專利名稱：：醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬藥物制劑及制備方法，涉及長效的醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒及制備方法。技術(shù)背景子宮內(nèi)膜異位癥是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康的婦科常見病，近年來其發(fā)病率呈上升趨勢，高達(dá)30%以上。盡管經(jīng)過100多年的研究，但子宮內(nèi)膜異位癥的病因和發(fā)病機(jī)理至今尚不清楚。目前按其組織發(fā)生、臨床表現(xiàn)以及處理的不同將其分為腹膜型、卵巢型和深部浸潤型三種類型。深部浸潤型子宮內(nèi)膜異位癥(DIE)是子宮內(nèi)膜異位癥的一種特殊類型，其發(fā)病率也呈上升趨勢，約占全部子宮內(nèi)膜異位癥的20-30%左右；其主要癥狀是各種疼痛包括性交痛、痛經(jīng)、大便疼痛以及慢性盆腔疼痛等。但由于DIE病灶的分布位置比較特殊即位于子宮直腸窩，可能涉及多學(xué)科包括腸道外科、泌尿科和婦科等的疾病，再者，臨床婦科醫(yī)師一直對DIE這種疾病的病理和臨床處理缺乏認(rèn)識(shí)，因此，長期以來，DIE一直是被疏忽或使臨床婦科醫(yī)師感到“無能為力”的一種“不治之癥”。目前雖然對于DIE的病因及發(fā)病機(jī)理仍然不明確，但對于DIE的治療則取得比較一致的見解，也就是，DIE的處理主要是外科手術(shù)切除DIE病灶，而不是傳統(tǒng)的卵巢去勢(或加子宮全切除術(shù))治療。隨著當(dāng)今婦科內(nèi)鏡技術(shù)的進(jìn)展以及微型(如3芯片)集成塊電視攝像機(jī)技術(shù)的發(fā)展，目前腹腔鏡下進(jìn)行DIE病灶的切除術(shù)逐漸替代開腹手術(shù)，并取得與開腹手術(shù)相同的療效。但無能開腹或是腹腔鏡下進(jìn)行DIE患者的手術(shù)，均需要多學(xué)科包括婦科、腸道外科以及泌尿科等手術(shù)醫(yī)師聯(lián)合協(xié)作才能完成，而且創(chuàng)傷性很大，以致于部分DIE患者不能接受。由于在國內(nèi)婦科醫(yī)師不能夸學(xué)科進(jìn)行手術(shù)，加上DIE患者的手術(shù)難度較大，因此，目前在國內(nèi)DIE的外科手術(shù)治療仍然在剛剛起步階段。即使如此，綜合最近10年Midline的文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，盡管目前國外有高達(dá)70%以上的DIE患者行腹腔鏡下手術(shù)，而且近期的療效包括性交痛、痛經(jīng)以及慢性盆腔疼痛等可取得與開腹手術(shù)相同療效，高達(dá)80%以上，但仍然有超過30%的DIE患者臨床癥狀復(fù)發(fā)需要進(jìn)一步進(jìn)行治療。也就是說，外科手術(shù)的遠(yuǎn)期療效仍然有待于研究。就目前對于DIE藥物治療而言，傳統(tǒng)的藥物包括GnRHa等對DIE幾乎無效，而對于復(fù)發(fā)的DIE患者，傳統(tǒng)的藥物治療更是無效。因此，探索一種能治療DIE的藥物是當(dāng)務(wù)之急。由于DIE病灶的病理組織是以局部肌纖維增生為主形成的結(jié)節(jié)性病灶，因此，對于DIE患者進(jìn)行全身給藥往往到達(dá)局部使其發(fā)揮藥物療效。設(shè)想用局部給藥使局部達(dá)到藥物有效治療濃度是臨床藥物治療DIE患者的一種新思路。最近國外學(xué)者人應(yīng)用陰道局部醋酸棉酚給藥可有效治療DIE患者的性交痛、痛經(jīng)以及慢性盆腔疼痛等臨床癥狀，還可使部分DIE合并不孕患者受孕?？梢?，局部用藥的療效可能優(yōu)越于全身用藥，而且還沒有全身用藥藥物的嚴(yán)重副作用，同時(shí)還可克服一般病人很難堅(jiān)持長達(dá)3-6個(gè)月的治療期。因此，如采用一種高效抗子宮內(nèi)膜異位癥藥物進(jìn)行局部治療，使其治療發(fā)揮其與全身給藥等同的療效，但又沒有全身性的藥物毒副反應(yīng)，從而完成治療期，這是臨床解決藥物難治性DIE患者的一種新思維。醋酸棉酚是一種中成藥，雖然口服主要用于男性計(jì)劃生育，但用于臨床婦科特別是子宮內(nèi)膜異位癥的療效已經(jīng)得到充分肯定。最近國內(nèi)報(bào)道，醋酸棉酚口服給藥用于治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效幾乎為100%，而唯一的缺點(diǎn)即造成嚴(yán)重的低鉀副作用，這是使醋酸棉酚不能推廣于臨床婦科應(yīng)用的主要原因。從醋酸棉酚的藥物作用機(jī)理上看，醋酸棉酚主要作用于局部，即對卵巢雌、孕激素受體和子宮內(nèi)膜留體激素受體具有直接抑制作用，從而使子宮內(nèi)病變部位逐漸萎縮達(dá)到治療目的。另外，醋酸棉酚還可直接抑制子宮內(nèi)膜生長并使其萎縮。由于DIE患者的病灶主要分布在陰道直腸窩，因此，如將醋酸棉酚放在陰道內(nèi)讓其長期定量釋放，可發(fā)揮口服給藥等同的作用，有望用于DIE患者的治療。因此，采用這種藥物的局部治療，同時(shí)可避免全身性的藥物毒副反應(yīng)，而且價(jià)格便宜，從而完成治療期，這是治療本病的一種新思路?？紤]到臨床治療的迫切需要，將醋酸棉酚制成緩釋棒劑，通過給藥裝置的制備、體外釋放試驗(yàn)，體內(nèi)釋放試驗(yàn)以及模型動(dòng)物的體內(nèi)藥效學(xué)研究，篩選合適的處方、工藝，確定合適的的藥物劑量、釋藥速率，建立藥物劑量、釋藥速率與藥物療效之間的相關(guān)性。