形成干燥的顆?；蚍勰龠M(jìn)一步通過(guò)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備成藥物制劑，例如片劑、顆 粒劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、膜劑等。本發(fā)明的制備方法，其中所述藥物可接受的載體選自甘露醇、蔗糖、乳糖、葡萄 糖、果糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的混合物，以及其他藥物固體制劑常用輔料。本發(fā)明的制備方法，其中所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、氯仿中的一種或幾種以任 意比例的混合后的混合物。本發(fā)明的制備方法，其中鹽酸克侖特羅和藥物可接受的載體比例為1 10 100000。本發(fā)明也提供含有用本發(fā)明方法制備的鹽酸克侖特羅的均一粉末或顆粒；以及該 粉末或顆粒制備的固體藥劑，例如片劑、顆粒劑、膠囊劑、丸劑、栓劑、膜劑等。本發(fā)明所述的干燥方法選自噴霧干燥、冷凍干燥、薄膜干燥等方法。噴霧干燥的特征在于其是指采用不同的噴霧器將溶液或混懸液噴成霧狀，與熱空 氣之間發(fā)生熱量傳遞而進(jìn)行干燥的過(guò)程。成品以粉末狀態(tài)或顆粒狀態(tài)沉陷于干燥室的底 部，連續(xù)或間斷地從卸料器排出。冷凍干燥的特征在于其是指將含溶液或混懸液冷凍到冰 點(diǎn)以下，使水轉(zhuǎn)變?yōu)楸?，然后在較高真空下將冰轉(zhuǎn)變?yōu)檎魵舛サ母稍锓椒ā１∧じ稍锏?特征在于將溶液或混懸液經(jīng)布料器均布到筒體內(nèi)壁(通過(guò)夾套加熱)后形成降膜，通過(guò)旋 轉(zhuǎn)刮板強(qiáng)制成薄膜，薄膜在向下運(yùn)動(dòng)過(guò)程中被蒸發(fā)干燥的方法。本發(fā)明優(yōu)選噴霧干燥法。例如按規(guī)定比例取鹽酸克侖特羅和輔料，用溶劑溶解或制成混懸液后噴霧干燥。 這里所說(shuō)的噴霧干燥是指采用不同的噴霧器將溶液或混懸液噴成霧狀，與熱空氣之間發(fā)生 熱量傳遞而進(jìn)行干燥的過(guò)程。成品以粉末狀態(tài)或顆粒狀態(tài)沉陷于干燥室的底部，連續(xù)或間 斷地從卸料器排出。所采用的噴霧器包括壓力式噴霧器、氣流式噴霧器、離心式噴霧器三 種。例如使用LB6-5型的噴霧干燥機(jī)，參數(shù)設(shè)置如下
進(jìn)風(fēng)口溫度150 180°C ；出風(fēng)口溫度90 110°C ；輸料速度3ml/分；霧化器轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分。照上述參數(shù)設(shè)置進(jìn)行噴霧干燥。本發(fā)明所述制劑選自除液體制劑以外的任何其他形式的制劑?？梢允躯}酸克侖特 羅與輔料組成的制劑，也可以是含有鹽酸克倫特羅的復(fù)方制劑。本發(fā)明提供的方法，應(yīng)用于制劑過(guò)程中，與等量遞增法、將鹽酸克侖特羅溶于黏合 劑中等方法相比，能顯著提高鹽酸克侖特羅的含量均勻度。使用本發(fā)明方法與其他混合方法的對(duì)比試驗(yàn)，具體方案如下方法一、取鹽酸克侖特羅原料0. 2g，甘露醇lOOOg，用等量遞增法法進(jìn)行混合。混 勻后隨機(jī)取樣10份，測(cè)定其中的鹽酸克侖特羅的含量均勻度。結(jié)果含量均勻度A+l. 8S為 17. 9。方法二、取鹽酸克侖特羅原料0. 2g，溶于IOOml 10% PvP溶液中，然后將該液加入 至IOOOg的甘露醇中，混勻后制粒，烘干。隨機(jī)取樣10份，測(cè)定鹽酸克侖特羅的含量均勻度。 結(jié)果含量均勻度A+l. 8S為15. 3。方法三、取鹽酸克侖特羅0. 2g與甘露醇lOOOg，用于2000ml水中，噴霧干燥。隨機(jī) 取樣10份，測(cè)定含量均勻度。結(jié)果含量均勻度A+l. 8S為4. 2。本發(fā)明提供的一種優(yōu)選的提高鹽酸克侖特羅含量均勻度的方法，其操作過(guò)程如 下按鹽酸克侖特羅0. 2g和甘露醇lOOOg，溶于3000ml水，備用。將以上水溶液噴霧干燥成粉末，即得。上述的甘露醇也可以是其他輔料或幾種輔料的混合物。上述鹽酸克侖特羅和甘露醇的比例可以是1 10 100000之間的任意比例。上述的水可以是其他溶劑或其他溶劑的混合物。上述溶于溶劑的過(guò)程，根據(jù)情況也可以是不溶解或不完全溶解制成的混懸液。本發(fā)明優(yōu)選的制備方法是經(jīng)過(guò)篩選獲得的，效果更加優(yōu)良。
