專利名稱：：裝有甲磺酸雙氫麥角隱亭a片和咖啡因片的片劑膠囊的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種口服硬膠囊，特別涉及一種膠囊內充填有甲磺酸雙氫麥角隱亭A片和咖啡因片的片劑膠囊。
背景技術：
：麥角隱亭咖啡因片(DihydroergocryptineAMesilateandCaffeineTablets)(又名活血素片、洛斯寶片、Vasobral.Tab)，是由法國洛斯大藥廠研發(fā)的主要用于腦血管功能不全和老年性腦功能改變的首選新藥。適應癥范圍包括記憶力下降、頭痛、情緒不穩(wěn)定、感覺遲鈍、注意力不集中；耳蝸、前庭功能障礙癥狀眩暈、耳鳴、聽力下降；糖尿病性視網膜病變老年干性黃斑病變；外周血管性疾病雷諾氏病，下肢血栓性靜脈炎；其它血管性疾病陽萎，偏頭痛。甲磺酸雙氫麥角隱亭A的結構式為J^]Vni^V0分子式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>C33H47O8N5S；分子量673.85。動物試驗表明甲磺酸雙氫麥角隱亭A對所有組織(血管、心肌、子宮、神經系統(tǒng)、血小板)的a-腎上腺素能受體均顯示有非常高的親和力，因而對微循環(huán)和腦代謝起作用。口服甲磺酸雙氫麥角隱亭A和咖啡因能增加毛細血管的血循環(huán)量和降低血小板和紅細胞的聚集，用甲磺酸雙氫麥角隱亭A和咖啡因治療后，腦組織對缺氧和缺血的抵抗力增強是腦功能(存活率、皮質腦電圖、動物行為、記憶功能)和腦代謝(腦血流量、葡萄糖攝取量、能量代謝)維持在較佳的狀態(tài)。甲磺酸雙氫麥角隱亭A和咖啡因用于動物時，可增加毛細血管壁的抵抗力并降低毛細血管壁的通透性(對抗因皮膚過敏反應或腦內注射膠原酶引起的毛細血管通透性增加)。藥代動力學試驗表明人口服甲磺酸雙氫麥角隱亭A和咖啡因，甲磺酸雙氫麥角隱亭A以原形迅速被吸收(Tmax0.5h)，頂峰濃度較低(Cmax:227pg/ml)口服8mg甲磺酸雙氫麥角隱亭A(片劑)，原型甲磺酸雙氫麥角隱亭A的血漿清除半衰期小于2小時。然而，甲磺酸雙氫麥角隱亭A和咖啡因二種活性成分在同一個最小制劑單位中，會產生很多安全隱患。甲磺酸雙氫麥角隱亭A性質不太穩(wěn)定，受到光、濕、熱等外界條件的變化，會產生多種降解產物，如二氫麥角新堿、甲磺酸二氫麥角胺、甲磺酸麥角柯寧、甲磺酸二氫麥角汀、甲磺酸二氫麥角隱亭B等。中國專利200910032598.1中，公開了一種通過調節(jié)PH值，減少降解物質的產生的、降低安全隱患的方法。然后，效果并不理想，甲磺酸雙氫麥角隱亭A和咖啡因二種活性成分仍然在同一個最小制劑單位中，二者仍然有在體外就接觸的可能。另外，何雨藍等在廣東藥學學報，第16卷第3期，“活血素片中甲磺酸二氫麥角隱亭A和咖啡因含量測定方法的研究”研究結果表明，法國洛斯大藥廠采用經典的麥角生物堿比色法測定麥角隱亭含量，咖啡因采用氯仿提取后紫外分光光度法測定含量，實驗證明以上方法測定時兩種成分互有一定的干擾，導致測定結果均偏高3-4%?；钚猿煞秩绻ハ嘟佑|，存在以下的缺點1、由于多成分混合均勻度程度影響，各成分難于準確定量；2、產品檢測時，由于相互干擾不易測定各成分含量，影響定性定量分析結果；3、長期保存時，由于各成分間可能發(fā)生化學配伍變化，容易產生副產物，降低效果或增加副作用，產品穩(wěn)定性不夠理想。由于上述缺陷存在，盡管含有甲磺酸雙氫麥角隱亭A現(xiàn)有復方劑型存在許多優(yōu)點，但仍可能對產品質量和人類身體健康造成不良影響。
