專利名稱：析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于口服藥物制劑領(lǐng)域內(nèi)的一種制粒方法，尤其涉及一種析出結(jié)晶藥物緩 控釋微球粒的制備方法；此外，本發(fā)明還涉及由該方法制得的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒。
背景技術(shù)：
長(zhǎng)期以來，在藥物制劑領(lǐng)域尤其是口服固體制劑領(lǐng)域，為克服在制劑產(chǎn)品研發(fā)過 程中由微粉和粉末狀原料藥或輔料的粉體性質(zhì)帶來的各種問題，譬如制劑終產(chǎn)品的活性藥 物成分均勻度不佳、片劑處方的耐壓性不好(粉體流動(dòng)性差)、物料損失較大和生產(chǎn)過程中 揚(yáng)塵較大等，通常會(huì)考慮先通過濕法或干法等不同的途徑對(duì)粉末狀原材料進(jìn)行制粒后再進(jìn) 行混勻、壓片或包衣、裝膠囊等步驟，以改善上述所列固體制劑過程中常見的問題。而制粒 的直接結(jié)果就是將粉體流動(dòng)性較差的粉末狀原材料改造成流動(dòng)性較好的類球狀顆粒，粒徑 通常在0. 5到2mm。盡管如此，要通過以上所述常規(guī)的制粒方法合成粒徑小于0. 5mm的顆粒 以獲得更好的藥物釋放表面積和膠囊載入量是有較大困難的，同時(shí)，制出顆粒的形狀只是 不很規(guī)則的類似球體形狀且顆粒表面也很不規(guī)則，易造成顆粒與顆粒間藥物釋放速率的較 大差別。另外，在合成緩控釋藥物顆粒時(shí)，往往需要兩步完成，即制粒后再進(jìn)行緩控釋膜包 衣，從而造成生產(chǎn)時(shí)間和成本上的直接負(fù)面影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒及其制備方法， 以獲得范圍更大的顆粒粒徑、更加近似于球體的顆粒形狀、更規(guī)則和光滑的顆粒表面以及 更可控的藥物體內(nèi)外釋放速率，且該方法能減少生產(chǎn)時(shí)間并降低生產(chǎn)成本。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供一種析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒，包括以下 重量份的組分水難溶性藥物4. 0-9. 0份、緩控釋聚合物0. 1-2. 0份和微球粒架橋劑1-4. 0 份。所述水難溶性藥物是在水中溶解度小于0. 01mg/mL的所有藥物化合物，優(yōu)選為硝 苯地平或速尿；所述緩控釋聚合物是能夠減緩藥物在人體內(nèi)的釋放速度或?qū)⑺幬镌谌梭w內(nèi) 的釋放控制在一定時(shí)間內(nèi)的聚合物，該緩控釋聚合物優(yōu)選石蠟、聚苯乙烯、甲基纖維素、乙 基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂系列聚合物、鄰苯 二甲酸聚乙烯醇或聚乳酸_丙交酯；所述微球粒架橋劑是在藥物微球粒形成過程中能起到 將藥物微晶混懸液中分散的藥物微晶體通過毛細(xì)管張力相對(duì)聚集起來的作用，并最終形成 藥物微球粒的具一定揮發(fā)性的液狀物質(zhì)，所述微球粒架橋劑優(yōu)選桉油醇、石蠟油、樟腦油、 薄荷油、橄欖油、葡萄籽油或菜籽油。此外，本發(fā)明還提供該析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，該方法以反相溶 劑結(jié)晶析出方法并結(jié)合緩控釋聚合物溶劑揮發(fā)制粒法一步完成藥物微球化(一步微球制 粒)。同時(shí)，可以通過對(duì)處方和關(guān)鍵工藝參數(shù)的控制獲得較0. 