專利名稱：一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種多孔性注射用生物降解性支架粒子及其制備方法，特別是設(shè)計一 種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子及其制造方法。
背景技術(shù)：
生物降解性聚合物是一種在人體內(nèi)上皮組織等多種組織及細胞等的附著及生長 方面較容易，而且在細胞或組織生長后被生物降解，具有可被人體吸收或者排除特性的材 料，在組織工程學(xué)上應(yīng)用廣泛。首先，縱觀醫(yī)用高分子材料的發(fā)展史，第一代使用的人工植入物如陶瓷制品、金 屬、復(fù)合材料及高分子材料作為填充支撐物的材料而被使用。第二代使用一般工業(yè)材料用于代替損傷臟器的一部分，這些材料是無活性的，對 生物體沒有任何作用。這方面的材料如聚甲基丙烯酸骨骼，膠合劑，二辛酯以及用在血液袋 方面的可塑化聚氯乙烯等。第三代利用了生物活性狀態(tài)的材料，如水酸化磷灰石制造的人工股關(guān)節(jié)，膠原蛋 白及海藻酸在人工血管等方面使用。第四代得到廣泛應(yīng)用的是利用了人工合成的組織細胞用途的材料，一般以合成聚 合物作為材料而使用，如混合型人工臟器等。在最近制造人工臟器上出現(xiàn)的問題是這些材料由于缺乏對于生物體適應(yīng)性和在 替代特定部分的損傷臟器或組織時缺乏生物功能性，其使用受到了極大限制。為了解決這 個問題，在研究分解或非分解性的聚合物固定在臟器及組織的細胞或蛋白質(zhì)等的基礎(chǔ)上， 開始了以此作為基礎(chǔ)培養(yǎng)細胞，并把培養(yǎng)的組織或臟器的性能更高級化及功能化的具有生 物體一樣特性的材料的研究。目前的研究，如與骨頭、唾液腺、尿路、上皮組織、膀胱、皮膚、軟骨、受損的神經(jīng)細 胞，血管及皮膚美容等相關(guān)聯(lián)的人工臟器及材料的開發(fā)和應(yīng)用正廣泛進行。其中以人工胰 臟-Iangerhans細胞為代表，這些研究適用在甲狀腺，副甲狀腺等的內(nèi)分泌系統(tǒng)方面。另一 方面，以混合型人工反應(yīng)器為代表的，以人工肝臟為例，制造能夠提供肝細胞成長的反應(yīng)器 形態(tài)，同時使肝細胞能具有代表性解毒作用，血液的凈化作用等功能。現(xiàn)在作為細胞組織工程學(xué)人工臟器的代表還有如下示例1998年5月獲得美國 FDA銷售許可的人工皮膚afri graph和demagrapht，正被考慮用在糖尿病原性皮膚潰瘍的 治療方面。1997年8月，獲得美國FDA銷售許可的katicell風(fēng)險企業(yè)GENZAIM開發(fā)的用于 膝蓋手術(shù)的人工軟骨，其特點是把從患者處采取的軟骨細胞在體外大量培養(yǎng)后，接種在人 工體外基質(zhì)中，然后通過外科手術(shù)植入膝蓋。但是目前常用的材料由于材料本身特性在人體內(nèi)容易 誘發(fā)血栓栓塞性疾病，而且 又由于其不具有生物降解性，所以在生物體內(nèi)有存積性問題。為解決上述問題，出現(xiàn)了可以不在生物體內(nèi)存積，過一段時間就能降解的可生物降解性聚合物的技術(shù)。應(yīng)用這個的基本技術(shù)如(D. J.Mooney，C. Breuer, K. Mcnamara, J. P. Vacanti, andR. Langer, Tissue Engineering, 1 (2)，107 118 (1995))，其方法說明如 下首先，為了將可生物降解性聚合物制造成具有多孔性的片狀結(jié)構(gòu)，把粒徑大小為 250um的單結(jié)晶鹽和生物降解性聚合物的溶液混合，形成需要的厚度后，在水里溶解脫去 鹽，在高分子片狀結(jié)構(gòu)中即形成細孔。這樣制造的多孔性片狀結(jié)構(gòu)干燥后，卷成需要口徑的 圓筒形，兩端用粘著劑粘著，從而制作成多孔性管狀形態(tài)。由于上述方法制造的片狀結(jié)構(gòu)不能控制單結(jié)晶鹽的大小范圍，所以形成的細孔大 小范圍非常不均，在用水溶解鹽并干燥的過程中，存在細孔結(jié)構(gòu)分離的問題；并且經(jīng)過粉碎 過程，造成生物降解的時間縮短的問題。現(xiàn)在作為人工合成的生物降解性聚合物，乳酸和羥基乙酸的酯類聚合體使用甚 廣，它們的生物降解原理基于其水解作用。聚乳酸PLA現(xiàn)在用在斷骨的固定板和制作生物降解的螺絲上，而聚羥基乙酸PGA 作為吸水性縫合線而使用。以上聚乳酸和聚羥基乙酸，各自的單體聚合物生物降解時間，根 據(jù)分子量有所不同，但是通常在1年以上，它們的共聚體PLGA根據(jù)平均分子量的變化，在生 物體內(nèi)降解的時間為數(shù)周至數(shù)十周?，F(xiàn)在利用細胞組織工程學(xué)的組織再生用制品所要求具備的特點是在移植時不出 現(xiàn)非預(yù)期的過敏和免疫反應(yīng)，和人體自身組織具有親和性，不會產(chǎn)生排斥反應(yīng)的生物降解 粘著性表面。因此，解決材料潤濕性，表面粗糙性，多孔性結(jié)構(gòu)及表面電荷種類等問題，成為 我們面臨的至關(guān)重要的問題?，F(xiàn)在的合成聚合物及其他聚合物構(gòu)成的組織再生物質(zhì)在皮膚注入時，有在注入部 位流動的現(xiàn)象，這也是必須要解決的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供具有多種大小及形態(tài)的不定形的多 孔性注射用生物降解支架粒子及其制造方法。這種多孔性注射用生物降解支架粒子具有潤 濕性、表面粗糙性、多孔性結(jié)構(gòu)等特點，在移植時不出現(xiàn)非預(yù)期的過敏和免疫反應(yīng)，和人體 自身組織具有親和性，具有利于組織細胞附著生長的粘著性表面，而且在用注射器注入目 標部位時不會發(fā)生分離。