具體實(shí)施例方式以下的實(shí)施例可以進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，但并非限制本發(fā)明的應(yīng)用范 圍。在本發(fā)明的技術(shù)方案中，輔料優(yōu)選甘露醇，溶劑優(yōu)選水。實(shí)施例1氨溴特羅分散片處方、工藝處方鹽酸氨溴索 30Kg鹽酸克侖特羅 0. 02Kg乳糖50Kg甘露醇50Kg羥丙纖維素 130Kg微晶纖維素30Kg羧甲基纖維素鈉20Kg
十二烷基硫酸鈉3Kg10%聚維酮K3070%乙醇溶液 適量制成100萬(wàn)片工藝1原、輔料粉碎過(guò)100目篩，稱(chēng)取聚維酮Κ30適量用70%乙醇配成10%的溶液做為
粘合劑，備用。2稱(chēng)取處方量的鹽酸克侖特羅和甘露醇，共同溶于150L水中，噴霧干燥成細(xì)粉，即為物料1。3將物料1連同處方量鹽酸氨溴索、乳糖、羥丙纖維素以等量遞加稀釋法混勻后于 混合機(jī)中，攪拌5分鐘并在攪拌下緩緩加入粘合劑，制軟材，24目篩制粒。濕顆粒于60°C鼓 風(fēng)干燥箱中干燥2小時(shí)，待顆粒干燥完全后，過(guò)20目篩整粒。4整粒后顆粒加入處方量微晶纖維素、剩余量羥丙纖維素、羧甲基纖維素鈉、十二 烷基硫酸鈉于混合機(jī)中混合10分鐘，粉體檢驗(yàn)合格后，壓片。半成品經(jīng)全檢后包裝。實(shí)施例2鹽酸克侖特羅片處方、工藝處方鹽酸克侖特羅0. 04Kg甘露醇30Kg微晶纖維素70Kg硬脂酸鎂3Kg10%聚維酮K3070%乙醇溶液 適量制成100萬(wàn)片工藝1.原、輔料粉碎過(guò)100目篩，稱(chēng)取聚維酮Κ30適量用70%乙醇配成10%的溶液做 為粘合劑，備用。2.稱(chēng)取處方量的鹽酸克侖特羅和甘露醇，共同溶于90L水中，噴霧干燥成粉末，即 為物料1。3.取物料1和處方量的微晶纖維素，混勻。用10%聚維酮Κ30 70%乙醇溶液作為 黏合劑，用24目篩制粒。濕顆粒于60°C鼓風(fēng)干燥箱中干燥2小時(shí)，待顆粒干燥完全后，過(guò) 20目篩整粒。4.取上面的干燥顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，壓片即得。實(shí)施例3鹽酸克侖特羅咀嚼片處方、工藝處方鹽酸克侖特羅0. 04Kg甘露醇IOOKg糖粉400Kg硬脂酸鎂9Kg10%聚維酮K3070%乙醇溶液 適量
共制100萬(wàn)片工藝1.原、輔料粉碎過(guò)100目篩，稱(chēng)取聚維酮K30適量用70%乙醇配成10%的溶液做 為粘合劑，備用。2.稱(chēng)取處方量的鹽酸克侖特羅和甘露醇，共同溶于300L水中，噴霧干燥成粉末， 即為物料1。3.取物料1和處方量的糖粉，混勻。用10%聚維酮K3070%乙醇溶液作為黏合劑， 用24目篩制粒。濕顆粒于60°C鼓風(fēng)干燥箱中干燥2小時(shí)，待顆粒干燥完全后，過(guò)20目篩整 粒。4.取上面的干燥顆粒，加入處方量的硬脂酸鎂，壓片即得。
實(shí)施例4鹽酸克侖特羅膠囊處方、工藝鹽酸克侖特羅 0. 04Kg淀粉IOOKg甘露醇IOOKg硬脂酸鎂9Kg10%聚維酮K3070%乙醇溶液 適量共制100萬(wàn)片1.原、輔料粉碎過(guò)100目篩，稱(chēng)取聚維酮Κ30適量用70%乙醇配成10%的溶液做 為粘合劑，備用。2.稱(chēng)取處方量的鹽酸克侖特羅和甘露醇，共同溶于300L水中，噴霧干燥成粉末， 即為物料1。3.取物料1和處方量的淀粉，混勻。用10%聚維酮Κ30 70%乙醇溶液作為黏合 齊U，用24目篩制粒。濕顆粒于60°C鼓風(fēng)干燥箱中干燥2小時(shí)，待顆粒干燥完全后，過(guò)20目 篩整粒。4.取上面的干燥顆粒，裝入膠囊殼，即得。實(shí)施例5鹽酸克侖特羅泡騰片處方、工藝處方鹽酸克侖特羅0. 04Kg甘露醇IOOKg蔗糖460Kg枸櫞酸320Kg碳酸氫鈉460Kg阿司帕坦20Kg草莓香精8Kg胭脂紅0. 2Kg硬脂酸鎂20Kg10%聚維酮K30無(wú)水乙醇溶液 適量