5到2mm的范圍更大的顆粒粒 徑、更加近似于球體的顆粒形狀、更規(guī)則和光滑的顆粒表面以及更可控的藥物體內(nèi)外釋放速率。如圖1所示，本發(fā)明析出結(jié)晶藥物緩控釋微球制粒法主要包括如下步驟(1)將水難溶性藥物溶解在該藥物的良溶劑中形成1-20% (w/v，質(zhì)量體積百分 比)的藥物溶液；(2)將上述藥物溶液加入該藥物的反相溶劑中并攪拌以形成該藥物的微晶體；該 藥物溶液與該反相熔劑的體積比為1 (5-1000)；(3)待藥物微晶體在其反相溶劑中的混懸液完全形成并穩(wěn)定后，往該微晶混懸液 里加入事先制備好的含有緩控釋聚合物、微球粒架橋劑及溶劑的溶液，并保持?jǐn)嚢枰孕纬?藥物微球粒；該溶液中緩控釋聚合物或微球粒架橋劑的濃度為1-40% (w/v)，緩控釋聚合 物與微球粒架橋劑的比例為1 (0.1-1);(4)待藥物微球粒完全形成，同時(shí)用于溶解緩控釋聚合物及微球粒架橋劑的溶劑 完全揮發(fā)后，停止攪拌，然后將藥物微球粒由藥物的反相溶劑中過濾出來并干燥。步驟(1)中，所述水難溶性藥物是在水中溶解度小于0. 01mg/mL的所有藥物化合 物，優(yōu)選為硝苯地平或速尿；所述藥物的良溶劑為良溶劑極性與藥物化合物相似的溶劑，該 藥物化合物在該溶劑中的溶解度較高，例如丙酮就是某些水難溶藥物如硝苯地平和速尿等 化合物的良溶劑，良溶劑可以是丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇和PEG等。所述將水難溶性藥物溶 解在該藥物的良溶劑中，可采用加熱幫助溶解，該加熱溫度應(yīng)低于使用的良溶劑的沸點(diǎn)，該 加熱溫度不高于150°C。步驟(2)中，所述反相溶劑是極性與該藥物相反的溶劑，該藥物在該溶劑中的溶 解度較低，例如純化水或去離子水即水難溶藥物如硝苯地平和速尿等化合物的反相溶劑。 所述攪拌的速度為1000-4000RPM，該攪拌的時(shí)間為0. 5-2小時(shí)，通過控制該攪拌的速度來 控制形成的微晶體的晶體粒徑。步驟(3)中，所述緩控釋聚合物是能夠減緩藥物在人體內(nèi)的釋放速度或?qū)⑺幬镌?人體內(nèi)的釋放控制在一定時(shí)間內(nèi)的聚合物，該緩控釋聚合物可以是石蠟、聚苯乙烯、甲基纖 維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂系列聚合 物(Eudragit RL，RS，L，S等)、鄰苯二甲酸聚乙烯醇(PVAP)和聚乳酸-丙交酯(PLGA)等； 所述微球粒架橋劑是在藥物微球粒形成過程中能起到將藥物微晶混懸液中分散的藥物微 晶體通過毛細(xì)管張力相對(duì)聚集起來的作用，并最終形成藥物微球粒的具一定揮發(fā)性的液狀 物質(zhì)，所述微球粒架橋劑可以是桉油醇、石蠟油、樟腦油、薄荷油、橄欖油、葡萄籽油、菜籽油 和其它有一定揮發(fā)性的液狀物質(zhì)；該溶液中的溶劑是對(duì)微球粒架橋劑和緩控釋聚合物均有 比較好的溶解性且具一定揮發(fā)性的液狀有機(jī)化合物，該溶劑可以是氯仿、異丙醇、甲醇、乙 醇和二氯甲烷等。步驟⑶中，所述攪拌的速度為1000-4000RPM，該攪拌的時(shí)間為0. 5-2小 時(shí)；所述藥物微球粒的粒徑通過對(duì)步驟(3)攪拌速度的控制和調(diào)整微球粒架橋劑在含有緩 控釋聚合物、微球粒架橋劑及溶劑的溶液中的濃度1-40% (w/v)加以控制。步驟(4)中，所述干燥是在30-60 V下干燥24-48小時(shí)。步驟(4)完成后，所述藥物由該藥物微球粒中釋放出來的速度通過選擇藥物和所 采用的緩控釋聚合物的類型和/或調(diào)整藥物與緩控釋聚合物的比例以及藥物與微球粒架 橋劑的比例加以控制，該藥物與緩控釋聚合物的比例為1 (0.1-1)，該藥物與微球粒架橋 劑的比例為1 (0.1-1)。
