專利名稱：克林霉素磷酸酯組合藥物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種克林霉素磷酸酯組合藥物及其制備方法。
背景技術(shù)：
克林霉素磷酸酯為廣譜抗生素。用于治療呼吸系統(tǒng)感染，泌尿生殖系統(tǒng)感染，骨 和關(guān)節(jié)感染，皮膚軟組織感染，預(yù)防手術(shù)感染，腹腔內(nèi)感染。是一個治病面廣的藥物，但其有 過敏甚至過敏性休克，胃腸道惡心、嘔吐、腹瀉，血液、肝、腎系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)。消除和減 輕其不良反應(yīng)，其是一個大有市場前景的藥物。

發(fā)明內(nèi)容
為了克服現(xiàn)有技術(shù)中制備的克林霉素磷酸酯制劑的不良反應(yīng)，本發(fā)明體供一種克 林霉素磷酸酯組合藥物及其制備方法。本發(fā)明提供的克林霉素磷酸酯的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成克林霉素磷酸酯0. 2-0. 45多烯磷脂酰膽堿0. 1-0. 2還原型谷胱甘肽0. 02-0. 04本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述克林霉素磷酸酯重量5-20倍的注射用水，攪拌下，分別把所述 的克林霉素磷酸酯、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿溶解完全，得到克林霉素磷酸酯組合 藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20-22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上克林霉素磷酸酯可接受 的劑型A.按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固 體中殘留水分≤2%，壓塞、軋蓋，制得克林霉素磷酸酯組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分<≤2%，粉碎組合藥物固 體至60-80目，測定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯鈉的0. 9%氯化 鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的克林霉素磷酸酯組合藥物。
本發(fā)明的克林霉素磷酸酯組合藥物的優(yōu)勢有1.本發(fā)明采用超濾膜分離熱原代替現(xiàn)有技術(shù)的活性炭除熱原工藝?，F(xiàn)有技術(shù)的活 性炭除熱原工藝，不但除熱原不徹底，而且把活性炭中重金屬離子及活性炭微粒污染藥液， 重金屬離子氧化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽，尤其是3價鐵離子氧 化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂酰膽堿、還原型谷胱甘肽后，本身還原為2價鐵離子，在光照 下，2價鐵離子在空氣中又氧化為3價鐵離子，3價鐵離子再氧化克林霉素磷酸酯、多烯磷脂 酰膽堿、谷胱甘肽，循環(huán)往復(fù)；熱原及克林霉素磷酸酯氧化產(chǎn)物對人體產(chǎn)生過敏反應(yīng)，本發(fā) 明采用膜分離熱原性物質(zhì)，采用組合物藥液調(diào)PH值7. 8-8. 0，使重金屬及鐵離子沉淀完全， 還原劑還原性谷胱甘肽與多烯磷脂酰膽堿組合型還原劑及抗毒劑，抗克林霉素磷酸酯在制 造、儲運、使用過程中在體內(nèi)外的氧化、過氧化反應(yīng)產(chǎn)生的熱原及過敏反應(yīng)；2.多烯磷脂酰膽堿，其有重要的生理作用其一在人體內(nèi)能保肝護(hù)肝，并與肝內(nèi) 重金屬毒物或藥物結(jié)合，其結(jié)合物從尿中排出體外，多烯磷脂酰膽堿還有抗氧化、抗過氧化 作用；谷胱甘肽化學(xué)物質(zhì)中毒性肝炎、病毒性肝炎有治療作用，對放療、化療患者體征及肝 細(xì)胞恢復(fù)作用，對有機(jī)磷、胺基及硝基化合物重金屬及有機(jī)物中毒有治療作用，對人體過敏 反應(yīng)有治療作用，有抗光氧化及過氧化作用，本發(fā)明把多烯磷脂酰膽堿與谷胱甘肽組合，不 僅可增強(qiáng)多烯磷脂酰膽堿對肝損害治療作用，而且可抗克林霉素磷酸酯氧化及過氧化作 用，可抗克林霉素磷酸酯氧化及過氧化物的過敏作用；3.本發(fā)明用截流分子量1500D的超濾膜分離熱原，既比活性炭除熱原工藝徹底， 也比用截留分子量20000D的超濾膜分離徹底，雖然熱原物質(zhì)分子量大于20000D，本研究發(fā) 現(xiàn)也有2000D的熱原物質(zhì)分子片斷也會有熱原反應(yīng)，所以必需分離2000D分子量的熱原片 斷分子。所以本發(fā)明的藥物分離熱原徹底，無熱原反應(yīng)； 4.本發(fā)明的藥物由于克林霉素磷酸酯_多烯磷脂酰膽堿_谷胱甘肽三者優(yōu)勢互補(bǔ) 組合，消除藥物過敏反應(yīng)及氧化、過氧化反應(yīng)，所以本發(fā)明藥物療效穩(wěn)定、質(zhì)量可控、使用安全。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明提供的克林霉素磷酸酯的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成克林霉素磷酸酯0. 2多烯磷脂酰膽堿0. 1還原型谷胱甘肽0. 02本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述 的克林霉素磷酸酯、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿溶解完全，得到克林霉素磷酸酯組合 藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥
4液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8 %的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上克林霉素磷酸酯可接受 的劑型A.按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固 體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得克林霉素磷酸酯組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固 體至60-80目，測定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯鈉的0. 9%氯化 鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的克林霉素磷酸酯組合藥物。實施例2本發(fā)明提供的克林霉素磷酸酯的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成克林霉素磷酸酯0. 45多烯磷脂酰膽堿0. 2還原型谷胱甘肽0. 04本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述 的克林霉素磷酸酯、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿溶解完全，得到克林霉素磷酸酯組合 藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上克林霉素磷酸酯可接受 的劑型A.按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固 體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得克林霉素磷酸酯組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固 體至60-80目，測定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯鈉的0. 9%氯化 鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的克林霉素磷酸酯組合藥物。實施例3本發(fā)明提供的克林霉素磷酸酯的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成
克林霉素磷酸酯0. 2多烯磷脂酰膽堿0. 2還原型谷胱甘肽0. 02本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述 的克林霉素磷酸酯、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿溶解完全，得到克林霉素磷酸酯組合 藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上克林霉素磷酸酯可接受 的劑型A.按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固 體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得克林霉素磷酸酯組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固 體至60-80目，測定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯鈉的0. 9%氯化 鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的克林霉素磷酸酯組合藥物。實施例4本發(fā)明提供的克林霉素磷酸酯的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成克林霉素磷酸酯0. 45多烯磷脂酰膽堿0. 2還原型谷胱甘肽0. 04本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述 的克林霉素磷酸酯、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿溶解完全，得到克林霉素磷酸酯組合 藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中克林霉素磷酸酯的含量；
(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上克林霉素磷酸酯可接受 的劑型A.按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固 體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得克林霉素磷酸酯組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固 體至60-80目，測定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯鈉的0. 9%氯化 鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的克林霉素磷酸酯組合藥物。實施例5本發(fā)明提供的克林霉素磷酸酯的組合藥物，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成克林霉素磷酸酯1. 5多烯磷脂酰膽堿0.2還原型谷胱甘肽0. 033本發(fā)明提供制備上述藥物的方法，步驟如下(1)取重量為所述克林霉素磷酸酯重量5-15倍的注射用水，攪拌下，分別把所述 的克林霉素磷酸酯、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿溶解完全，得到克林霉素磷酸酯組合 藥物的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥 液；(3)步驟⑵得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20_22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥 液中，調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 y m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸 調(diào)整藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上克林霉素磷酸酯可接受 的劑型A.