專利名稱：一種苯基吡嗪類化合物及其制備方法和藥物用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用以治療糖尿病的化合物，更具體的說，本發(fā)明涉及一種系列苯基吡嗪類化合物，及其制備方法。本發(fā)明的苯基吡嗪類化合物為一種能夠選擇性地靶向二肽酰肽酶-4(dip^tidyl peptidase-4,DPP-4)的抑制劑，并具有預(yù)防或治療糖尿病(尤其是II 型糖尿病)、高血糖癥、X綜合征(微血管心絞痛)、高胰島素血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及各種免疫調(diào)節(jié)性疾病的藥物應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病(diabetes mellitus)是由多種環(huán)境因素和遺傳因素相互作用而導(dǎo)致的一種以血糖代謝紊亂為主要特點(diǎn)的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病。糖尿病在臨床表現(xiàn)上以高血糖為主要標(biāo)志，常見癥狀有多飲、多尿、多食以及消瘦等，即“三多一少”癥狀。糖尿病可分為三種主要類型即I型糖尿病、II型糖尿病和妊娠糖尿??；其中I型和II型糖尿病屬于原發(fā)性糖尿病，是最常見的兩種形式。雖然每種類型的糖尿病的癥狀都是相似甚至相同的，但是導(dǎo)致疾病的原因和它們?cè)诓煌巳褐械姆植紖s不同。不同類型的糖尿病都會(huì)導(dǎo)致胰腺細(xì)胞不能產(chǎn)生足量的胰島素以降低血糖的濃度，引起高血糖癥的發(fā)生。I型糖尿病一般是由于自體免疫系統(tǒng)破壞產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞導(dǎo)致的，約占糖尿病患者總數(shù)的5%;其發(fā)病年齡較早，多見于兒童和青少年。II型糖尿病是由于組織細(xì)胞的胰島素抵抗(就是細(xì)胞不再同胰島素結(jié)合，使得能進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部參與生成熱量的葡萄糖減少， 而留在血液中的葡萄糖增多)、β細(xì)胞功能衰退或其他多種原因引起的，是由遺傳和環(huán)境因素共同作用的結(jié)果，約占糖尿病總?cè)藬?shù)的90%以上；多見于體型超重或肥胖的中、老年人。妊娠期糖尿病則與II型糖尿病相似，也是源于細(xì)胞的胰島素抵抗，不過其胰島素抵抗是由于懷孕期間雌激素、孕激素等拮抗胰島素的激素分泌增加，從而導(dǎo)致胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足所致。腸促胰島素(incretins)是一種腸道激素，它主要包括兩個(gè)葡萄糖依賴性的激素腸促胰島素主要包括葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽(glucose-cbpendent insulinotropic polypeptide or gastric inhibitory peptide, GIP)禾口姨高血糖素樣肽-1 (glucagon-likepeptide-1, GLP-1)。腸促胰島素能通過許多途徑和機(jī)制增加攝食后的血漿胰島素，這種作用稱為腸促胰島素效應(yīng)?？诜?非經(jīng)靜脈內(nèi)給予)葡萄糖后，因進(jìn)食而刺激了胃腸道，可使胰島素分泌增加，這部分可占到胰島素分泌總量的80%。GIP主要由存在于近端腸道的K細(xì)胞分泌。而GLP-I主要由遠(yuǎn)端腸道的L細(xì)胞分泌。GIP可促進(jìn)β細(xì)胞葡萄糖依賴性地釋放胰島素，即此種促進(jìn)胰島素釋放的作用在血糖水平升高時(shí)非常明顯，而當(dāng)血糖水平恢復(fù)正常時(shí)則消失。GLP-I不僅可促進(jìn)β細(xì)胞葡萄糖依賴性地釋放胰島素，還可通過葡萄糖依賴模式抑制α細(xì)胞分泌胰高糖素，從而抑制肝臟葡萄糖產(chǎn)生。GLP-I通過屬于G蛋白偶聯(lián)受體家族的受體發(fā)揮作用。GLP-I受體(GLP-IR) 在胰島、腎臟、心臟、胃、肺和周圍及中樞神經(jīng)系統(tǒng)區(qū)域等都有表達(dá)，通過GLP-IR刺激細(xì)胞內(nèi)通路起促進(jìn)或抑制作用。GLP-I對(duì)許多組織和胰腺內(nèi)分泌有多種作用，其主要作用是增強(qiáng)葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌。II 型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus, T2DM)患者的 GIP 和 GLP-1 活性和水平具有異常的表現(xiàn)。在健康個(gè)體中，大約60%%餐后胰島素分泌反應(yīng)(腸促胰島效應(yīng))與 GLP-I和GIP相關(guān)。2型糖尿病患者腸促胰島效應(yīng)仍存在，但與健康個(gè)體相比顯著減低，尤其是GLP-I的分泌水平顯著下降。腸促胰島效應(yīng)取決于患者腸促胰島素的水平和活性。在非糖尿病患者，無論攝入多少葡萄糖，腸促胰島素效應(yīng)都能保證血糖水平穩(wěn)定在生理水平。 然而，在T2DM患者中，腸促胰島素效應(yīng)明顯降低或甚至喪失；腸促胰島素效應(yīng)的這種變化提示機(jī)體對(duì)吸收的碳水化合物的胰島素反應(yīng)性下降從而導(dǎo)致血糖水平升高。研究表明T2DM 患者的腸促胰島素效應(yīng)降低是由于GLP-I分泌減少以及機(jī)體對(duì)GIP和GLP-I的反應(yīng)均減弱所致。同時(shí)，研究也發(fā)現(xiàn)雖然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰島素分泌效應(yīng)存在缺陷， 因此不適于藥物研發(fā)。而糖尿病患者GLP-I分泌減少，但其促胰島素分泌效應(yīng)仍然存在。GIP與GLP-I在體內(nèi)分泌后會(huì)被二肽酰肽酶_4 (dip印tidylp印tidase-4，DPP-4) 快速分解而失去其生物學(xué)效應(yīng)。