本發(fā)明與普通制粒方法相比，有如下有益效果1.對(duì)比當(dāng)前常用的濕發(fā)制粒再薄膜包衣以合成藥物緩控釋微丸的工藝方法，本發(fā) 明藥物制粒法更簡(jiǎn)便易行，并顯著縮短了整個(gè)制粒工藝的時(shí)間。2.圖2所示是未使用本發(fā)明微球制粒法制粒之前的原料藥原粉末和采用本發(fā)明 方法制粒后的藥物微球顆粒的圖片。圖3則是制粒前藥物晶體顆粒和制粒后微球顆粒的掃 描電子顯微鏡(Scanning ElectronMicroscope or SEM)對(duì)比圖。由圖2和圖3可見，通過 使用本發(fā)明微球制粒法，可以獲得近似球體的藥物微球粒，顯著地改善了藥物的干粉流動(dòng) 性，從而顯著地提高藥物本身原來欠缺的壓片時(shí)的可壓性和裝膠囊時(shí)的加料均勻度。3.本發(fā)明制粒法相對(duì)于其它制粒方法，更容易通過對(duì)處方和工藝參數(shù)的控制實(shí)現(xiàn) 預(yù)期的藥物微球顆粒粒徑和藥物由微球顆粒釋放出來的釋放速度。


圖1是本發(fā)明析出結(jié)晶藥物緩控釋微球制粒法的工藝流程圖；圖2是采用本發(fā)明方法前后的藥物示意圖，圖2 (a)是制粒之前的粉末狀原料藥示 意圖，圖2(b)是采用本發(fā)明制粒方法后的藥物微球顆粒示意圖；圖3是制粒前藥物晶體顆粒和制粒后藥物微球顆粒的掃描電子顯微鏡(Scanning Electron Microscope or SEM)對(duì)比示意圖，圖3 (a)是制粒之前的原料藥晶狀顆粒示意圖， 圖3(b)是采用本發(fā)明制粒方法后的藥物微球顆粒示意圖；圖4是本發(fā)明實(shí)施例1中硝苯地平原料藥、膠囊和使用不同控制釋放聚合物制備 的藥物微球粒的溶出度比較示意圖；圖5是本發(fā)明實(shí)施例1中不同藥物緩控釋聚合物用量對(duì)硝苯地平由其微球粒中釋 放的釋放速度的影響示意圖；圖5(a)是不同藥物與丙烯酸樹脂RL/RS比例的微球粒中硝苯 地平溶出度的比較示意圖；圖5(b)是不同藥物與丙烯酸樹脂RL/RS比例的微球粒中硝苯地 平溶出度和純硝苯地平粉末的溶出度比較示意圖；圖5(c)是不同藥物與聚乳酸_丙交酯 (PLGA)比例的微球粒中硝苯地平溶出度的比較示意圖；圖6是本發(fā)明實(shí)施例1中攪拌速度對(duì)藥物微球粒溶出度的影響示意圖；圖4-圖6中，NF為硝苯地平，RL為丙烯酸樹脂RL，RS為丙烯酸樹脂RS，PLGA為 聚乳酸_丙交酯；圖7是本發(fā)明實(shí)施例2中在微球架橋劑/緩控釋聚合物溶液中的緩控釋聚合物濃 度和在速尿微球粒中的緩控釋聚合物濃度的線性關(guān)系圖(結(jié)果為丙烯酸樹脂RS、聚苯乙烯 和聚乳酸_丙交酯三種緩控釋聚合物的結(jié)果的平均值)；圖8是本發(fā)明實(shí)施例2中速尿微球粒的SEM圖片，其中，(a)速尿在反相溶劑中形 成的微晶體；(b)含丙烯酸樹脂RS(7% w/w，質(zhì)量百分比)的速尿微球粒；(c) 2小時(shí)溶出實(shí) 驗(yàn)后的含丙烯酸樹脂RS(7%w/w)的速尿微球粒；(d)含聚苯乙烯(7%w/w)的速尿微球粒； (e) 2小時(shí)溶出實(shí)驗(yàn)后的含聚苯乙烯(7%w/w)的速尿微球粒；(f)含聚苯乙烯(7%w/w)的 速尿微球粒顯示了均勻的粒徑分布；圖9是本發(fā)明實(shí)施例2中含聚乳酸-丙交酯(7% w/w)的速尿微球粒的SEM圖片， 其中，(a)溶出實(shí)驗(yàn)前的微球粒；(b)放大的溶出實(shí)驗(yàn)前的微球粒表面；(c)6小時(shí)溶出實(shí)驗(yàn) 后的含聚乳酸-丙交酯PLGA (7% w/w)的速尿微球粒；(d)放大的微球粒(c)的表面；