本發(fā)明的發(fā)明目的是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種改良的多孔性注射用生物降 解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組成，其中所述的生物降解性聚合物包括聚乳 酸、聚羥基乙酸、白蛋白、膠原蛋白、聚羥基丁酸酯、乙哚丁酸、聚己內(nèi)酯和聚酸酐中的一種 或兩種混合物，生物降解性聚合物重量平均分子量范圍為10000 150000。本發(fā)明所述的生物降解性支架粒子平均分子量為90000 110000，粒子擁有10 200um大小的不定型的多孔結(jié)構(gòu)，并具有潤濕性和表面粗糙性的特性。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在有機溶劑里形成有 機溶液，生物降解性聚合物與 有機溶劑的重量百分比為1.67 45 55-98. 33，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為30 90 10 70，以上生物降解性聚合物實際上占有機溶液和水的總重量的 1. 5% 20% ；(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以2000 5000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌20 40分鐘，攪拌機的內(nèi)部溫度維持在20 40°C，形成柔化的溶液；(3)把柔化溶液注入模具，在溫度-196 -80 °C凍結(jié)7 9小時后，再 在-50 _40°C的溫度下凍結(jié)干燥及發(fā)泡24 48小時；(4)在維持粉碎機外部溫度20 25°C，內(nèi)部溫度15 20°C的條件下，以300 1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎5 10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)1 5次；(5)將柔化劑加入到純水中形成柔化劑水溶液，柔化劑與純水的重量百分比為 0. 1 5 95 99. 9，然后把得到的粉碎物和柔化劑水溶液混合，粉碎物與柔化劑水溶液 的重量百分比為4. 5 74. 4 25. 6 95. 5，實際上，粉碎物與柔化劑水溶液中柔化劑的重 量百分比為97. 92 98. 22 1. 78 2. 08，并在-50 _40°C的溫度下凍結(jié)干燥24 48 小時，經(jīng)6 8小時滅菌處理，完成制備過程。其中，所述的有機溶劑包括乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃和二噁英中的一 種或兩種混合物。所述的柔化劑包括甘露醇、水溶性鈣、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙 基、瓊脂、半纖維素、戊聚糖、半乳聚糖、果膠、樹膠、木質(zhì)素、淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉和由 水溶性殼聚糖中的一種或兩種混合物。本發(fā)明所述的生物降解性支架粒子植入到人體適用的內(nèi)皮細胞或皮膚組織細胞 等各種組織上后，能對組織的生長起有利作用，內(nèi)皮細胞及皮膚組織完成生長后，降解性聚 合物通過人體吸收或排除的方式自然降解。使用生物降解性支架粒子來培養(yǎng)組織細胞時，要使細胞的生長順利進行，首先所 用的聚合物表面粘著性必須要好，因此，細胞的成長由構(gòu)成生物降解性支架粒子的聚合物 表面性質(zhì)和聚合物組成的生物降解性支架粒子之間的空隙決定。為此，生物降解性支架粒 子的表面必須具備潤濕性(親水性/疏水性)的化學(xué)特性，以及表面電荷的種類及表面的 粗糙性等要素。此時，具有親水性性質(zhì)在使用注射器向體內(nèi)注入原料時，粒子均勻注入方面 要比具有疏水性的更好；而在表面電荷方面，陽離子構(gòu)成對細胞附著于支架以及對附著的 細胞成長比陰離子更有利。本發(fā)明為使細胞的生長有利，賦予了構(gòu)成生物降解性支架粒子的聚合物表面粗糙 性的特點。粉碎條件具有特異性，不是通過提供溫度及粉碎速度的變化，而是通過反復(fù)的粉 碎的次數(shù)來增加變化來達到以上的特征。即在該粉碎條件下，形成生物降解性支架粒子相 互間的粗糙性變化。在生物降解性支架粒子表面培養(yǎng)的多種細胞如上皮細胞、卵巢細胞、軟 骨細胞、血管內(nèi)皮細胞及生物體干細胞等，均能在各自的組織上生長。本發(fā)明是把生物降解性聚合物，經(jīng)有機溶劑及水發(fā)泡處理以后，粉碎發(fā)泡的片，制 造出表面粗糙的生物降解性支架粒子，能為細胞提供良好生長環(huán)境，并能根據(jù)需要制造出 不同生物降解性支架粒子的形態(tài)，使組織細胞的生長及修復(fù)成為可能，而且經(jīng)過一定時間 在生物體內(nèi)會自然分解吸收而不必擔(dān)心在人體內(nèi)存積的危險。本發(fā)明在臨床醫(yī)療中使用時，添加生理鹽水或自身血清及自己的組織細胞，將混 合物注射入需要修復(fù)的部位。由于本發(fā)明所述的生物降解性粒子具有不定型多孔構(gòu)造，所 以在使用注射器時不會產(chǎn)生特別的瓶頸現(xiàn)象，易于注入人體并且在組織內(nèi)容易形成支架，同時由于生物降解性支架粒子具有不定型構(gòu)造，所以更易于細胞及組織的附著與生長。本發(fā)明的有益效果是由于本發(fā)明所述的注射用多孔性生物降解支架粒子具有多 種大小及形態(tài)的不定形的多孔結(jié)構(gòu)和具有潤濕性、表面粗糙性等特點，對血液、皮膚間液、 氧氣、二氧化碳等的物質(zhì)傳輸有良好效果，而且原材料自身對人體無害，人體的內(nèi)皮細胞及 皮膚組織容易附著在上面，為細胞提供良好生長環(huán)境，對細胞的生長是有利的。經(jīng)過一定時 間后該多孔性生物降解支架粒子在生物體內(nèi)會自然分解吸收而不會擔(dān)心在人體內(nèi)存積的 危險。