醋酸棉酚陰道內(nèi)長效給藥棒的研制，并最終應(yīng)用于臨床治療?？蔀橐环N藥物新劑型的研制奠定基礎(chǔ)，并繼續(xù)進(jìn)行相關(guān)產(chǎn)品的開發(fā)與臨床應(yīng)用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的第一個(gè)目的是提供一種醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒，該給藥棒由重量百分含量為4.76%9.09%(w/w)的醋酸棉酚，重量百分含量為40.95%63.81%(w/w)的硅凝膠，重量百分含量為31.43%54.28%(w/w)的硅凝膠硫化劑組成，該棒劑以硅凝膠為載體材料，棒劑長約2cm，直徑約0.2cm，醋酸棉酚均勻分布于載體中，每日釋放的藥物量為制劑總量的0.350.40%。該給藥棒優(yōu)選由重量百分含量為9.09%(w/w)的醋酸棉酚、重量百分含量為45.45%(w/w)的硅凝膠、重量百分含量為45.45%(w/w)的硅凝膠硫化劑組成。本發(fā)明的第二個(gè)目的是提供所述醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒的制備方法，通過以下方案實(shí)現(xiàn)取硅凝膠與硅凝膠硫化劑，按照重量比0.75110.75混合均勻，作為載體；另稱取過100目篩的醋酸棉酚，按照藥物與載體重量比為0.050.11，加入到混合均勻的載體中，攪拌混勻，將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，硫化條件為80°C硫化2小時(shí)，脫模，切割成長2cm，即得醋酸棉酚長效給藥棒。其中的硫化條件可選用室溫硫化48小時(shí)。本發(fā)明的有益之處是(1)攜帶醋酸棉酚的陰道給藥裝置可發(fā)揮局部藥物作用，直接作用部位在子宮直腸陷凹，將為同類藥物的研制奠定基礎(chǔ)。(2)醋酸棉酚給藥棒，采用緩釋劑型可維持體內(nèi)35個(gè)月藥物的釋放，釋藥速率平穩(wěn)，為陰道內(nèi)長期治療藥的開發(fā)奠定基礎(chǔ)。(3)醋酸棉酚給藥棒是按照宮內(nèi)節(jié)育器的T型橫臂設(shè)計(jì)，該陰道給藥裝置本身就是一個(gè)避孕裝置，因此，醋酸棉酚的陰道給藥裝置的研制成功，可為攜帶藥物既作為避孕又作為預(yù)防疾病的陰道環(huán)節(jié)育器的研制提供方向。圖1為藥膠比例對醋酸棉酚宮內(nèi)給藥棒的體外釋放的影響。圖2為醋酸棉酚給藥棒大鼠子宮植入后，血藥濃度的經(jīng)時(shí)變化。具體實(shí)施例方式本發(fā)明結(jié)合實(shí)施例和附圖作進(jìn)一步的說明。實(shí)施例1醋酸棉酚長效給藥棒的制備取硅凝膠(以下簡稱組分A)0.86g與硅凝膠硫化劑(以下簡稱組分B)1.14g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化1小時(shí)，脫模后得到稠厚凝膠狀物，給藥棒未成型。實(shí)施例2醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)1.Og與組分⑶1.Og,混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化1小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。實(shí)施例3醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)L14g與組分⑶0.86g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化1小時(shí)，脫模后得到稠厚凝膠狀物，給藥棒未成型。實(shí)施例4醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)1.34g與組分⑶0.66g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化1小時(shí)，脫模后得到稠厚凝膠狀物，給藥棒未成型。實(shí)施例5醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)0.86g與組分⑶1.14g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化2小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。實(shí)施例6醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)1.Og與組分⑶1.Og,混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化2小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較硬，柔韌性好，不易變形。實(shí)施例7醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)L14g與組分(B)0.86g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化2小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。實(shí)施例8醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)1.34g與組分⑶0.66g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化2小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。