圖10是本發(fā)明實(shí)施例2中含不同濃度的丙烯酸樹脂RS的速尿微球粒的藥物溶出 度比較示意圖；圖11是本發(fā)明實(shí)施例2中含不同濃度的聚苯乙烯的速尿微球粒的藥物溶出度比 較示意圖；圖12是本發(fā)明實(shí)施例2中含不同濃度的聚乳酸_丙交酯的速尿微球粒的藥物溶 出度比較示意圖；圖13是本發(fā)明實(shí)施例2中含不同緩控釋聚合物(丙烯酸樹脂RS(EUdragit RS)、 聚苯乙烯(Polystyrene)和聚乳酸-丙交酯(PLGA))的速尿微球粒的藥物溶出度和速尿混 懸液(Suspension)及口服片劑原研藥(Lasix Retard)的藥物溶出度的比較示意圖；圖14是本發(fā)明實(shí)施例2中不同攪拌速度下制備的速尿微球粒的藥物溶出度的比 較示意圖。
具體實(shí)施例方式下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的說明實(shí)施例1 在加熱到55°C下配制(W/V)硝苯地平的丙酮溶液。然后將加熱并完全溶解澄 清的硝苯地平的丙酮溶液在高速攪拌下(1000RPM)并在室溫下加入到純化水中(硝苯地平 的丙酮溶液與純化水的體積比為1 500)，并在高速攪拌下等待0.5小時(shí)，直至硝苯地平微 晶體完全析出，而硝苯地平的良溶劑丙酮基本揮發(fā)完畢。之后將事先配制好的微球粒架橋 劑(該實(shí)施例中采用桉油醇)和藥物緩控釋聚合物(該實(shí)施例中采用丙烯酸樹脂RL)在氯 仿中的溶液(該溶液中緩控釋聚合物的濃度為10%，微球粒架橋劑的濃度為15% )慢慢在 高速攪拌下(1000RPM)加入到硝苯地平微晶體在水中形成的微晶混懸液中。待含微球粒架 橋劑和緩控釋聚合物的溶液加入完全后，保持高速攪拌(1000RPM)，直至黃色球狀的硝苯地 平微球粒在水相中形成且微球粒粒徑不再繼續(xù)增長(zhǎng)，并且氯仿和架橋劑基本由體系中揮發(fā) 干凈。完全停止攪拌，并通過抽濾回收硝苯地平微球粒于玻璃培養(yǎng)皿中，然后用純化水清洗 3遍后在40°C下干燥硝苯地平微球粒48小時(shí)。干燥后的硝苯地平微球粒用于SEM成像、微 球粒粒徑、顆粒流動(dòng)性和溶出度等研究。不同組合和使用比例的微球粒架橋劑/緩控釋聚 合物溶液處方(見表1中處方1-4)在研究被使用以求獲得不同的硝苯地平微球粒的藥物 釋放速度控制效果(見圖4和圖5)。同時(shí)，也采用同樣的藥物微球粒制備方法在不同攪拌 速度下制備了硝苯地平微球粒并同時(shí)考察了攪拌速度對(duì)硝苯地平微球粒的粒徑和藥物溶 出度的影響(見表2和圖6)。表1硝苯地平微球粒處方 表1中，NF為硝苯地平；RL為丙烯酸樹脂RL ；RS為丙烯酸樹脂RS ；PLGA為聚乳
酸-丙交酯。表2攪拌速度對(duì)微球粒粒徑的影響 表2中的處方編號(hào)根據(jù)表1的處方。實(shí)施例2 在加熱到55°C下配制20% (W/V)硝苯地平的丙酮溶液。然后將加熱并完全溶解 澄清的硝苯地平的丙酮溶液在高速攪拌下(4000RPM)并在室溫下加入到純化水中(硝苯地 平的丙酮溶液與純化水的體積比為1 5)，并在高速攪拌下等待2小時(shí)，直至硝苯地平微晶 體完全析出，而硝苯地平的良溶劑丙酮基本揮發(fā)完畢。之后將事先配制好的微球粒架橋劑 (該實(shí)施例中采用薄荷油)和藥物緩控釋聚合物(該實(shí)施例中采用丙烯酸樹脂RS)在氯仿 中的溶液(該溶液中緩控釋聚合物的濃度為1%，微球粒架橋劑的濃度為10% )慢慢在高 速攪拌下(4000RPM)加入到硝苯地平微晶體在水中形成的微晶混懸液中。待含微球粒架橋 劑和緩控釋聚合物的溶液加入完全后，保持高速攪拌(4000RPM)，直至黃色球狀的硝苯地平 微球粒在水相中形成且微球粒粒徑不再繼續(xù)增長(zhǎng)，并且氯仿和架橋劑基本由體系中揮發(fā)干 凈。