圖1是改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的電鏡照片圖2是改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的熱分析3是改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子中PLGA的重量平均分子量測定 圖
具體實施例方式以下結(jié)合實施例進一步描述本發(fā)明的技術(shù)方案，但本發(fā)明不限于所述的實施例。實施例1一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA，其平均分子量范圍為150000。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為1.67 98. 33，再把有機溶液與水混合，有機溶液 和水的重量百分比為30 70;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以2000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌40分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在20°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在-80°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)9小時，其中，液氮中凍結(jié)2小時，超低溫冰箱中凍結(jié)7小時，然后用真空 凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥24小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度20°C，內(nèi)部溫度15°C的條件下，以300轉(zhuǎn)/分鐘的速 度粉碎5秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)1次，得到平均分子量為 110000，平均大小為20 200um的粒子；(5)將甘露醇和羧甲基纖維素鈉按1 1比例配制成組合型柔化劑，并在配制好的 柔化劑中加入純水形成柔化劑水溶液，柔化劑與純水的重量百分比為0.1 99. 9，然后把 得到的粉碎物和柔化劑水溶液混合，粉碎物與柔化劑水溶液的重量百分比為4. 5 95.5， 并在_50°C的溫度下真空冷凍24小時，用環(huán)氧乙烷滅菌處理7小時，完成制備過程。實施例2一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA，其平均分子量范圍為10000。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟
(1)把生物降解性聚合物溶解在乙腈有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性聚合 物溶解與有機溶劑的重量百分比為45 55，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的重量 百分比為90 10;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以5000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌20分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在40°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_196°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)7小時，其中，液氮中凍結(jié)1小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6小時，然后用真空 凍結(jié)干燥機在-40°C下冷凍干燥48小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，以1000轉(zhuǎn)/分鐘的 速度粉碎8秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)2次，得到平均分子量為 90000，平均大小為20 150um的粒子；(5)在柔化劑甘露醇中加入純水形成柔化劑水溶液，柔化劑與純水的重量百分比 為5 95，然后把得到的粉碎物和柔化劑水溶液混合，粉碎物與柔化劑水溶液的重量百分 比為74. 4 25. 6，，并在-40°C的溫度下真空冷凍48小時，用環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完 成制備過程。實施例3一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA，其平均分子量范圍為120000。