制成1000 片工藝1.原、輔料粉碎過(guò)100目篩，稱(chēng)取聚維酮K30適量用70%乙醇配成10%的溶液做 為粘合劑，備用。2.稱(chēng)取處方量的鹽酸克侖特羅和甘露醇、胭脂紅，共同溶于300L水中，噴霧干燥 成粉末，即為物料1。3.取物料1和處方量的糖粉、枸櫞酸、碳酸氫鈉、阿斯帕坦、草莓香精，混勻。用 10%聚維酮K30無(wú)水乙醇溶液作為黏合劑，用24目篩制粒。濕顆粒于60°C鼓風(fēng)干燥箱中干 燥2小時(shí)，待顆粒干燥完全后，過(guò)20目篩整粒。4.取上面的干燥顆粒，混入硬脂酸鎂，混勻，壓片，即得。實(shí)施例6，鹽酸克侖特羅0. 04Kg,甘露醇lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的噴霧干 燥機(jī)，參數(shù)設(shè)置如下進(jìn)風(fēng)口溫度150 180°C ；出風(fēng)口溫度90 110°C ；輸料速度3ml/分；霧化器 轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分。照上述參數(shù)設(shè)置進(jìn)行噴霧干燥。噴霧干燥成細(xì)粉。實(shí)施例7， 鹽酸克侖特羅0. 04Kg,乳糖lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的噴霧干燥 機(jī)，參數(shù)設(shè)置如下進(jìn)風(fēng)口溫度150 180°C ；出風(fēng)口溫度90 110°C ；輸料速度3ml/分；霧化器 轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分。照上述參數(shù)設(shè)置進(jìn)行噴霧干燥。噴霧干燥成細(xì)粉。實(shí)施例8，鹽酸克侖特羅0. 04Kg,蔗糖lOOKg，共同溶于300L乙醇中，得到混懸液，使用LB6-5 型的噴霧干燥機(jī)，參數(shù)設(shè)置如下進(jìn)風(fēng)口溫度150 180°C ；出風(fēng)口溫度90 110°C ；輸料速度3ml/分；霧化器 轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分。照上述參數(shù)設(shè)置進(jìn)行噴霧干燥。噴霧干燥成細(xì)粉。實(shí)施例9，鹽酸克侖特羅0. 04Kg,葡萄糖lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的噴霧干 燥機(jī)，參數(shù)設(shè)置如下進(jìn)風(fēng)口溫度150 180°C ；出風(fēng)口溫度90 110°C ；輸料速度3ml/分；霧化器 轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分。照上述參數(shù)設(shè)置進(jìn)行噴霧干燥。噴霧干燥成細(xì)粉。實(shí)施例10，鹽酸克侖特羅0. 04Kg,果糖lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的噴霧干燥機(jī)，參數(shù)設(shè)置如下進(jìn)風(fēng)口溫度150 180°C ；出風(fēng)口溫度90 110°C ；輸料速度3ml/分；霧化器 轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分。
照上述參數(shù)設(shè)置進(jìn)行噴霧干燥。噴霧干燥成細(xì)粉。實(shí)施例11，鹽酸克侖特羅0.04Kg，羧甲基纖維素鈉lOOKg，共同溶于300L氯仿中，得到混懸液，使用LB6-5型的噴霧干燥機(jī)，參數(shù)設(shè)置如下進(jìn)風(fēng)口溫度150 180°C ；出風(fēng)口溫度90 110°C ；輸料速度3ml/分；霧化器 轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分。照上述參數(shù)設(shè)置進(jìn)行噴霧干燥。噴霧干燥成細(xì)粉。實(shí)施例12，鹽酸克侖特羅0.04Kg，甘露醇lOOOKg，共同溶于500L甲醇中，得到混懸液，使用 LB6-5型的噴霧干燥機(jī)，參數(shù)設(shè)置如下進(jìn)風(fēng)口溫度150 180°C ；出風(fēng)口溫度90 110°C ；輸料速度3ml/分；霧化器 轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分。照上述參數(shù)設(shè)置進(jìn)行噴霧干燥。噴霧干燥成細(xì)粉。