完全停止攪拌，并通過抽濾回收硝苯地平微球粒于玻璃培養(yǎng)皿中，然后用純化水清洗3 遍后在60°C下干燥硝苯地平微球粒24小時(shí)。干燥后的硝苯地平微球粒用于SEM成像、微球粒粒徑、顆粒流動(dòng)性和溶出度等研究。不同組合和使用比例的微球粒架橋劑/緩控釋聚合 物溶液處方(見表1中處方5-9)在研究被使用以求獲得不同的硝苯地平微球粒的藥物釋 放速度控制效果(見圖4和圖5)。同時(shí)，也采用同樣的藥物微球粒制備方法在不同攪拌速 度下制備了硝苯地平微球粒并同時(shí)考察了攪拌速度對(duì)硝苯地平微球粒的粒徑和藥物溶出 度的影響(見表2和圖6)。實(shí)施例3 在加熱到55°C下配制10% (W/V)硝苯地平的丙酮溶液。然后將加熱并完全溶解 澄清的硝苯地平的丙酮溶液在高速攪拌下(2000RPM)并在室溫下加入到純化水中(硝苯地 平的丙酮溶液與純化水的體積比為1 1000)，并在高速攪拌下等待1小時(shí)，直至硝苯地平 微晶體完全析出，而硝苯地平的良溶劑丙酮基本揮發(fā)完畢。之后將事先配制好的微球粒架 橋劑(該實(shí)施例中采用橄欖油)和藥物緩控釋聚合物(該實(shí)施例中采用聚乳酸_丙交酯) 在氯仿中的溶液(該溶液中緩控釋聚合物的濃度為40%，微球粒架橋劑的濃度為35% )慢 慢在高速攪拌下(2000RPM)加入到硝苯地平微晶體在水中形成的微晶混懸液中。待含微球 粒架橋劑和緩控釋聚合物的溶液加入完全后，保持高速攪拌(2000RPM)，直至黃色球狀的硝 苯地平微球粒在水相中形成且微球粒粒徑不再繼續(xù)增長(zhǎng)，并且氯仿和架橋劑基本由體系中 揮發(fā)干凈。完全停止攪拌，并通過抽濾回收硝苯地平微球粒于玻璃培養(yǎng)皿中，然后用純化水 清洗3遍后在55°C下干燥硝苯地平微球粒30小時(shí)。干燥后的硝苯地平微球粒用于SEM成 像、微球粒粒徑、顆粒流動(dòng)性和溶出度等研究。不同組合和使用比例的微球粒架橋劑/緩控 釋聚合物溶液處方(見表1中處方10-13)在研究被使用以求獲得不同的硝苯地平微球粒 的藥物釋放速度控制效果(見圖4和圖5)。同時(shí)，也采用同樣的藥物微球粒制備方法在不 同攪拌速度下制備了硝苯地平微球粒并同時(shí)考察了攪拌速度對(duì)硝苯地平微球粒的粒徑和 藥物溶出度的影響(見表2和圖6)。實(shí)施例4 在加熱到55°C下配制5% (W/V)速尿的丙酮溶液。然后將加熱并完全溶解澄清 的速尿的丙酮溶液在高速攪拌下(1000RPM)并在室溫下加入到去離子水中(速尿的丙酮 溶液與去離子水的體積比為1 500)，并在高速攪拌下等待0.5小時(shí)，直至速尿微晶體完 全析出，而速尿的良溶劑丙酮基本揮發(fā)完畢。之后將事先配制好的微球粒架橋劑(該實(shí)施 例中采用桉油醇)和藥物控釋聚合物(該實(shí)施例中采用聚苯乙烯)在氯仿中的溶液(該 溶液中緩控釋聚合物的濃度為10%，微球粒架橋劑的濃度為15% )慢慢地在高速攪拌下 (1000RPM)加入到速尿微晶體在水中形成的微晶混懸液中。待含微球粒架橋劑和緩控釋聚 合物的溶液加入完全后，保持高速攪拌(1000RPM)，直至白色到米色球狀的速尿微球粒在水 相中形成且微球粒粒徑不再繼續(xù)增長(zhǎng)，并且氯仿和架橋劑基本由體系中揮發(fā)干凈。完全停 止攪拌，并通過抽濾回收速尿微球粒于玻璃培養(yǎng)皿中，然后用純化水清洗3遍后在30°C下 干燥速尿微球粒48小時(shí)。干燥后的速尿微球粒用于SEM成像、微球粒粒徑和溶出度等研究。 不同組合和使用比例的微球架橋劑/聚合物溶液處方(見表3中處方1-4 ；另速尿微球粒 終產(chǎn)物中緩控釋聚合物的含量與制粒過程中使用的微球架橋劑/緩控釋聚合物溶液中緩 控釋聚合物的濃度的關(guān)系詳見圖7)在研究中被使用以求獲得不同外觀的速尿微球粒(見 圖8和圖9)和不同的速尿微球粒的藥物釋放速度控制效果(見圖10-13)。同時(shí)，也采用同 樣的藥物微球粒制備方法在不同攪拌速度下制備了速尿微球粒并同時(shí)考察了攪拌速度對(duì)速尿微球粒藥物溶出度的影響(圖14)。