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為15 85，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在_45°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度22°C，內(nèi)部溫度17°C的條件下，以1000轉(zhuǎn)/分鐘的速 度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)3次，得到平均分子量為 100000，平均大小為10 lOOum的粒子；(5)將甘露醇和羧甲基纖維素鈉按1 1比例配制成組合型柔化劑，并在配制好 的柔化劑中加入純水形成柔化劑水溶液，柔化劑與純水的重量百分比為2 98，然后把 得到的粉碎物和柔化劑水溶液混合，粉碎物與柔化劑水溶液的重量百分比為30 70，并 在_45°C的溫度下真空冷凍干燥30小時，用環(huán)氧乙烷滅菌處理7小時，完成制備過程。實施例4一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA，其平均分子量范圍為97400。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在由二氯甲烷和乙腈組成的混合有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為30 70，二氯甲烷和乙腈各 占混合有機溶劑的50%，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的重量百分比為50 50;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在-150°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在_45°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，以1000轉(zhuǎn)/分鐘的速 度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)5次，得到平均分子量為 95000，平均大小為10 60um的粒子；(5)將柔化劑羧甲基纖維素鈉加入到純水中形成柔化劑水溶液，柔化劑與純水的 重量百分比為4 96，然后把得到的粉碎物和柔化劑水溶液混合，粉碎物與柔化劑水溶液 的重量百分比為50 50，并在-45°C的溫度下真空冷凍干燥40小時，用環(huán)氧乙烷滅菌處理 8小時，完成制備過程。實施例5一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA和聚羥基乙酸PGA構(gòu)成的共聚物PLGA，其中 聚乳酸和聚羥基乙酸之間的重量百分比為25 75，其平均分子量范圍為150000。—種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為1.67 98. 33，再把有機溶液與水混合，有機溶液 和水的重量百分比為30 70;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以2000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌40分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在20°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在-80°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)9小時，其中，液氮中凍結(jié)2小時，超低溫冰箱中凍結(jié)7小時，然后用真空 凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥24小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度20°C，內(nèi)部溫度15°C的條件下，以300轉(zhuǎn)/分鐘的速 度粉碎5秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)1次，得到平均分子量為 110000，平均大小為20 200um的粒子；(5)將甘露醇和羧甲基纖維素鈉按1 1比例配制成組合型柔化劑，并在配制好的 柔化劑中加入純水形成柔化劑水溶液，柔化劑與純水的重量百分比為0.1 99. 9，然后把 得到的粉碎物和柔化劑水溶液混合，粉碎物與柔化劑水溶液的重量百分比為4. 5 95.5， 并在_50°C的溫度下真空冷凍24小時，用環(huán)氧乙烷滅菌處理7小時，完成制備過程。實施例6一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA和聚羥基乙酸PGA構(gòu)成的共聚物PLGA，其中 聚乳酸和聚羥基乙酸之間的重量百分比為50 50，其平均分子量范圍為10000。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟
(1)把生物降解性聚合物溶解在由二氯甲烷和乙腈組成的混合有機溶劑里，形成 有機溶液，生物降解性聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為45 55，二氯甲烷和乙腈各 占混合有機溶劑的50%，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的重量百分比為90 10；(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以5000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌20分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在40°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_196°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)7小時，其中，液氮中凍結(jié)1小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6小時，然后用真空 凍結(jié)干燥機在-40°C下冷凍干燥48小時，制成發(fā)泡的片。。