發(fā)明內容本發(fā)明提供一種裝有甲磺酸雙氫麥角隱亭A片和咖啡因片的片劑膠囊，膠囊內的各種活性成分之間互不接觸，從而得到穩(wěn)定性更好、加工方便的片劑膠囊。本發(fā)明的片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，其中膠囊內至少充填一個活性成分為甲磺酸雙氫麥角隱亭A的片劑，和至少充填一個活性成分為咖啡因的片劑。本發(fā)明的片劑膠囊的一種優(yōu)選方式是，其中裝有咖啡因片劑為2片，裝有甲磺酸雙氫麥角隱亭A片劑為1片，并且甲磺酸雙氫麥角隱亭A片劑位于2片咖啡因片劑中間，將2片咖啡因片劑間隔開來。較好的本發(fā)明的片劑膠囊的形式是將片劑進行包衣，包衣液的選擇為藥劑學上可以接受的任何選擇。本發(fā)明的片劑也可以為了適應不同的藥劑需求，將片劑制成形狀不同的異形片。為了適合機械化生產的和便于被識別，膠囊內的各種片劑形狀相同但是顏色不同。特別是為了適應已經上市應用的膠囊填充機，所述的各種片劑的形狀被制成圓柱型的。比如韓國INNOTECHSYSTEMSLTD.公司的自動膠囊填充機(KF-S50)。本發(fā)明的片劑膠囊，其中膠囊為0號或1號膠囊，并且膠囊的上囊體和下囊體均為無色或半透明的。同時也為了適應不同含量活性成分的片子，也可以選擇其他型號的膠囊。上述技術方案的運用，本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比具有如下優(yōu)點1.由于膠囊內的活性成分是彼此不相接觸的，因此各成分間不會發(fā)生化學伍變和產生副產物，對于咖啡因的酯鍵和N上有取代的酰胺鍵有很好的保護，使產品的穩(wěn)定性提高，尤其是減少了甲磺酸雙氫麥角隱亭A和咖啡因接觸后產生的降解產物；2.由于采用了圓柱型片子和不同顏色的設計，以及透明囊殼的應用，使得本發(fā)明的產品非常適合工業(yè)化生產，增強了患者的依從性；3.由于本發(fā)明采用的是活性成分分別制片，在藥品的檢驗和質量控制上更加容易。附圖1為本發(fā)明的實施例1的組合膠囊的立體圖。其中，1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、第一咖啡因片；4、甲磺酸雙氫麥角隱亭A片；5、第二咖啡因片。附圖2為實施例1的組合膠囊的分解立體圖。1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、第一咖啡因片；4、甲磺酸雙氫麥角隱亭A片；5、第二咖啡因片。附圖3為實施例1的組合膠囊的A-A剖視圖。其中，1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、第一咖啡因片；4、甲磺酸雙氫麥角隱亭A片；5、第二咖啡因片。附圖4為本發(fā)明的實施例2的剖視圖。其中，1、下膠囊體；2、上膠囊體；3、咖啡因片；4、甲磺酸雙氫麥角隱亭A片。具體實施例方式下面結合附圖及實施例對本發(fā)明作進一步描述實施例1參見附圖1-3所示，一種囊內充填一個咖啡因片；4、甲磺酸雙氫麥角隱亭A片的片劑膠囊。膠囊規(guī)格為0號。膠囊殼體由下膠囊體1與上膠囊體2套裝構成，裝有上述3個不同顏色包衣的圓柱片，分別為第一咖啡因片(含無水咖啡因20mg)、甲磺酸雙氫麥角隱亭A片(含甲磺酸雙氫麥角隱亭A4mg)和第二咖啡因片(含無水咖啡因20mg)。第一咖啡因片為黃色胃溶型薄膜衣、甲磺酸雙氫麥角隱亭A片為紅的薄膜衣、第二咖啡因片為黑色胃溶型薄膜衣或均采用相同的顏色。實施例2參見附圖4所示，一種囊內充填一個咖啡因片和一個甲磺酸雙氫麥角隱亭A片的片劑膠囊。膠囊規(guī)格為0號。