實(shí)施例9醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)O.86g與組分(B)L14g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化4小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。實(shí)施例10醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)1.Og與組分⑶1.Og,混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化4小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較硬，柔韌性好，不易變形。實(shí)施例11醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)L14g與組分⑶0.86g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化4小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。實(shí)施例12醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)1.34g與組分⑶0.66g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化4小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。由實(shí)施例112的制備結(jié)果可以看出，硅凝膠與硫化劑的比例對最終給藥棒的物理性狀有一定的影響，二者的比例相近時(shí)，得到的給藥棒硬度和韌性均比較好，二者的比例相差越大，所得到的給藥棒越軟，越容易變形；硫化時(shí)間超過2小時(shí)后，對給藥棒的形狀影響不明顯。實(shí)施例13醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)0.86g與組分(B)L14g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，室溫硫化24小時(shí)，脫模后得到稠厚凝膠狀物，給藥棒未成型。實(shí)施例14醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)1.Og與組分⑶1.Og,混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，室溫硫化24小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。實(shí)施例15醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)L14g與組分⑶0.86g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，室溫硫化24小時(shí)，脫模后得到稠厚凝膠狀物，給藥棒未成型。實(shí)施例16醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)0.86g與組分⑶1.14g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，室溫硫化48小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。實(shí)施例17醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)1.Og與組分⑶1.Og,混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，室溫硫化48小時(shí)，脫模后得到給藥棒，柔韌性好，不易變形，藥棒表面具有一定的粘性。實(shí)施例18醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)L14g與組分⑶0.86g，混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚lOOmg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，室溫硫化48小時(shí)，脫模后得到給藥棒，給藥棒較軟，容易變形。由實(shí)施例1318的制備結(jié)果可以看出，硅凝膠在室溫下硫化形成硅橡膠比較慢，得到的給藥棒硬度比較低，彈性也比80！硫化得到的給藥棒小。實(shí)施例19醋酸棉酚長效給藥棒的制備取組分(A)1.Og與組分⑶1.Og,混合均勻；另稱取過100目篩的醋酸棉酚200mg，加入混合均勻的組分A、B中，攪拌、混勻。將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，80°C硫化2小時(shí)，脫模后得到高載藥的醋酸棉酚給藥棒。實(shí)施例20醋酸棉酚長效給藥棒的體外釋放取實(shí)施例6、19得到的醋酸棉酚長效給藥棒，截取一定的長度(約含藥物Img)，放入IOOml的釋放管中，加入釋放介質(zhì)(0.5%Tween-80)50ml，37°C恒溫振蕩，60次/分鐘，于0、4、12、24、48、96、6天、8、10、12、14、16、20、24、30、35、40、45、50、60天取出全部釋放介質(zhì)，并補(bǔ)充等溫釋放介質(zhì)50ml。