專利名稱：一種無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，涉及一種無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法。
背景技術(shù)：
阿奇霉素是半合成的15元環(huán)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，與其他的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素一 樣，有難以被人們接受的苦味存在，臨床常見(jiàn)劑型有膠囊劑、片劑(腸溶片或包衣片)。對(duì)于 嬰幼兒患者，膠囊及片劑難以服用，通常將其制成顆粒劑、干混懸劑，并在其中加入矯味劑， 以掩蓋其苦味。 專利申請(qǐng)200810003295公開(kāi)了一種用于制備具有減少了苦味的阿奇霉素組合物 的方法；200610037717. 9公開(kāi)了阿奇霉素腸溶微球及其制備方法；200610157604. 2公開(kāi)了 一種阿奇霉素樹(shù)脂口服混懸液及其制備方法；200710031230公開(kāi)了一種阿奇霉素微球制 劑。但是上述各種方法均存在工藝復(fù)雜，對(duì)設(shè)備要求較高，大生產(chǎn)操作較難，加工成本較高 等不足。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供一種制備方法簡(jiǎn)單、成本低廉、工業(yè)化生產(chǎn)可行的無(wú)苦味阿奇 霉素顆粒組合物的制備方法。 本發(fā)明的技術(shù)方案是一種無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下 步驟 (1)制備濃度為1% 15%的明膠溶液，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5 6，按明膠與阿奇霉素0.01 1 : 1的比例稱取阿奇霉素，然后在阿奇霉素中加入明膠溶 液，在搖擺制粒機(jī)中制粒，干燥2 5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為1 10%的氯化鈉溶液，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8 9，在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，氯化鈉溶液的用量為阿奇霉素明膠 顆粒重量的10 50%，在50 8(TC的條件下干燥2 5小時(shí)，制備成阿奇霉素包合物；
(3)以步驟(2)阿奇霉素包合物為1重量份為基準(zhǔn)，稱取10 20重量份的蔗糖， 1. 5 2. 5重量份的預(yù)膠化淀粉，0. 1 0. 2重量份的糖精鈉，0. 1 0. 2重量份的羧甲基纖 維素鈉，在濕法混合制粒機(jī)中干混500 600秒，加入15 20重量份的4%聚維酮K30水 溶液，再濕混200 300秒，然后在搖擺式顆粒機(jī)中制粒，最后加入1重量份的阿奇霉素包 合物，0. 1 0. 2重量份的甜橙香精，在混合機(jī)中混合3 5分鐘，檢驗(yàn)，包裝，制成無(wú)苦味阿 奇霉素顆粒組合物。 所述步驟(1)中明膠與阿奇霉素的比例為O. 1 0.5 : 1，優(yōu)選比例為0.2
o. 3 : i。 所述步驟(1)中明膠溶液的優(yōu)選濃度為1% 5X，優(yōu)選pH為5. 3 5. 8。
所述步驟(2)中氯化鈉溶液的優(yōu)選pH為8. 3 8. 8。 所述步驟(2)中優(yōu)選氯化鈉溶液的用量為阿奇霉素明膠顆粒重量的20 30%。
本發(fā)明的有益效果是本發(fā)明用高分子藥用明膠包裹阿奇霉素原料，干燥、固化 等制備工藝可制得無(wú)苦味阿奇霉素包合物，該方法可掩蓋阿奇霉素苦味達(dá)到意想不到的效 果，并且經(jīng)過(guò)包裹，再加入蔗糖、糖精鈉、甜橙香精等藥用輔料，制備的阿奇霉素顆粒劑味甜 氣香，基本無(wú)苦味，尤其適合于兒童服用。制備方法簡(jiǎn)單、成本低廉、工業(yè)化生產(chǎn)可行。
具體實(shí)施方式

實(shí)施例1 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為5%的明膠溶液取明膠10g，加200ml熱水使溶解，冷卻至室溫， 用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 5，備用；稱取阿奇霉素105g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn) 并可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥4小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為5X的氯化鈉溶液25ml，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8. 5， 備用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，65t:干燥4小時(shí)，制 備成阿奇霉素包合物； (3)稱取2kg蔗糖，200g預(yù)膠化淀粉，10g糖精鈉，10g羧甲基纖維素鈉，在濕法混 合制粒機(jī)中干混500 600秒，加入1500ml重量份的4%聚維酮K30水溶液，再濕混200 300秒，然后在搖擺式顆粒機(jī)中制粒，最后加入阿奇霉素包合物，10g的甜橙香精，在混合機(jī) 中混合3 5分鐘，檢驗(yàn)，包裝，制成無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物。
實(shí)施例2 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為10%的明膠溶液取明膠10g，加100ml熱水使溶解，冷卻至室溫， 用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5，備用；稱取阿奇霉素100g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn)并 可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為2X的氯化鈉溶液50ml，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8. 3， 備用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，65t:干燥4小時(shí)，制 備成阿奇霉素包合物； (3)步驟(3)的制備步驟同實(shí)施例1。
實(shí)施例3 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為15%的明膠溶液取明膠1. 5g，加10ml熱水使溶解，冷卻至室溫， 用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 5，備用；稱取阿奇霉素10g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn) 并可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為1 %的氯化鈉溶液5ml，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8. 8， 備用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，65t:干燥4小時(shí)，制 備成阿奇霉素包合物； (3)稱取150g蔗糖，10g預(yù)膠化淀粉，lg糖精鈉，2g羧甲基纖維素鈉，在濕法混合 制粒機(jī)中干混500 600秒，加入1500ml重量份的4%聚維酮K30水溶液，再濕混200 300秒，然后在搖擺式顆粒機(jī)中制粒，最后加入阿奇霉素包合物，2g的甜橙香精，在混合機(jī) 中混合3 5分鐘，檢驗(yàn)，包裝，制成無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物。