表3速尿微球粒處方 *表3中，F(xiàn)U為速尿；Polystyrene為聚苯乙烯；Eudragit RS為丙烯酸樹脂RS ； PLGA為聚乳酸-丙交酯。實(shí)施例5 在加熱到55°C下配制20% (W/V)速尿的丙酮溶液。然后將加熱并完全溶解澄清 的速尿的丙酮溶液在高速攪拌下(4000RPM)并在室溫下加入到去離子水中(速尿的丙酮溶 液與去離子水的體積比為1 5)，并在高速攪拌下等待2小時(shí)，直至速尿微晶體完全析出， 而速尿的良溶劑丙酮基本揮發(fā)完畢。之后將事先配制好的微球粒架橋劑(該實(shí)施例中采用 樟腦油)和藥物控釋聚合物(該實(shí)施例中采用丙烯酸樹脂RS)在氯仿中的溶液(該溶液中 緩控釋聚合物的濃度為10%，微球粒架橋劑的濃度為)慢慢地在高速攪拌下(4000RPM) 加入到速尿微晶體在水中形成的微晶混懸液中。待含微球粒架橋劑和緩控釋聚合物的溶液 加入完全后，保持高速攪拌(4000RPM)，直至白色到米色球狀的速尿微球粒在水相中形成且 微球粒粒徑不再繼續(xù)增長(zhǎng)，并且氯仿和架橋劑基本由體系中揮發(fā)干凈。完全停止攪拌，并通 過抽濾回收速尿微球粒于玻璃培養(yǎng)皿中，然后用純化水清洗3遍后在60°C下干燥速尿微球 粒24小時(shí)。干燥后的速尿微球粒用于SEM成像、微球粒粒徑和溶出度等研究。不同組合和 使用比例的微球架橋劑/聚合物溶液處方(見表3中處方5-8 ；另速尿微球粒終產(chǎn)物中緩 控釋聚合物的含量與制粒過程中使用的微球架橋劑/緩控釋聚合物溶液中緩控釋聚合物 的濃度的關(guān)系詳見圖7)在研究中被使用以求獲得不同外觀的速尿微球粒(見圖8和圖9) 和不同的速尿微球粒的藥物釋放速度控制效果(見圖10-13)。同時(shí)，也采用同樣的藥物微 球粒制備方法在不同攪拌速度下制備了速尿微球粒并同時(shí)考察了攪拌速度對(duì)速尿微球粒 藥物溶出度的影響(圖14)。實(shí)施例6 在加熱到55°C下配制10% (W/V)速尿的丙酮溶液。然后將加熱并完全溶解澄清 的速尿的丙酮溶液在高速攪拌下(2000RPM)并在室溫下加入到純化水中(速尿的丙酮溶液 與純化水的體積比為1 1000)，并在高速攪拌下等待1小時(shí)，直至速尿微晶體完全析出，而速尿的良溶劑丙酮基本揮發(fā)完畢。之后將事先配制好的微球粒架橋劑(該實(shí)施例中采用 葡萄籽油)和藥物控釋聚合物(該實(shí)施例中采用聚乳酸-丙交酯)在氯仿中的溶液(該 溶液中緩控釋聚合物的濃度為30%，微球粒架橋劑的濃度為40% )慢慢地在高速攪拌下 (2000RPM)加入到速尿微晶體在水中形成的微晶混懸液中。待含微球粒架橋劑和緩控釋聚 合物的溶液加入完全后，保持高速攪拌(2000RPM)，直至白色到米色球狀的速尿微球粒在水 相中形成且微球粒粒徑不再繼續(xù)增長(zhǎng)，并且氯仿和架橋劑基本由體系中揮發(fā)干凈。完全停 止攪拌，并通過抽濾回收速尿微球粒于玻璃培養(yǎng)皿中，然后用純化水清洗3遍后在55°C下 干燥速尿微球粒30小時(shí)。干燥后的速尿微球粒用于SEM成像、微球粒粒徑和溶出度等研 究。不同組合和使用比例的微球架橋劑/聚合物溶液處方(見表3中處方9-12 ；另速尿 微球粒終產(chǎn)物中緩控釋聚合物的含量與制粒過程中使用的微球架橋劑/緩控釋聚合物溶 液中緩控釋聚合物的濃度的關(guān)系詳見圖7)在研究中被使用以求獲得不同外觀的速尿微球 粒(見圖8和圖9)和不同的速尿微球粒的藥物釋放速度控制效果(見圖10-13)。同時(shí)，也 采用同樣的藥物微球粒制備方法在不同攪拌速度下制備了速尿微球粒并同時(shí)考察了攪拌 速度對(duì)速尿微球粒藥物溶出度的影響(圖14)。