按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在西林瓶中，半加塞，按常規(guī)，在冷凍干燥機(jī)的凍干箱中，冷凍干躁，使組合藥物固 體中殘留水分< 2%，壓塞、軋蓋，制得克林霉素磷酸酯組合藥物的凍干針劑；B按藥劑學(xué)允許的克林霉素磷酸酯的劑量，將上述步驟(5)制備的組合藥物藥液 無菌分裝在316L不銹鋼托盤中，冷凍干燥，使組合藥物固體中水分< 2%，粉碎組合藥物固 體至60-80目，測定克林霉素磷酸酯含量，按常法再配制成克林霉素磷酸酯鈉的0. 9%氯化 鈉注射液、5%或10%葡萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑等劑型的克林霉素磷酸酯組合藥物。藥效學(xué)驗證試驗(1)動物選擇選擇由實驗動物中心制備的感染動物實驗?zāi)Ｐ偷男∈?，體重 18-22g，雌雄各半，隨機(jī)分組，每組動物50只。(2)感染菌種金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎鏈球菌致肺炎的模型小 鼠、克氏肺炎桿菌模型小鼠、流感嗜血桿菌模型小鼠四個組。
(3)感染菌量由實驗動物中心測出所試菌株的100%最小致死量(100%MLD)，作 為感染菌量。(4)感染途徑菌原液用5%胃膜素稀釋至所需濃度(實驗動物中心確定)，經(jīng)尾 靜脈注射。(5)試驗方法將小鼠分A.金黃色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠組、B.肺炎鏈球菌 致肺炎的模型小鼠組、C.克氏肺炎桿菌組、D.流感嗜血桿菌組四個組。進(jìn)行不給藥對照、現(xiàn) 有技術(shù)制備的注射用克林霉素磷酸酯對照、本發(fā)明藥物對照。每組模型動物50只。感染后 立即靜注給藥或口服，每隔6小時再給藥一次。注意觀察動物物反應(yīng)，連續(xù)7天，記錄小鼠 死亡數(shù)。
試驗結(jié)果如下表可見，本發(fā)明克林霉素磷酸酯組合藥物在安全性、穩(wěn)定性、療效都全面優(yōu)于現(xiàn)有技 術(shù)制備的克林霉素磷酸酯。已經(jīng)根據(jù)優(yōu)選實施例對本發(fā)明作了描述。應(yīng)當(dāng)理解的是前面的描述和實施例僅僅 是為了說明本發(fā)明而已，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的前提下，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可以 設(shè)計出本發(fā)明的多種替代方案，其均應(yīng)被理解為在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種克林霉素磷酸酯的組合藥物，其特征在于，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成克林霉素磷酸酯0.2-0.45多烯磷脂酰膽堿0.1-0.2還原型谷胱甘肽0.02-0.04
2.根據(jù)權(quán)利要求1司述克林霉素磷酸酯組合藥物，其特征在于，本發(fā)明提供制備方法， 步驟如下(1)取重量為所述克林霉素磷酸酯重量5-20倍的注射用水，攪拌下，分別把所述的克 林霉素磷酸酯、還原性谷胱甘肽、多烯磷脂酰膽堿溶解完全，得到克林霉素磷酸酯組合藥物 的溶液；(2)用截留分子量為1500D的超濾膜超濾步驟(1)得到的藥液，留取超濾得到的藥液；(3)步驟(2)得到的藥液在121°C蒸汽滅菌20分鐘；(4)在滅菌后的藥液冷卻到20-22°C時，用8%的氫氧化鈉溶液，攪拌下滴加到藥液中， 調(diào)整藥液的PH值為7. 8-8. 0，再經(jīng)0. 22 μ m的膜濾過，留取濾液，將濾液用8%的鹽酸調(diào)整 藥液的PH為6. 0-7. 4 ；(5)測定步驟(4)得到組合藥物藥液中克林霉素磷酸酯的含量；(6)將上述的步驟(5)制得的組合藥物藥液制成藥劑學(xué)上克林霉素磷酸酯可接受的劑型
3.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的克林霉素磷酸酯組合藥物，其特征在于，所述藥劑學(xué)上可 接受的克林霉素磷酸酯的劑型為凍干針劑、0.9%氯化鈉注射液、5%葡萄糖注射液、10%葡 萄糖注射液、口服制劑、噴霧劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1和2所述的克林霉素磷酸酯組合藥物，其特征在于，是用于治療呼吸 系統(tǒng)感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染、骨和關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、預(yù)防手術(shù)感染、腹腔內(nèi)感染 的藥物。
全文摘要
一種克林霉素磷酸酯的組合藥物，其特征在于，由如下重量份數(shù)的藥效成分制成克林霉素磷酸酯0.2-0.45，多烯磷脂酰膽堿0.1-0.2，還原型谷胱甘肽0.02-0.04；本發(fā)明提供其制備方法；本發(fā)明克林霉素磷酸酯組合藥物在安全性、穩(wěn)定性、療效都全面優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)制備的克林霉素磷酸酯。
文檔編號A61K31/7056GK101850103SQ20101013993
公開日2010年10月6日 申請日期2010年4月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日
發(fā)明者蔡海德, 鄧學(xué)峰 申請人:鄧學(xué)峰