專利名稱：獸用復方氧氟沙星注射液及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種獸用藥，特別涉及一種獸用復方氧氟沙星注射液，還涉及該注射 液的制備方法。
背景技術：
氧氟沙星為高效廣譜抗菌藥，通過作用于細菌DNA螺旋酶的A亞單位，抑制DNA的 合成和復制而導致細菌死亡。目前，獸醫(yī)臨床廣泛使用氧氟沙星注射液治療畜禽細菌、支原 體感染導致的消化道疾病、呼吸道疾病和生殖系統(tǒng)疾病等，具有良好效果。但其在實際應用 中仍然存在一些問題①氧氟沙星的水溶性較差，現(xiàn)有技術中在制備氧氟沙星注射液時主 要采用加入鹽酸、醋酸等增溶劑調(diào)節(jié)溶液PH值的方法增加氧氟沙星在水中的溶解度，但該 方法由于酸度不易調(diào)控，產(chǎn)品穩(wěn)定性差，在光照下極易變色失效；②單方氧氟沙星注射液在 治療畜禽細菌、支原體嚴重感染時抗過敏和抗炎效果不甚理想，聯(lián)合應用抗過敏和抗炎藥 物又增加了治療成本。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種獸用復方氧氟沙星注射液，不僅可以 解決氧氟沙星水溶性差及其注射液穩(wěn)定性差的難題，而且可以提高抗菌效果，延長藥效；同 時，通過合理配伍抗過敏和抗炎藥物，還可以增強抗過敏和抗炎效果，并減少耐藥性的產(chǎn) 生；目的之二在于提供一種所述獸用復方氧氟沙星注射液的制備方法，操作簡便，產(chǎn)品穩(wěn)定 性好，成本低，適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。為達到上述目的，本發(fā)明采用如下技術方案1、獸用復方氧氟沙星注射液，每IOOmL注射液由以下配比的組分組成氧氟沙星 1 4g、乙酰半胱氨酸0. 5 2g、聚乙二醇100003g、地塞米松磷酸鈉0. 05 0. lg，余量為 注射用水；其中，氧氟沙星與乙酰半胱氨酸的質(zhì)量比為2 1。進一步，所述注射液的pH值為4. 0 4. 5。2、所述獸用復方氧氟沙星注射液的制備方法，包括以下步驟a、將配方量的乙酰半胱氨酸溶于部分注射用水中，再加入配方量的氧氟沙星，攪 拌使完全溶解，得溶液A ；b、將配方量的聚乙二醇10000溶于部分注射用水中，再加入配方量的地塞米松磷 酸鈉，攪拌使完全溶解，得溶液B ；C、將步驟a所得溶液A和步驟b所得溶液B混合，添加注射用水至IOOmL,混勻，濾 過，灌封，滅菌，即得獸用復方氧氟沙星注射液。在本發(fā)明注射液中，乙酰半胱氨酸主要作為氧氟沙星的增溶劑。與現(xiàn)有技術中采 用鹽酸、醋酸等增溶劑相比，乙酰半胱氨酸具有酸度易控、穩(wěn)定，增溶性好等優(yōu)點。此外，文 獻報道乙酰半胱氨酸還對呼吸道感染導致的痰液增多有很好的化痰作用。在本發(fā)明注射液中，聚乙二醇10000主要作為氧氟沙星的穩(wěn)定劑和增效劑。聚乙二醇10000為柔性高分子化合物，可以將氧氟沙星和細菌都吸附在高分子鏈上，一方面減 少氧氟沙星與金屬離子、光照等不穩(wěn)定因素的接觸，從而增加氧氟沙星的穩(wěn)定性；另一方面 增加氧氟沙星與細菌的接觸，從而增加氧氟沙星的抗菌效果。同時，聚乙二醇10000可以增 加注射液的稠度，延長藥物在注射部位的停留時間，從而有利于藥物吸收和延長藥效。此 夕卜，文獻報道聚乙二醇10000還能夠抑制大腸桿菌的生長，對抗細菌內(nèi)毒素對動物的毒害， 對動物因嚴重感染導致的休克和出血也有很好的效果。