取樣Iml樣品經(jīng)0.45μm微孔濾膜過濾，取濾液20μL注入高效液相色譜儀，測定藥物含量，按照公式(1)計(jì)算藥物的累積釋放量。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>式中4#為樣品的峰面積為對照品的峰面積為對照品濃度(μg/mL)；V為釋放介質(zhì)的體積。樣品的高效液相色譜條件為流動(dòng)相甲醇水(9010)；色譜柱DikmaC18-ODS(250mmX4.6mm,5μm)；流速Iml·min1；檢測波長238nm；柱溫40°C；進(jìn)樣量20μ1。參見圖1，由以釋放結(jié)果可知，給藥棒中藥物的釋放呈現(xiàn)明顯的雙相釋放特點(diǎn)，在24小時(shí)內(nèi)藥物的釋放較快，釋放總藥物量的2530%，隨后藥物的釋放速率減緩。25天以后藥物呈現(xiàn)恒速釋放的特征，每天釋放藥物量為0.350.40%?？焖籴尫挪糠帜軌蜓杆僭诮o藥局部達(dá)到足夠的藥物濃度并產(chǎn)生治療作用，后續(xù)的緩釋可維持藥物的濃度產(chǎn)生長期的治療作用。表3藥物的每天釋放量<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>\實(shí)施例21.醋酸棉酚給藥棒的動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)取實(shí)施例19制備得到的醋酸棉酚給藥棒，按4.08mg/kg的劑量，截取一定的長度，通過手術(shù)植入雌性SD大鼠子宮內(nèi)，分別于給藥后0，1，2，3，4，5，10，11，12天，從尾靜脈取血0.5ml,4000r.mirT1離心15min，取血清0.2ml，力口入乙月青0.2ml,IOOOOr.mirT1離心20min,取上清液20μ1注入高效液相色譜儀，按實(shí)施例20的測定條件，測定血藥濃度，考察給藥裝置體內(nèi)釋放藥物和藥物的吸收情況，結(jié)果參見圖2。由結(jié)果可知，給藥棒體內(nèi)血藥濃度在24h達(dá)到高峰，隨后血藥濃度波動(dòng)不明顯，因此可以推測給藥棒在體內(nèi)基本呈現(xiàn)恒速釋放的特征，與體外釋放實(shí)驗(yàn)結(jié)果吻合。無需進(jìn)一步詳細(xì)闡述，相信采用前面所公開的內(nèi)容，本領(lǐng)域技術(shù)人員可最大限度地應(yīng)用本發(fā)明。此外應(yīng)理解，在閱讀了本發(fā)明的上述講授內(nèi)容之后，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以對本發(fā)明作各種改動(dòng)或修改，這些等價(jià)形式同樣落于本申請所附權(quán)利要求書所限定的范圍。權(quán)利要求一種醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒，其特征是該給藥棒由重量百分含量為4.76％～9.09％的醋酸棉酚，重量百分含量為40.95％～63.81％的硅凝膠，重量百分含量為31.43％～54.28％的硅凝膠硫化劑組成，棒劑長約2cm，直徑約0.2cm，每日釋放的藥物量為制劑總量的0.35～0.40％。2.根據(jù)根據(jù)權(quán)利1要求所述的一種醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒，其特征是該給藥棒由重量百分含量為9.09%的醋酸棉酚、重量百分含量為45.45%的硅凝膠、重量百分含量為45.45%的硅凝膠硫化劑組成。3.根據(jù)權(quán)利1或2所述的一種醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒的制備方法，其特征在于通過以下步驟實(shí)現(xiàn)取硅凝膠與硅凝膠硫化劑，按照重量比0.75110.75混合均勻，作為載體；另稱取過100目篩的醋酸棉酚，按照藥物與載體重量比為0.050.11，加入到混合均勻的載體中，攪拌、混勻，將混合均勻的含藥凝膠注入直徑為0.2cm的筒狀模具中，硫化條件為80°C、2小時(shí)，脫模，得到醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒。4.根據(jù)權(quán)利3所述的醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒的制備方法，其特征是其中的硫化條件選用室溫硫化48小時(shí)。全文摘要本發(fā)明提供一種醋酸棉酚陰道內(nèi)給藥棒，該給藥棒由4.76％～9.09％的醋酸棉酚、40.95％～63.81％的硅凝膠和31.43％～54.28％的硅凝膠硫化劑組成，長2cm，直徑0.2cm，每日釋放藥物量為制劑總量的0.35～0.40％。通過按0.75～1∶1～0.75將硅凝膠與硅凝膠硫化劑混合均勻，再按藥物與載體比為0.05～0.1∶1將醋酸棉酚加入到混合均勻的載體中，攪拌混勻，將含藥凝膠注入模具中，80℃硫化2小時(shí)，脫模，切割即得。本發(fā)明直接作用所需部位，采用緩釋劑型可維持體內(nèi)3～5個(gè)月藥物的釋放，釋藥速率平穩(wěn)，本身還是一個(gè)避孕裝置，可為攜帶藥物既作為避孕又作為預(yù)防疾病的陰道環(huán)節(jié)育器。文檔編號A61K9/00GK101804237SQ20101014112公開日2010年8月18日申請日期2010年4月6日優(yōu)先權(quán)日2010年4月6日發(fā)明者張信美,杜永忠,胡富強(qiáng),袁弘申請人:浙江大學(xué)