(4)在維持粉碎機外部溫度22°C，內(nèi)部溫度17°C的條件下，以1000轉(zhuǎn)/分鐘的 速度粉碎8秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)2次，得到平均分子量為 90000，平均大小為20 150um的粒子；(5)在柔化劑甘露醇中加入純水形成柔化劑水溶液，柔化劑與純水的重量百分比 為5 95，然后把得到的粉碎物和柔化劑水溶液混合，粉碎物與柔化劑水溶液的重量百分 比為74. 4 25. 6，并在-40°C的溫度下真空冷凍48小時，用環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完 成制備過程。實施例7一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA和聚羥基乙酸PGA構(gòu)成的共聚物PLGA，其中 聚乳酸和聚羥基乙酸之間的重量百分比為65 35，其平均分子量范圍為120000。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為15 85，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)7小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在_45°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度22°C，內(nèi)部溫度17°C的條件下，以1000轉(zhuǎn)/分鐘的速 度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)3次，得到平均分子量為 100000，平均大小為10 lOOum的粒子；(5)將甘露醇和羧甲基纖維素鈉按1 1比例配制成組合型柔化劑，并在配制好 的柔化劑中加入純水形成柔化劑水溶液，柔化劑與純水的重量百分比為4 96，然后把 得到的粉碎物和柔化劑水溶液混合，粉碎物與柔化劑水溶液的重量百分比為30 70，并 在_45°C的溫度下真空冷凍干燥30小時，用環(huán)氧乙烷滅菌處理7小時，完成制備過程。實施例8一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA和聚羥基乙酸PGA構(gòu)成的共聚物PLGA，其中 聚乳酸和聚羥基乙酸之間的重量百分比為75 25，其平均分子量范圍為97400。
一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為20 80，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，把上述發(fā)泡的片以 1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)5次，得 到平均分子量為95000，平均大小為10 60um的粒子；(5)分別制備重量百分比為0. 4%的甘露醇柔化劑水溶液和重量比為0. 4%的羧 甲基纖維素鈉柔化劑水溶液，把上述粉碎物粒子與由甘露醇柔化劑水溶液和羧甲基纖維素 鈉柔化劑水溶液混合，使粉碎物、甘露醇柔化劑水溶液、羧甲基纖維素鈉柔化劑水溶液之間 的重量百分比分別為15.85 3.24 80.91 ；對應(yīng)地，粉碎物、甘露醇、羧甲基纖維素鈉之 間的重量百分比分別為97. 92 0.08 2，并在-45°C的溫度下真空冷凍干燥36小時，用 環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完成制備過程。實施例9一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA和聚羥基乙酸PGA構(gòu)成的共聚物PLGA，其中 聚乳酸和聚羥基乙酸之間的重量百分比為75 25，其平均分子量范圍為97400。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為20 80，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，把上述發(fā)泡的片以 1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)5次，得 到平均分子量為95000，平均大小為10 60um的粒子；(5)分別制備重量百分比為0. 4%的甘露醇柔化劑水溶液和重量比為0. 4%的羧 甲基纖維素鈉柔化劑水溶液，把上述粉碎物粒子與由甘露醇柔化劑水溶液和羧甲基纖維素 鈉柔化劑水溶液混合，使粉碎物、甘露醇柔化劑水溶液、羧甲基纖維素鈉柔化劑水溶液之間 的重量百分比分別為16.53 3.37 80. 10;對應(yīng)地，粉碎物、甘露醇、羧甲基纖維素鈉之 間的重量百分比分別為98. 02 0.08 1.9，并在-45°C的溫度下真空冷凍干燥36小時，用環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完成制備過程。實施例10一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA和聚羥基乙酸PGA構(gòu)成的共聚物PLGA，其中 聚乳酸和聚羥基乙酸之間的重量百分比為75 25，其平均分子量范圍為97400。