GIP與GLP-I在體內(nèi)的血漿半衰期約為2至7分鐘。GLP-I 較GIP具有更強(qiáng)的促胰島素分泌作用，同時(shí)具有抑制餐后胰高血糖素分泌、延緩胃排空、抑制攝食等GIP所不具備的生理作用。另有研究顯示，2型糖尿病患者餐后GIP水平與健康人相當(dāng)，但GLP-I的水平顯著低于健康人，表明這些患者存在GLP-I缺乏。目前研究普遍認(rèn)為，GLP-I的降糖機(jī)理涉及促進(jìn)胰島素釋放、增加胰島素的合成和分泌、抑制胰高血糖素釋放以及影響胰島細(xì)胞凋亡、增殖和再生等幾個(gè)方面。除作用于胰島以外，GLP-I受體還分布在與食欲調(diào)節(jié)關(guān)系密切的下丘腦室旁核、垂體等處。因而，一旦受體被激活，可抑制食欲，減慢胃排空，增加患者的飽腹感和減慢食物吸收，進(jìn)而減輕體重和降低餐后血糖。二肽酰肽酶-4ΦΡΡ-4)是一種涉及多種生物學(xué)功能的細(xì)胞表面蛋白酶，負(fù)責(zé) GLP-I和GIP的體內(nèi)代謝，在調(diào)節(jié)體內(nèi)葡萄糖中具有重要的作用。DPP-4的酶活性可以被抑制劑所高效抑制，從而阻斷GLP-I和GIP的快速降解，使GLP-I和GIP完整肽類分子結(jié)構(gòu)保持的時(shí)間及內(nèi)源性GLP-I和GIP的血漿半衰期得以延長(zhǎng)，進(jìn)而升高了內(nèi)源性腸促胰島素的水平，充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用。DPP-4抑制劑與過去的傳統(tǒng)降糖藥相比自有它獨(dú)到的優(yōu)勢(shì)，它能通過雙重機(jī)制來獲得降低血糖的作用，在抑制了肝糖原產(chǎn)生葡萄糖總量的同時(shí)它還能促進(jìn)胰腺分泌更多的胰島素。本發(fā)明涉及的苯基吡嗪類化合物對(duì)于二肽酰肽酶-4ΦΡΡ-4)具有較高的抑制活性和選擇性，通過抑制DPP-4，延長(zhǎng)內(nèi)源性GLP-I和GIP的半衰期，進(jìn)而升高了內(nèi)源性腸促胰島素的水平，充分發(fā)揮其在血糖調(diào)節(jié)中的有益作用，從而達(dá)到相應(yīng)的藥理作用。本發(fā)明涉及的苯基吡嗪類化合物可用于預(yù)防或治療糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖癥、X綜合征 (微血管心絞痛)、高胰島素血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及各種免疫調(diào)節(jié)性疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明一方面所要解決的技術(shù)問題是為了克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種改進(jìn)的苯基吡嗪類化合物。本發(fā)明另一方面還要提供一種上述苯基吡嗪化合物的制備方法。本發(fā)明的再一方面是提供上述苯基吡嗪化合物具有預(yù)防或治療糖尿病(尤其是 II型糖尿病)、高血糖癥、X綜合征(微血管心絞痛)、高胰島素血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及各種免疫調(diào)節(jié)性疾病中的藥物應(yīng)用。為解決以上技術(shù)問題，本發(fā)明采取的一種技術(shù)方案是一種改進(jìn)的苯基吡嗪類化合物，為具有通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯基吡嗪類化合物及其可藥用鹽，其特征在于‘、R05>R06> R。7、Ro8、Ro9、Rio、Rll、Rl2、Rl3、Rl4、Rl5 均為兒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯基吡嗪類化合物及其可藥用鹽，其特征在于！^、R03>Ro4> 禮6、隊(duì)7、禮8為氫、卩、(1或81·。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯基吡嗪類化合物及其可藥用鹽，其特征在于=R2tl為CnH2n+1 或 0CnH2n+1、OCnH2nCOORx, CnH2nOP (0) (ORx)2, CnH2nOC ⑴)CnH2nN (Rx) 2、CnH2nN (Rx) CnH2nCOORx、 CnH2nOCOORx, C (0) CnH2nOP (0) (ORx)2, C(O) OCnH2nOP (0) (ORx)2, C(O) CnH2nN(Rx)2 或 C(O)N(Rx) CnH2nCOORx ；其中艮為氫或 CnH2n+1。
5.一種權(quán)利要求1所述苯基吡嗪類化合物的制備方法，其特征在于該制備方法采取如下合成路線
6. 一種苯基吡嗪類化合物及其可藥用鹽在制備預(yù)防或治療糖尿病、高血糖癥、X綜合征、高胰島素血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及各種免疫調(diào)節(jié)性疾病的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種苯基吡嗪類化合物及其制備方法和用途，本發(fā)明的苯基吡嗪類化合物為一種能夠選擇性地靶向二肽酰肽酶-4的抑制劑，并具有預(yù)防或治療糖尿病(尤其是II型糖尿病)、高血糖癥、X綜合征(微血管心絞痛)、高胰島素血癥、肥胖癥、動(dòng)脈粥樣硬化以及各種免疫調(diào)節(jié)性疾病的藥物應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P3/00GK102190659SQ201010127278
公開日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2010年3月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月15日
發(fā)明者朱惠霖, 殷建明 申請(qǐng)人:南通波銳生物醫(yī)藥有限公司