在本發(fā)明注射液中，地塞米松磷酸鈉作為抗過敏和抗炎藥物與氧氟沙星配伍。地 塞米松磷酸鈉為腎上腺皮質(zhì)激素類藥，具有抗炎、抗過敏、抗內(nèi)毒素等作用，其作用機理為 ①抗炎作用能夠抑制嗜中性粒細胞向炎癥部位的積聚，穩(wěn)定溶酶體膜，收縮血管，降低血 管通透性，阻止溶酶體酶及炎癥化學中介物質(zhì)的合成和釋放，增強細胞基質(zhì)對粘多糖酸酶 的抵抗力，抑制結締組織的成纖維細胞增生和纖維細胞合成等達到抗炎作用。②抗過敏作 用能夠減少血液循環(huán)的T淋巴細胞、單核細胞、嗜酸性細胞，抑制巨噬細胞對抗原的攝取 和處理，促使蛋白質(zhì)異化，抑制蛋白質(zhì)合成，影響抗體合成等達到抗過敏作用。③抗內(nèi)毒素 作用能夠保持細胞膜的完整性和降低細胞膜的通透性，從而使細菌內(nèi)毒素不易透入細胞 內(nèi)。本發(fā)明考慮到動物機體的適應性和氧氟沙星產(chǎn)生殺菌作用的最佳條件，控制注射 液PH值為4. 0 4. 5，并由此確定了注射液各組分的配比。按本發(fā)明組分配比制得的注射 液，其PH值即為4. 0 4. 5，通常情況下不需另加pH調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明的有益效果在于本發(fā)明采用乙酰半胱氨酸增加氧氟沙星的溶解度，在聚 乙二醇10000的協(xié)同下制得穩(wěn)定、高效、長效的氧氟沙星注射液，不僅解決了氧氟沙星水溶 性差及其注射液穩(wěn)定性差的難題，而且提高了抗菌效果，延長了藥效；同時，在注射液中合 理配伍具有抗過敏和抗炎作用的地塞米松磷酸鈉，又增強了注射液的抗過敏和抗炎效果， 并能夠減少氧氟沙星耐藥性的產(chǎn)生，所得注射液特別適用于畜禽細菌、支原體嚴重感染如 仔豬惡性痢疾、豬無名高熱、奶牛乳房炎、雞白痢等，具有高效、長效、療程短、標本兼治等特 點。本發(fā)明注射液的制備方法簡便，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，成本低，適于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)。


附圖為獸用復方氧氟沙星注射液的藥敏試驗結果，其中，“104-A”為對照組， “ 104-B”為實驗組，“ 1，，表示原濃度藥液，“ 10”表示10倍稀釋藥液，“ 100”表示為100倍稀
釋藥液。
具體實施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術方案和優(yōu)點更加清楚，下面將結合附圖對本發(fā)明的優(yōu) 選實施例進行詳細的描述。實施例中使用的氧氟沙星(以干燥品計含量為99. 7% )購自武漢遠城合中生化醫(yī) 藥原料廠，乙酰半胱氨酸(以干燥品計含量為99. 5% )購自武漢武大弘元藥業(yè)有限公司，聚 乙二醇10000(化學純)購自武漢鑫恒隆工貿(mào)有限責任公司，地塞米松磷酸鈉(以干燥品計 含量為99.7%)購自武漢武昌遠城科技有限公司。實施例1、1% (g/mL)獸用復方氧氟沙星注射液
配方氧氟沙星1. Og,乙酰半胱氨酸0. 5g，聚乙二醇100003. 0g，地塞米松磷酸鈉 0. 05g，注射用水加至100mL。

制法包括以下步驟a、將配方量的乙酰半胱氨酸溶于注射用水IOmL中，再加入配方量的氧氟沙星，攪 拌使完全溶解，得溶液A ；b、將配方量的聚乙二醇10000溶于注射用水40mL中，再加入配方量的地塞米松磷 酸鈉，攪拌使完全溶解，得溶液B ；C、將步驟a所得溶液A和步驟b所得溶液B混合，添加注射用水至IOOmL,混合均 勻，用孔徑為0. 45 μ m的微孔濾膜濾過，灌封，用溫度為120°C、壓力為0. 15MPa的流通蒸氣 25分鐘滅菌，即得。實施例2、2% (g/mL)獸用復方氧氟沙星注射液配方氧氟沙星2. Og,乙酰半胱氨酸1. 