膠囊殼體由下膠囊體1與上膠囊體2套裝構成，裝有上述2個不同顏色包衣的圓柱片，分別為咖啡因片(含咖啡因無水40mg)、甲磺酸雙氫麥角隱亭A片(甲磺酸雙氫麥角隱亭A4mg)?？Х纫蚱瑸辄S色胃溶型薄膜衣。實施例3-5所裝片子的種類同實施例1或2，不同的是各個片子的活性成分含量<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>驗例1將實施例1、2所制得的片劑膠囊分別進行高溫試驗(60°C)、高濕試驗(RH75%)、光照試驗(3000LX)進行10天試驗，結果見表1_3_表1、高溫試驗~<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表1、高溫試驗甲磺酸雙氫麥角隱亭A)99^25天有關物質氧化麥角汀002氧化麥角柯寧οΓοβ-氫化麥角隱亭O10天含量咖啡因(%)99.35甲磺酸雙氫麥角隱亭A)9^3110天有關物質氧化麥角汀θΓθ2氧化麥角柯寧002β-氫化麥角隱亭οΓο注表中含量均為標示含量，有關物質以峰面積計算__表2、高濕試驗實施例1O天含量咖啡因(％)99.37甲磺酸雙氫麥角隱亭A)99Γ86ο天有關物質氧化麥角汀οΓο氧化麥角柯寧οΓοβ-氫化麥角隱亭O5天含量咖啡因(%)99.39甲磺酸雙氫麥角隱亭A)99Γ855天有關物質氧化麥角汀ΟΓΟ氧化麥角柯寧θΓθ2β-氫化麥角隱亭O10天含量咖啡因(%)99.29<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>穩(wěn)定性試驗結果表明，本發(fā)明的實施例得到產品有關物質的產生量相對較少，含量沒有降低。由于是分別測定，檢測方法容易，不必考慮復方藥物的之間的相互干擾。權利要求一種片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，其特征在于，所述膠囊內至少充填一個活性成分為甲磺酸雙氫麥角隱亭A的片劑，和至少充填一個活性成分為咖啡因的片劑。2.如權利要求1所述的片劑膠囊，其特征在于，所述咖啡因片為2片，所述甲磺酸雙氫麥角隱亭A片為1片，并且甲磺酸雙氫麥角隱亭A片位于2片咖啡因片中間。3.如權利要求1或2所述的片劑膠囊，其特征在于，所述片劑是包衣的。4.如權利要求3所述的片劑膠囊，其特征在于，所述片劑的包衣為不同顏色的，所述片劑均為形狀相同的圓柱體。5.如權利要求1所述的片劑膠囊，其特征在于，所述膠囊為0號或1號膠囊，并且膠囊的上囊體和下囊體均為無色或半透明的。全文摘要本發(fā)明涉及一種口服硬膠囊，特別涉及一種膠囊內充填有甲磺酸雙氫麥角隱亭A片和咖啡因片的片劑膠囊。本發(fā)明的片劑膠囊，由膠囊和膠囊內的片劑組成，膠囊包括上囊體和下囊體，膠囊內至少充填一個活性成分為甲磺酸雙氫麥角隱亭A的片劑，和至少充填一個活性成分為咖啡因的片劑。由于膠囊內的活性成分是彼此不相接觸的，因此各成分間不會發(fā)生化學伍變和產生副產物，對于咖啡因的酯鍵和N上有取代的酰胺鍵有很好的保護，使產品的穩(wěn)定性提高，尤其是減少了甲磺酸雙氫麥角隱亭A和咖啡因接觸后產生的降解產物；另外采用了圓柱型片子和不同顏色的設計，以及透明囊殼的應用，使得本發(fā)明的產品非常適合工業(yè)化生產，增強了患者的依從性；同時本發(fā)明采用的是活性成分分別制片，在藥品的檢驗和質量控制上更加容易。文檔編號A61K9/48GK101797255SQ20101014640公開日2010年8月11日申請日期2010年4月13日優(yōu)先權日2010年4月13日發(fā)明者吳光彥申請人:吳光彥