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左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙藥物中的應(yīng)用的制作方法

文檔序號:992333閱讀:295來源:國知局
專利名稱:左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦的醫(yī)藥用途,具體涉及左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)
左旋奧拉西坦((幻-4_羥基-2-氧代-1-卩比咯烷乙酰胺)是奧拉西坦(Oxiracetam CAS62613-82-5)的左旋體,為白色微晶狀粉末,熔點135 136°C,旋光度為-36. 0° (C = l.OOin water),左旋奧拉西坦的溶解性明顯優(yōu)于混旋體。奧拉西坦是一種合成的羥基氨基丁酸(GABOB)環(huán)狀衍生物,能促進腦內(nèi)ATP,促進乙酰膽堿合成并增強神經(jīng)興奮的傳導(dǎo),對缺氧所致的逆行性健忘有改進作用,可以增強記憶,提高學(xué)習(xí)能力。由于奧拉西坦用于臨床中治療智障效果還未達到最理想狀態(tài),主要是活性成份中存在無效甚至是拮抗的右旋奧拉西坦。而左旋奧拉西坦目前尚無單獨作為藥物應(yīng)用的報道。業(yè)內(nèi)人士清楚,年齡是影響認(rèn)知功能障礙發(fā)病率的最主要因素,隨年齡增加,認(rèn)知功能障礙的發(fā)病率迅速上升,認(rèn)知功能障礙已成為影響中老年人健康和生活質(zhì)量的重要疾病,認(rèn)知功能障礙的表現(xiàn)不僅包括記憶障礙、失語、失認(rèn)、失用及視空間障礙等,還可伴隨焦慮、抑郁、激越、沖動等情感行為障礙,患者至少同時表現(xiàn)出上述三種癥狀時才在醫(yī)學(xué)上被定義為患有認(rèn)知功能障礙疾病,這些情感和行為障礙同樣也是患者致殘的原因,給社會和家庭帶來沉重的負擔(dān)。目前,治療認(rèn)知功能障礙的藥物,針對不同病因的假說臨床上提出了多種藥物的治療方法,如石杉堿甲、多奈哌齊、卡巴拉汀、加蘭他敏、美金剛、尼莫地平、麥角堿類、吡咯脘類藥物、阿司匹林、布洛芬、他汀類藥物等。但這些臨床上使用的藥物有的因療效不好、又有的因其毒副作用而限制了其應(yīng)用,所以有必要開發(fā)出新的治療認(rèn)知功能障礙的藥物。CN 101367757A公開了一種(S)_4_羥基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制備方法。 它采用(S)-4-鹵-3-羥基丁酸酯為原料在極性溶劑和堿性條件下反應(yīng)得到左旋奧拉西坦, 其中的堿性條件下反應(yīng)是通過在所述反應(yīng)過程中分次加堿,滴加氯代物控制反應(yīng)PH的方式,粗品經(jīng)過陽離子交換樹脂后得到產(chǎn)品的酸性水溶液,再采用陰離子交換樹脂中和,中和液濃縮后得到粗產(chǎn)品,粗產(chǎn)品通過乙醇重結(jié)晶一次,再用甲醇/丙酮混合溶劑結(jié)晶一次或異丙醇重結(jié)晶一次的方法制備左旋奧拉西坦。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是提供左旋奧拉西坦在制藥領(lǐng)域的用途,具體是提供左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明具體涉及左旋奧拉西坦作為制備預(yù)防或治療記憶功能障礙藥物中的應(yīng)用; 作為制備預(yù)防或治療語言運用障礙藥物中的應(yīng)用;作為制備預(yù)防或治療視覺空間障礙藥物中的應(yīng)用;作為制備預(yù)防或治療注意力障礙的藥物中的應(yīng)用;作為制備預(yù)防或治療推理和抽象思維能力障礙的藥物中的應(yīng)用。左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙藥物中的應(yīng)用,具體來說可以制備成活性成分為左旋奧拉西坦的藥物組合物,劑型可以是口服制劑,如片劑,滴丸劑,粉劑,顆粒劑,膠囊劑等;注射劑如注射用粉劑,注射用凍干粉等劑型,以上劑型均可以按照常規(guī)方法制得。上述劑型優(yōu)選為口服膠囊劑、片劑和注射劑。上述口服制劑的給藥劑量為5 30mg/kg/天,更優(yōu)先為10 20mg/kg/天。本發(fā)明制備預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙的含左旋奧拉西坦藥物中所使用的左旋奧拉西坦原料純度最好是99. 