實(shí)施例4 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為5%的明膠溶液取明膠0. 5g，加10ml熱水使溶解，冷卻至室溫， 用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 8，備用；稱取阿奇霉素10g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn) 并可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為3%的氯化鈉溶液2ml ，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8.， 備用；在步驟(l)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，7(TC干燥4小時(shí)，制 備成阿奇霉素包合物； (3)步驟(3)的制備步驟同實(shí)施例3。
實(shí)施例5 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為3%的明膠溶液取明膠0. 3g，加10ml熱水使溶解，冷卻至室溫， 用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為6，備用；稱取阿奇霉素10g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn)并 可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為6%的氯化鈉溶液3ml，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9，備 用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，65t:干燥4小時(shí)，制備 成阿奇霉素包合物； (3)步驟(3)的制備步驟同實(shí)施例3。
實(shí)施例6 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為1%的明膠溶液取明膠0. lg，加10ml熱水使溶解，冷卻至室溫， 用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5，備用；稱取阿奇霉素10g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn)并 可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為10%的氯化鈉溶液3ml ，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9， 備用；在步驟(l)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，5(TC干燥5小時(shí)，制 備成阿奇霉素包合物； (3)步驟(3)的制備步驟同實(shí)施例3。
實(shí)施例7 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為5%的明膠溶液取明膠0. 5g，加10ml熱水使溶解，冷卻至室溫， 用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 5，備用；稱取阿奇霉素10g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn) 并可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為4%的氯化鈉溶液5ml，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為9，備 用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，65t:干燥4小時(shí)，制備 成阿奇霉素包合物； (3)步驟(3)的制備步驟同實(shí)施例3。
實(shí)施例8 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為10%的明膠溶液取明膠0. 5g，加5ml熱水使溶解，冷卻至室溫，
5用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 5，備用；稱取阿奇霉素10g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn) 并可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為2%的氯化鈉溶液4ml，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8，備 用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，65t:干燥4小時(shí)，制備 成阿奇霉素包合物； (3)步驟(3)的制備步驟同實(shí)施例3。
實(shí)施例9 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為10%的明膠溶液取明膠0. lg，加10ml熱水使溶解，冷卻至室溫， 用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5，備用；稱取阿奇霉素lOg，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn)并 可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為5%的氯化鈉溶液5ml ，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8. 5， 備用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，65t:干燥4小時(shí)，制 備成阿奇霉素包合物； (3)稱取200g蔗糖，20g預(yù)膠化淀粉，1.2g糖精鈉，1. 5g羧甲基纖維素鈉，在濕 法混合制粒機(jī)中干混500 600秒，加入1500ml重量份的4%聚維酮K30水溶液，再濕混 200 300秒，然后在搖擺式顆粒機(jī)中制粒，最后加入阿奇霉素包合物，1. 5g的甜橙香精，在 混合機(jī)中混合3 5分鐘，檢驗(yàn)，包裝，制成無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物。
實(shí)施例10 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為10%的明膠溶液取明膠2g，加20ml熱水使溶解，冷卻至室溫，用 0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 3，備用；稱取阿奇霉素10g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn)并 可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為5%的氯化鈉溶液5ml，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8. 3， 備用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，8(TC干燥3小時(shí)，制 備成阿奇霉素包合物； (3)步驟(3)的制備步驟同實(shí)施例9。