權(quán)利要求
一種析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒，其特征在于，包括以下重量份的組分水難溶性藥物4.0-9.0份、緩控釋聚合物0.1-2.0份和微球粒架橋劑1-4.0份。
2.如權(quán)利要求1所述的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒，其特征在于，所述水難溶性藥物 是在水中溶解度小于0. 01mg/mL的所有藥物化合物，該水難溶性藥物為硝苯地平或速尿； 所述緩控釋聚合物是能夠減緩藥物在人體內(nèi)的釋放速度或?qū)⑺幬镌谌梭w內(nèi)的釋放控制在 一定時(shí)間內(nèi)的聚合物，該緩控釋聚合物是石蠟、聚苯乙烯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基 甲基纖維素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂系列聚合物、鄰苯二甲酸聚乙烯醇 或聚乳酸_丙交酯；所述微球粒架橋劑是在藥物微球粒形成過程中能起到將藥物微晶混懸 液中分散的藥物微晶體通過毛細(xì)管張力相對(duì)聚集起來的作用，并最終形成藥物微球粒的具 一定揮發(fā)性的液狀物質(zhì)，所述微球粒架橋劑是桉油醇、石蠟油、樟腦油、薄荷油、橄欖油、葡 萄籽油、菜籽油或其它有一定揮發(fā)性的液狀物質(zhì)。
3.—種如權(quán)利要求1或2所述的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于， 包括如下步驟(1)將水難溶性藥物溶解在該藥物的良溶劑中形成1-20%(w/v)的藥物溶液；(2)將上述藥物溶液加入該藥物的反相溶劑中并攪拌以形成該藥物的微晶體；該藥物 溶液與該反相熔劑的體積比為1 (5-1000)；(3)待藥物微晶體在其反相溶劑中的混懸液完全形成并穩(wěn)定后，往該微晶混懸液里加 入事先制備好的含有緩控釋聚合物、微球粒架橋劑及溶劑的溶液，并保持?jǐn)嚢枰孕纬伤幬?微球粒；該溶液中緩控釋聚合物或微球粒架橋劑的濃度為1-40% (w/v)，緩控釋聚合物與 微球粒架橋劑的比例為1 (0.1-1);(4)待藥物微球粒完全形成，同時(shí)用于溶解緩控釋聚合物及微球粒架橋劑的溶劑完全 揮發(fā)后，停止攪拌，然后將藥物微球粒由藥物的反相溶劑中過濾出來并干燥。
4.如權(quán)利要求3所述的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于步驟(1) 中，所述水難溶性藥物是在水中溶解度小于0. Olmg/mL的所有藥物化合物，該水難溶性藥 物為硝苯地平或速尿；所述藥物的良溶劑為極性與該藥物相似的溶劑，該藥物在該溶劑中 的溶解度較高，該藥物的良溶劑是丙酮、乙醇、甲醇、異丙醇或PEG。
5.如權(quán)利要求3或4所述的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于步 驟(1)中，所述將水難溶性藥物溶解在該藥物的良溶劑中，可采用加熱幫助溶解，該加熱溫 度應(yīng)低于使用的良溶劑的沸點(diǎn)，該加熱溫度不高于150°C。
6.如權(quán)利要求3所述的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于步驟(2) 中，所述反相溶劑是極性與該藥物相反的溶劑，該藥物在該溶劑中的溶解度較低，該反相溶 劑是純化水或去離子水。