0g，聚乙二醇100003. 0g，地塞米松磷酸鈉 0. 075g，注射用水加至100mL。制法與實施例1所述制法相同。實施例3、3% (g/mL)獸用復方氧氟沙星注射液配方氧氟沙星3. Og,乙酰半胱氨酸1. 5g，聚乙二醇100003. 0g，地塞米松磷酸鈉 0. lg，注射用水加至100mL。制法與實施例1所述制法相同。實施例4、4% (g/mL)獸用復方氧氟沙星注射液配方氧氟沙星4. Og,乙酰半胱氨酸2. 0g，聚乙二醇100003. 0g，地塞米松磷酸鈉 0. lg，注射用水加至100mL。制法與實施例1所述制法相同。實施例5、對照單方氧氟沙星注射液配方氧氟沙星4. Og,乙酰半胱氨酸2. Og,注射用水加至100mL。制法將配方量的乙酰半胱氨酸溶于注射用水IOmL中，再加入配方量的氧氟沙 星，攪拌使完全溶解，添加注射用水至IOOmL,混合均勻，用孔徑為0. 45 μ m的微孔濾膜濾 過，灌封，用溫度為120°C、壓力為0. 15MPa的流通蒸氣25分鐘滅菌，即得。試驗例1、獸用復方氧氟沙星注射液的穩(wěn)定性試驗方法取實施例1 4的獸用復方氧氟沙星注射液和實施例5的對照單方氧氟沙 星注射液，照中國獸藥典2005年版一部附錄獸藥穩(wěn)定性試驗指導原則進行加速試驗，按市 售包裝，在溫度為40士2°C、相對濕度為75+5%、照度為4500+500LX的條件下放置6個月， 在試驗期間第1、2、3、6個月末分別取樣一次，對注射液的外觀色澤、PH值和含量(按標示 百分含量計)進行檢測。結果見表1。由表1可知，經(jīng)過6個月加速試驗后，本發(fā)明的獸用復方氧氟沙星 注射液的外觀色澤、PH值、氧氟沙星含量和地塞米松磷酸鈉含量均無明顯變化，說明本發(fā)明 注射液的穩(wěn)定性良好。表1獸用復方氧氟沙星注射液的穩(wěn)定性試驗結果 試驗例2、獸用復方氧氟沙星注射液的臨床試驗方法選取患病動物，隨機分為實驗組、對照組和空白組，實驗組視動物種類及體 重給予實施例1、2、3或4的獸用復方氧氟沙星注射液，對照組給予實施例5的對照單方氧 氟沙星注射液，空白組給予生理鹽水；其中，①仔豬惡性痢疾實驗組給予實施例1或2的獸 用復方氧氟沙星注射液，給藥劑量為每公斤體重5mg(以氧氟沙星計)，每日給藥2次，連續(xù)給藥2 3日，給藥方式為肌肉注射；②豬無名高熱實驗組給予實施例3或4的獸用復方氧 氟沙星注射液，給藥劑量為每公斤體重5mg (以氧氟沙星計)，每日給藥2次，連續(xù)給藥2 3 日，給藥方式為肌肉注射；③奶牛乳房炎實驗組給予實施例4的獸用復方氧氟沙星注射液， 給藥劑量為每個乳室IOmg (以氧氟沙星計)，每日給藥1次，連續(xù)給藥2 3日，給藥方式為 灌注；④雞白痢實驗組將實施例4的獸用復方氧氟沙星注射液按體積比為1 1000加水稀 釋后供停水3小時后的病雞自由飲用，每日給藥1 2次，連續(xù)給藥2 3日；對照組和空 白組的給藥劑量和給藥方式與相應疾病的實驗組相同；治療開始后，每日記錄患病動物身 體變化情況，治療2日后統(tǒng)計治療結果。結果見表2。由表2可知，本發(fā)明的獸用復方氧氟沙星注射液對仔豬惡性痢疾、 豬無名高熱、奶牛乳房炎和雞白痢均有良好療效。表2獸用復方氧氟沙星注射液的臨床試驗結果 試驗例3、獸用復方氧氟沙星注射液的長效性試驗方法將體重為2+0. 5kg的健康家兔隨機分為兩組實驗組和對照組，每組6只， 雌雄各半，實驗組給予實施例4的獸用復方氧氟沙星注射液，對照組給予實施例5的對照單 方氧氟沙星注射液；兩組均按每公斤體重5mg(以氧氟沙星計)的劑量肌肉注射給藥，分別 于給藥后0. 5、1、2、4、6、9、12小時經(jīng)耳靜脈采血lmL，用三氯乙酸處理去除蛋白，再用孔徑 為0. 