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為20 80，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1.5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，把上述發(fā)泡的片以 1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)5次，得 到平均分子量為95000，平均大小為10 60um的粒子；(5)分別制備重量百分比為0. 4%的甘露醇柔化劑水溶液和重量比為0. 4%的羧 甲基纖維素鈉柔化劑水溶液，把上述粉碎物粒子與由甘露醇柔化劑水溶液和羧甲基纖維素 鈉柔化劑水溶液混合，使粉碎物、甘露醇柔化劑水溶液、羧甲基纖維素鈉柔化劑水溶液之間 的重量百分比分別為17.27 3.52 79.21 ；對應(yīng)地，粉碎物、甘露醇、羧甲基纖維素鈉之 間的重量百分比分別為98. 12 0.08 1.8，并在-45°C的溫度下真空冷凍干燥36小時， 用環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完成制備過程。實施例11一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA和聚羥基乙酸PGA構(gòu)成的共聚物PLGA，其中 聚乳酸和聚羥基乙酸之間的重量百分比為75 25，其平均分子量范圍為97400。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為20 80，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，把上述發(fā)泡的片以 1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)5次，得 到平均分 子量為95000，平均大小為10 60um的粒子；
(5)分別制備重量百分比為0. 4%的甘露醇柔化劑水溶液和重量比為0. 4%的羧 甲基纖維素鈉柔化劑水溶液，把上述粉碎物粒子與由甘露醇柔化劑水溶液和羧甲基纖維素 鈉柔化劑水溶液混合，使粉碎物、甘露醇柔化劑水溶液、羧甲基纖維素鈉柔化劑水溶液之間 的重量百分比分別為18.08 3.68 78. 24;對應(yīng)地，粉碎物、甘露醇、羧甲基纖維素鈉之 間的重量百分比分別為98. 22 0.08 1.7，并在-45°C的溫度下真空冷凍干燥36小時， 用環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完成制備過程。實施例12一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA，其平均分子量范圍為97400。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為20 80，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，把上述發(fā)泡的片以 1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)5次，得 到平均分子量為95000，平均大小為10 60um的粒子；(5)分別制備重量百分比為0. 4%的甘露醇柔化劑水溶液和重量比為0. 4%的羧 甲基纖維素鈉柔化劑水溶液，把上述粉碎物粒子與由甘露醇柔化劑水溶液和羧甲基纖維素 鈉柔化劑水溶液混合，使粉碎物、甘露醇柔化劑水溶液、羧甲基纖維素鈉柔化劑水溶液之間 的重量百分比分別為15.85 3.24 80.91 ；對應(yīng)地，粉碎物、甘露醇、羧甲基纖維素鈉之 間的重量百分比分別為97. 92 0.08 2，并在-45°C的溫度下真空冷凍干燥36小時，用 環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完成制備過程。實施例13一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA，其平均分子量范圍為97400。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為20 80，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。
(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，把上述發(fā)泡的片以 1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)5次，得 到平均分子量為95000，平均大小為10 60um的粒子；(5)分別制備重量百分比為0. 4%的甘露醇柔化劑水溶液和重量比為0. 4%的羧 甲基纖維素鈉柔化劑水溶液，把上述粉碎物粒子與由甘露醇柔化劑水溶液和羧甲基纖維素 鈉柔化劑水溶液混合，使粉碎物、甘露醇柔化劑水溶液、羧甲基纖維素鈉柔化劑水溶液之間 的重量百分比分別為16.53 3.37 80. 10;對應(yīng)地，粉碎物、甘露醇、羧甲基纖維素鈉之 間的重量百分比分別為98. 02 0.08 1.9，并在-45°C的溫度下真空冷凍干燥36小時， 用環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完成制備過程。實施例14一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA，其平均分子量范圍為97400。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為20 80，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，把上述發(fā)泡的片以 1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)5次，得 到平均分子量為95000，平均大小為10 60um的粒子；(5)分別制備重量百分比為0. 