7.如權(quán)利要求3或6所述的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于步 驟(2)中，所述攪拌的速度為1000-4000RPM，該攪拌的時(shí)間為0.5-2小時(shí)，通過控制該攪拌 的速度來控制形成的微晶體的晶體粒徑。
8.如權(quán)利要求1所述的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于步驟(3) 中，所述緩控釋聚合物是能夠減緩藥物在人體內(nèi)的釋放速度或?qū)⑺幬镌谌梭w內(nèi)的釋放控制 在一定時(shí)間內(nèi)的聚合物，該緩控釋聚合物是石蠟、聚苯乙烯、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙 基甲基纖維素、聚氧乙烯、甲基丙烯酸共聚物、丙烯酸樹脂系列聚合物、鄰苯二甲酸聚乙烯醇或聚乳酸_丙交酯；所述微球粒架橋劑是在藥物微球粒形成過程中能起到將藥物微晶混 懸液中分散的藥物微晶體通過毛細(xì)管張力相對(duì)聚集起來的作用，并最終形成藥物微球粒的 具一定揮發(fā)性的液狀物質(zhì)，所述微球粒架橋劑是桉油醇、石蠟油、樟腦油、薄荷油、橄欖油、 葡萄籽油、菜籽油或其它有一定揮發(fā)性的液狀物質(zhì)；該溶液中的溶劑是對(duì)微球粒架橋劑和 緩控釋聚合物均有比較好的溶解性且具一定揮發(fā)性的液狀有機(jī)化合物，該溶劑為氯仿、異 丙醇、甲醇、乙醇或二氯甲烷。
9.如權(quán)利要求3或8所述的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于步 驟(3)中，所述攪拌的速度為1000-4000RPM，該攪拌的時(shí)間為0. 5-2小時(shí)；所述藥物微球粒 的粒徑通過對(duì)步驟(3)攪拌速度的控制和調(diào)整微球粒架橋劑在含有緩控釋聚合物、微球粒 架橋劑及溶劑的溶液中的濃度1-40% (w/v)加以控制。
10.如權(quán)利要求3所述的析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，其特征在于步驟 (4)完成后，所述藥物由該藥物微球粒中釋放出來的速度通過選擇藥物和所采用的緩控釋 聚合物的類型和/或調(diào)整藥物與緩控釋聚合物的比例以及藥物與微球粒架橋劑的比例加 以控制，該藥物與緩控釋聚合物的比例為1 (0.1-1)，該藥物與微球粒架橋劑的比例為 1 (0. 1-1)。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒，包括以下重量份的組分水難溶性藥物4-9份、緩控釋聚合物0.1-2份和微球粒架橋劑1-4份。此外，本發(fā)明還公開了該析出結(jié)晶藥物緩控釋微球粒的制備方法，包括如下步驟1)將水難溶性藥物溶解在良溶劑中形成藥物溶液；2)將該藥物溶液加入該藥物的反相溶劑中并攪拌；3)待藥物微晶體在其反相溶劑中的混懸液完全形成并穩(wěn)定后，加入含緩控釋聚合物、微球粒架橋劑及溶劑的溶液，并攪拌；4)待藥物微球粒完全形成，同時(shí)用于溶解緩控釋聚合物及微球粒架橋劑的溶劑完全揮發(fā)后，停止攪拌，再將藥物微球粒過濾并干燥。采用該方法可獲得范圍更大的顆粒粒徑、更規(guī)則和光滑的顆粒表面及更可控的藥物體內(nèi)外釋放速率。
文檔編號(hào)A61K31/635GK101874784SQ20101012842
公開日2010年11月3日 申請(qǐng)日期2010年3月18日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月18日
發(fā)明者慕曉軍, 李寧 申請(qǐng)人:貝沃特醫(yī)藥技術(shù)(上海)有限公司