3%以上(光學(xué)純度),以重量百分?jǐn)?shù)計。為了進一步驗證本發(fā)明藥用效果,發(fā)明人進行了以下試驗。(一 )左旋奧拉西坦動物體內(nèi)藥代動力學(xué)及絕對生物利用度研究以和混旋體奧拉西坦的藥代動力學(xué)對比為前提的研究,確定Beagle犬的灌胃和靜注給藥劑量為50mg/kg。取成年Beagle犬6條,雄雌各半,體重10.0 士 OJkg。隨機等分成三組,每組2只, 雌雄各半。采用拉丁方三交叉實驗(見下表1),對Beagle犬的灌胃和靜注給藥,劑量為 50mg/kg。采用左旋奧拉西坦的純度達99. 3% (光學(xué)純)的樣品進行研究,每種給藥途徑間隔一周。灌胃給藥于動物禁食12小時后給藥,給藥后繼續(xù)禁食3小時。給藥前取空白血, 灌胃給藥后 0. 083,0. 25,0. 5,0. 75,1. 0,1. 5,2. 0,4. 0,6. 0,8. 0,12. 0,24. O 小時;靜注給藥后 0. 083,0. 25,0. 5,0. 75,1. 0,1. 5,2. 0,4. 0,6. 0,8. 0,12. 0,24. O 小時從前肢靜脈取血 ImL 于肝素化試管中,離心取血漿,用LC-MS-MS法測定血漿中藥物濃度。結(jié)果見下表2-7.表1三周期三交差拉丁方實驗設(shè)計Beagle犬分組情況
權(quán)利要求
1.左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙藥物中的用途。
2.左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療記憶功能障礙藥物中的用途;或左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療語言運用障礙藥物中的用途;或左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療視覺空間障礙藥物中的用途;或左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療注意力障礙的藥物中的用途;或左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療推理和抽象思維能力障礙的藥物中的用途。
3.如權(quán)利要求1或2所述的用途,其特征在于所述含左旋奧拉西坦的藥物為口服制劑或注射劑。
4.如權(quán)利要求3所述的用途,其特征在于口服制劑為口服膠囊劑或片劑,其給藥劑量為 5 30mg/kg/ 天。
5.如權(quán)利要求4所述的用途,其特征在于所述給藥劑量為10 20mg/kg/天。
6.如權(quán)利要求4或5所述的用途,其特征在于所述使用的左旋奧拉西坦原料純度為 99. 3%以上,以重量百分?jǐn)?shù)計。
7.如權(quán)利要求1或2所述的用途,其特征在于所述使用的左旋奧拉西坦原料純度為 99. 3%以上,以重量百分?jǐn)?shù)計。
8.如權(quán)利要求3所述的用途,其特征在于所述使用的左旋奧拉西坦原料純度為 99. 3%以上,以重量百分?jǐn)?shù)計。
9.一種預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙藥物,其包括活性成分左旋奧拉西坦和藥學(xué)上可接受的輔料。
10.如權(quán)利要求9所述的藥物,其特征在于所述藥物為口服制劑或注射劑。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物,其特征在于所述藥物口服制劑為口服膠囊劑或片劑。
12.如權(quán)利要求9 11任一項所述的藥物,其特征在于所述藥物中所使用的左旋奧拉西坦原料純度為99. 3%以上,以重量百分?jǐn)?shù)計。
全文摘要
本發(fā)明涉及左旋奧拉西坦在制藥領(lǐng)域的用途,具體涉及左旋奧拉西坦在制備預(yù)防或治療認(rèn)知功能障礙藥物中的用途。本發(fā)明使用了純度大于99.3%的左旋奧拉西坦原料,有效排除了藥物中無效成分的存在而帶來的藥物毒性隱患,使得其用藥更安全;同時本發(fā)明藥物中左旋奧拉西坦為單一活性成分,使得藥品的質(zhì)量更加容易控制,療效更加明確。
文檔編號A61K31/4015GK102204904SQ20101013686
公開日2011年10月5日 申請日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者馮華, 葉雷, 李飛, 游潮, 王志強, 榮祖元, 金磊, 陳宇英 申請人:重慶潤澤醫(yī)療器械有限公司
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