4%的甘露醇柔化劑水溶液和重量比為0. 4%的羧 甲基纖維素鈉柔化劑水溶液，把上述粉碎物粒子與由甘露醇柔化劑水溶液和羧甲基纖維素 鈉柔化劑水溶液混合，使粉碎物、甘露醇柔化劑水溶液、羧甲基纖維素鈉柔化劑水溶液之間 的重量百分比分別為17.27 3.52 79.21 ；對應(yīng)地，粉碎物、甘露醇、羧甲基纖維素鈉之 間的重量百分比分別為98. 12 0.08 1.8，并在-45°C的溫度下真空冷凍干燥36小時， 用環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完成制備過程。實施例I5一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，它主要由生物降解性聚合物組 成，其中所述的生物降解性聚合物為聚乳酸PLA，其平均分子量范圍為97400。一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，它包括以下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在二氯甲烷有機溶劑里，形成有機溶液，生物降解性 聚合物溶解與有機溶劑的重量百分比為20 80，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的 重量百分比為60 40;
(2)將機溶液與水的混合物在攪拌機 上以4000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌30分鐘，攪拌 機的內(nèi)部溫度維持在35°C，形成柔化的溶液；
(3)把制成的柔化溶液投入到聚四氟乙烯材質(zhì)的模具里，在_85°C的液氮及超低 溫冰箱中瞬間凍結(jié)8小時，其中，液氮中凍結(jié)1. 5小時，超低溫冰箱中凍結(jié)6. 5小時，然后用 真空凍結(jié)干燥機在-50°C下冷凍干燥36小時，制成發(fā)泡的片。(4)在維持粉碎機外部溫度25°C，內(nèi)部溫度20°C的條件下，把上述發(fā)泡的片以 1000轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)5次，得 到平均分子量為95000，平均大小為10 60um的粒子；(5)分別制備重量百分比為0. 4%的甘露醇柔化劑水溶液和重量比為0. 4%的羧 甲基纖維素鈉柔化劑水溶液，把上述粉碎物粒子與由甘露醇柔化劑水溶液和羧甲基纖維素 鈉柔化劑水溶液混合，使粉碎物、甘露醇柔化劑水溶液、羧甲基纖維素鈉柔化劑水溶液之間 的重量百分比分別為18.08 3.68 78. 24;對應(yīng)地，粉碎物、甘露醇、羧甲基纖維素鈉之 間的重量百分比分別為98. 22 0.08 1.7，并在-45°C的溫度下真空冷凍干燥36小時， 用環(huán)氧乙烷滅菌處理6小時，完成制備過程。表1是使用本發(fā)明所述的注射用生物降解性支架粒子進行100例注射性試驗結(jié) 果表 1 表1的結(jié)果表明，支架在生物體內(nèi)一段時間會自然降解，具有良好的組織相容性 和血液相容性，無過敏反應(yīng)，無免疫排斥反應(yīng)，并利于細胞的附著生長而對人體無害。分別用PLGA (25PLA 75PGA)、PLGA (50PLA 50PGA)、PLGA (65PLA 35PGA)、 PLGA(75PLA 25PGA)和100% PLA五種原料按照實施例1 15的方法制造注射用生物降 解性支架粒子注射到家兔皮下，進行體內(nèi)降解實驗，實驗結(jié)果如表2
表2 根據(jù)上述實驗，可以看到PLGA不同的單體比例，其體內(nèi)降解時間都有差異。為了 使產(chǎn)品上的細胞能更好的生長，并很好的和患者自體相吻合，我們選用乳酸和羥基乙酸摩 爾比75 25共聚合的PLGA。本發(fā)明所述的多孔性注射用生物降解性支架粒子的物質(zhì)性質(zhì)如表3所示。
1)潤濕性體現(xiàn)水的接觸角，PLGA片上的接觸角是75 80度，所以在水溶液里， 擁有較高的自由能，因此造成細胞附著及生長不良的影響。2)表面電荷表面電荷與水接觸角類似，分子構(gòu)造內(nèi)的所有納米粒子必須具有負 電荷才能穩(wěn)定，可用zeta電位差機器測定。3)水溶液中細胞生存與否在水溶液(甘露醇，羧甲基纖維素鈉，蒸餾水)中，真皮細胞的是否能夠生存的確認。4)拉伸強度以ASTM D 638 2003法為基準測定。5)延伸率以ASTM D 638 2003法為基準測定。6)modulus 以 KSM ISO 01827 法為基準測定。7) shore D_ 經(jīng)度以 KSM ISO 2039-2 :2003 法為基準測定。8)玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度依據(jù)DSC測定，原理以反應(yīng)發(fā)生前，基線和反應(yīng)開始，連接吸 熱反應(yīng)的轉(zhuǎn)折點和接線的外插接點和轉(zhuǎn)折點反應(yīng)后，表示為基線和外插接點(如不能解釋 正確的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度，可能因為解釋的人不同則會有稍微的誤差)。9)溶劑穩(wěn)定性取各自溶液IOOmL,攪拌24h測定，粒子是否全部溶解的確定。依據(jù)上述結(jié)果，按本發(fā)明的提供的實施例，可以得到平均粒子大小為50 150um 范圍內(nèi)的生物降解性支架粒子，可以通過國際標準注射器來注射。圖1是改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的電鏡照片。