權(quán)利要求
一種鹽酸克倫特羅均勻分散的方法，其特征在于，該方法包括以下步驟將鹽酸克侖特羅和藥物可接受的載體溶于溶劑中制成溶液或混懸液，將上述溶液或混懸液干燥形成干燥的顆?；蚍勰?。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，其中所述藥物可接受的載體選自甘露醇、蔗 糖、乳糖、葡萄糖、果糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的混合 物，其中所述溶劑選自水、 乙醇、甲醇、氯仿中的一種或幾種以任意比例的混合后的混合物，其中鹽酸克侖特羅和藥物 可接受的載體比例為1 10 100000。其中所述的干燥選自噴霧干燥、冷凍干燥、薄膜干燥。
3.—種均勻分散的鹽酸克侖特羅制劑的制備方法，其特征在于，包括使用權(quán)利要求1 的方法將鹽酸克侖特羅和藥物可接受的載體溶于溶劑中制成溶液或混懸液，將上述溶液或 混懸液干燥形成干燥的顆粒或粉末，再通過(guò)制劑學(xué)常規(guī)技術(shù)制備成藥物制劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，其中所述藥物可接受的載體選自甘露 醇、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、羧甲基纖維素鈉中的一種或幾種的混合物，以及其他藥物固 體制劑常用輔料。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，其中所述溶劑選自水、乙醇、甲醇、氯仿 中的一種或幾種以任意比例的混合后的混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，其中鹽酸克侖特羅和藥物可接受的載體 比例為1 10 100000。
7.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，其中所述制劑選自除液體制劑以外的任 何其他形式的制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求3的制備方法，其特征在于，其中所述的干燥方法選自噴霧干燥、冷 凍干燥、薄膜干燥。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或3的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟稱(chēng)取鹽酸克侖 特羅和載體，加溶劑使溶解或均勻混懸于溶劑中，備用，使用噴霧干燥機(jī)，或使用冷凍干燥 機(jī)、薄膜蒸發(fā)干燥器等干燥設(shè)備，將上述溶液或混懸液干燥成粉末、顆?；蚱渌螒B(tài)，所用 溶劑為水、乙醇、甲醇、氯仿中的一種或幾種以任意比例的混合物，溶解過(guò)程可加熱，也可不 加熱。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或3的制備方法，其特征在于，該方法包括下列步驟鹽酸克侖特羅0. 04Kg，甘露醇lOOKg，共同溶于300L水中，使用LB6-5型的噴霧干燥 機(jī)，其中，進(jìn)風(fēng)口溫度150 180°C ；出風(fēng)口溫度90 110°C ；輸料速度3ml/分；霧化器 轉(zhuǎn)速500轉(zhuǎn)/分，照上述參數(shù)設(shè)置進(jìn)行噴霧干燥，噴霧干燥成細(xì)粉。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種提高鹽酸克侖特羅含量均勻度的技術(shù)手段及其應(yīng)用，該技術(shù)方法包括以下步驟將鹽酸克侖特羅和藥物可接受的載體溶于溶劑中制成溶液或混懸液，將上述溶液或混懸液干燥形成干燥的顆?；蚍勰?。
文檔編號(hào)A61K9/16GK101810581SQ201010127019
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月18日
發(fā)明者常明, 董克強(qiáng), 趙婧, 郭永斌, 郭艷麗 申請(qǐng)人:石家莊恩澤藥品技術(shù)開(kāi)發(fā)有限公司