實(shí)施例11 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為10%的明膠溶液取明膠3g，加30ml熱水使溶解，冷卻至室溫，用 0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 8，備用；稱取阿奇霉素10g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn)并 可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為4%的氯化鈉溶液5ml，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8. 8， 備用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，5(TC干燥4小時(shí)，制 備成阿奇霉素包合物； (3)測(cè)定阿奇霉素包合物的含量，按每袋含100mg的阿奇霉素投料，制備1000袋。
稱取聚維酮K30適量，加入純化水使其自然完全膨溶4%聚維酮K30水溶液，約 1500ml，放置備用；取羧甲基纖維素鈉10g，過(guò)80目篩，備用；取蔗糖1365g、預(yù)膠化淀粉 200g、糖精鈉12g準(zhǔn)確稱量，依次倒入濕法混合制粒機(jī)中干混500 600秒，完全均勻后加入適量配制好的粘合劑，濕混200 300秒，制成適宜軟材后放入清潔后的不銹鋼貯料桶 內(nèi)。上好16目尼龍篩網(wǎng)，開(kāi)啟搖擺式顆粒機(jī)，將軟材制成適宜顆粒，將制好的濕顆粒平鋪到 清潔后的不銹鋼盤(pán)上，攤盤(pán)均勻，然后放入烘箱，75t:熱風(fēng)循環(huán)烘干，在烘干過(guò)程中注意翻 盤(pán)、倒架，烘干5小時(shí)左右后，顆粒完全干燥；用14#不銹鋼篩網(wǎng)搖擺式顆粒機(jī)整粒，然后用 60目篩分后，去除細(xì)粉，篩分后合格顆粒裝入不銹鋼容器，備用；將篩分后合格顆粒、阿奇 霉素包合物115g及甜橙香精10g，混合機(jī)混合3 5分鐘，完全均勻后，裝入容器內(nèi)密閉保 存，半成品檢驗(yàn)；樣品檢驗(yàn)合格后，內(nèi)包裝，制成無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物。
實(shí)施例12 無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟 (1)制備濃度為5%的明膠溶液取明膠5g，加100ml熱水使溶解，冷卻至室溫，用 0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5. 5，備用；稱取阿奇霉素10g，加入明膠溶液，使?jié)駶?rùn)并 可在搖擺制粒機(jī)中反復(fù)制粒，干燥5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；
(2)制備濃度為2%的氯化鈉溶液5ml，用0. lmol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8. 8， 備用；在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，使?jié)駶?rùn)固化，5(TC干燥4小時(shí)，制 備成阿奇霉素包合物； (3)步驟(3)的制備步驟同實(shí)施例11。
權(quán)利要求
一種無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，其特征在于它包括如下步驟(1)制備濃度為1％～15％的明膠溶液，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為5～6，按明膠與阿奇霉素0.01～1∶1的比例稱取阿奇霉素，然后在阿奇霉素中加入明膠溶液，在搖擺制粒機(jī)中制粒，干燥2～5小時(shí)，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；(2)制備濃度為1～10％的氯化鈉溶液，用0.1mol/L氫氧化鈉溶液調(diào)節(jié)pH為8～9，在步驟(1)中的阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，氯化鈉溶液的用量為阿奇霉素明膠顆粒重量的10～50％，在50～80℃的條件下干燥2～5小時(shí)，制備成阿奇霉素包合物；(3)以步驟(2)阿奇霉素包合物為1重量份為基準(zhǔn)，稱取10～20重量份的蔗糖，1.5～2.5重量份的預(yù)膠化淀粉，0.1～0.2重量份的糖精鈉，0.1～0.2重量份的羧甲基纖維素鈉，在濕法混合制粒機(jī)中干混500～600秒，加入15～20重量份的4％聚維酮K30水溶液，再濕混200～300秒，然后在搖擺式顆粒機(jī)中制粒，最后加入1重量份的阿奇霉素包合物，0.1～0.2重量份的甜橙香精，在混合機(jī)中混合3～5分鐘，檢驗(yàn)，包裝，制成無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，其特征在于所述 步驟(1)中明膠與阿奇霉素的比例為O. 1 0.5 : 1。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，其特征在于所述 明膠與阿奇霉素的比例為0.2 0.3 : 1。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，其特征在于所述 步驟(1)中明膠溶液的濃度為1% 5%。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，其特征在于所述 步驟(1)中明膠溶液的pH為5. 3 5. 8。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，其特征在于所述 步驟(2)中氯化鈉溶液的pH為8. 3 8. 8。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，其特征在于所述 步驟(2)中氯化鈉溶液的用量為阿奇霉素明膠顆粒重量的20 30%。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物的制備方法，它包括如下步驟按明膠與阿奇霉素0.01～1∶1的比例稱取阿奇霉素，然后在阿奇霉素中加入明膠溶液，制粒，干燥，粉碎，制成阿奇霉素明膠顆粒；在阿奇霉素明膠顆粒加入氯化鈉溶液，干燥，制備成阿奇霉素包合物；在阿奇霉素包合物中加入蔗糖、預(yù)膠化淀粉、羧甲基纖維素鈉、聚維酮K30水溶液、甜橙香精，制成無(wú)苦味阿奇霉素顆粒組合物。本發(fā)明可掩蓋阿奇霉素苦味達(dá)到意想不到的效果，并且經(jīng)過(guò)包裹，再加入蔗糖、糖精鈉、甜橙香精等藥用輔料，制備的阿奇霉素顆粒劑味甜氣香，基本無(wú)苦味，尤其適合于兒童服用。制備方法簡(jiǎn)單、成本低廉、工業(yè)化生產(chǎn)可行。
文檔編號(hào)A61P31/00GK101744773SQ20101012815
公開(kāi)日2010年6月23日 申請(qǐng)日期2010年2月10日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月10日
發(fā)明者張明正 申請(qǐng)人:張明正