45 μ m的微孔濾膜過濾，濾液用高效液相色譜法測定氧氟沙星的含量，用MCPKP軟件計 算血藥濃度和藥代動力學參數(shù)。結果見表3，由表3可知，實驗組和對照組的血藥濃度和藥代動力學參數(shù)有顯著性差異，說明本發(fā)明的獸用復方氧氟沙星注射液具有延長氧氟沙星吸收、增加其體內(nèi)擴散、 延遲其消除的作用。表3獸用復方氧氟沙星注射液的長效性試驗結果 試驗例4、獸用復方氧氟沙星注射液的藥敏試驗方法挑取腸毒性大腸桿菌(從養(yǎng)豬場和養(yǎng)雞場的病豬、病雞上采集典型病料，經(jīng) 病原分離鑒定而得)培養(yǎng)物，劃線接種于麥康凱瓊脂平板上，將滅菌的圓形不銹鋼小管(內(nèi) 徑6nm、外徑8nm、高lOnm)放置于平板上，輕輕加壓，使其與平板接觸無空隙，每個平板上放 置6支小管，分別向小管中滴加原濃度藥液(以氧氟沙星計濃度為5mg/mL)、10倍稀釋藥液 和100倍稀釋藥液，每個濃度藥液各加兩支小管，注意勿使藥液溢出小管，其中實驗組所用 藥液為實施例1的獸用復方氧氟沙星注射液，對照組所用藥液為實施例5的對照單方氧氟 沙星注射液，最后置37°C培養(yǎng)8 18小時，觀察抑菌圈直徑大小。結果見附圖，由附圖可知，與對照單方氧氟沙星注射液相比，本發(fā)明的獸用復方 氧氟沙星注射液對腸毒性大腸桿菌有更強的敏感性。最后說明的是，以上實施例僅用以說明本發(fā)明的技術方案而非限制，盡管通過參 照本發(fā)明的優(yōu)選實施例已經(jīng)對本發(fā)明進行了描述，但本領域的普通技術人員應當理解，可 以在形式上和細節(jié)上對其作出各種各樣的改變，而不偏離所附權利要求書所限定的本發(fā)明 的精神和范圍。
權利要求
獸用復方氧氟沙星注射液，其特征在于每100mL注射液由以下配比的組分組成氧氟沙星1～4g、乙酰半胱氨酸0.5～2g、聚乙二醇10000 3g、地塞米松磷酸鈉0.05～0.1g，余量為注射用水；其中，氧氟沙星與乙酰半胱氨酸的質(zhì)量比為2∶1。
2.根據(jù)權利要求1所述獸用復方氧氟沙星注射液，其特征在于所述注射液的PH值為 4. 0 4. 5。
3.權利要求1所述獸用復方氧氟沙星注射液的制備方法，其特征在于包括以下步驟a、將配方量的乙酰半胱氨酸溶于部分注射用水中，再加入配方量的氧氟沙星，攪拌使 完全溶解，得溶液A ；b、將配方量的聚乙二醇10000溶于部分注射用水中，再加入配方量的地塞米松磷酸 鈉，攪拌使完全溶解，得溶液B ；C、將步驟a所得溶液A和步驟b所得溶液B混合，添加注射用水至IOOmL,混勻，濾過， 灌封，滅菌，即得獸用復方氧氟沙星注射液。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種獸用復方氧氟沙星注射液及其制備方法，每100mL注射液由以下組分組成氧氟沙星1～4g、乙酰半胱氨酸0.5～2g、聚乙二醇10000 3g、地塞米松磷酸鈉0.05～0.1g，余量為注射用水；其中，氧氟沙星與乙酰半胱氨酸的質(zhì)量比為2∶1；其制備方法是將乙酰半胱氨酸溶于部分注射用水中，再加入氧氟沙星攪拌使溶解，得溶液A；另將聚乙二醇10000溶于部分注射用水中，再加入地塞米松磷酸鈉攪拌使溶解，得溶液B；將溶液A和溶液B混合，添加注射用水至100mL，混勻，濾過，灌封，滅菌，即得；本發(fā)明注射液具有高效、長效等特點，且制備方法簡便，產(chǎn)品穩(wěn)定性好，特別適用于畜禽細菌、支原體嚴重感染。
文檔編號A61K31/198GK101843625SQ20101013635
公開日2010年9月29日 申請日期2010年3月30日 優(yōu)先權日2010年3月30日
發(fā)明者肖國君, 陳力 申請人:重慶巴仕迪動物藥業(yè)有限公司