從圖1可以看出， 粒子形態(tài)具有不定型化，平均粒子大小為50 150微米。同時，通過調(diào)節(jié)粉碎條件，在粒子 的非定型及粒子的大小制作過程中可以調(diào)節(jié)。圖2是依據(jù)本發(fā)明實例8 15而制造的注射用生物降解性支架粒子的熱分析圖。 采用差示掃描量熱法測量樣品放在DSC(差示掃描量熱儀)中，五分鐘內(nèi)使環(huán)境溫度上 升到100°C，然后把樣品溫度以20°C /min的速度降低到25°C，再以10°C /min的速度降低 到-20°C。最后，再把樣品以20°C /min的速率升高到100°C，并對其自記溫度圖表對玻璃化 溫度進行分析。該數(shù)據(jù)顯示該支架的玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化溫度為47 54°C。圖3是依據(jù)本發(fā)明實例8 11而制 造的注射用生物降解性支架粒子中PLGA的重 量平均分子量(M/w)測定圖。粒子中PLGA的重量平均分子量(M/w)采取的是凝膠滲透色譜 法(GPC)測得。將樣品溶解在含有0. 025%甲苯的氯仿中。往GPC系統(tǒng)容器庫中注入150ul 樣品溶液，用折光率檢測器完成測量。容器庫和檢測器的溫度維持在40°C左右。樣品分 子量可以通過比較聚苯乙烯標準分子量計算得到，得到粒子的重量平均分子量為90000 110000。
權(quán)利要求
一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，其特征在于它主要由生物降解性聚合物組成，其中所述的生物降解性聚合物包括聚乳酸、聚羥基乙酸、白蛋白、膠原蛋白、聚羥基丁酸酯、乙哚丁酸、聚己內(nèi)酯和聚酸酐中的一種或兩種混合物，所述的改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子呈多孔結(jié)構(gòu)，表面粗糙。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，其特征在 于所述的生物降解性聚合物重量平均分子量范圍為10000 150000。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子，其特征在 于所述的生物降解性支架粒子的平均分子量為90000 110000，粒子大小10 200微米。
4.一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法，其特征在于它包括以 下步驟(1)把生物降解性聚合物溶解在有機溶劑里形成有機溶液，生物降解性聚合物與有機 溶劑的重量百分比為1.67 45 55-98. 33，再把有機溶液與水混合，有機溶液和水的重量 百分比為30 90 10 70 ；(2)將有機溶液與水的混合物在攪拌機上以2000 5000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速攪拌20 40分鐘，攪拌機的內(nèi)部溫度維持在20 40°C，形成柔化的溶液；(3)把柔化溶液注入模具，在溫度-196 -80°C凍結(jié)7 9小時后，再在_50°C _40°C 的溫度下凍結(jié)干燥及發(fā)泡24 48小時；(4)在維持粉碎機外部溫度20 25°C，內(nèi)部溫度15 20°C的條件下，以300 1000 轉(zhuǎn)/分鐘的速度粉碎5 10秒，反復(fù)粉碎10次，并以此為一循環(huán)，反復(fù)執(zhí)行此循環(huán)1 5 次；(5)將柔化劑加入到純水中形成柔化劑水溶液，柔化劑與純水的重量百分比為0.1 5 95 99. 9，然后把得到的粉碎物和柔化劑水溶液混合，粉碎物與柔化劑水溶液的重量 百分比為4. 5 74. 4 25. 6 95. 5，并在-50°C -40°C的溫度下凍結(jié)干燥24 48小 時，經(jīng)6 8小時滅菌處理，完成制備過程。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法， 其特征在于，所述的有機溶劑包括乙腈、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃和二噁英中的一種 或兩種混合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子的制備方法， 其特征在于，所述的柔化劑包括甘露醇、水溶性鈣、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基、 瓊脂、半纖維素、戊聚糖、半乳聚糖、果膠、樹膠、木質(zhì)素、淀粉、直鏈淀粉、支鏈淀粉和由水溶 性殼聚糖中的一種或兩種混合物。
全文摘要
本發(fā)明是公開了一種改良的多孔性注射用生物降解性支架粒子及其制備方法，它主要由生物降解性聚合物組成。其制造方法為將生物降解性聚合物溶解在有機溶液里，然后與水混合并攪拌，形成柔化溶液，在特定的溫度條件下將柔化溶液凍結(jié)干燥及發(fā)泡，形成發(fā)泡物，再把發(fā)泡物用粉碎機粉碎，將粉碎物與柔化劑水溶液混合，凍結(jié)干燥之后，經(jīng)過滅菌處理而成。本發(fā)明的有益效果是所使用的原材料自身對人體無害，人體的內(nèi)皮細胞及皮膚組織容易附著在上面，為細胞提供良好生長環(huán)境，對細胞的生長是有利的，經(jīng)過一定時間后該多孔性生物降解支架粒子在生物體內(nèi)會自然分解吸收而不會擔(dān)心在人體內(nèi)存積的危險。
文檔編號A61L27/56GK101837146SQ201010136740
公開日2010年9月22日 申請日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者崔明, 杜彥軍 申請人:四川科倫新光醫(yī)藥有限公司;綿陽麥斯金生物科技有限公司