專利名稱：：氨曲南無水晶型化合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及氨曲南的新晶型化合物及其制備方法，該新晶型化合物和其藥學(xué)上可接受的鹽可用于抗菌用途。
背景技術(shù)：
：氨曲南(Aztreonam)為全合成的單環(huán)0內(nèi)酰胺抗生素，化學(xué)名稱為[3S_[3a(Z)，43]]-3-[[2_氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧-1氮雜環(huán)丁烷磺酸，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下氨曲南對(duì)大多數(shù)需氧革蘭陰性菌具有高度的抗菌活性，包括大腸桿菌、克雷伯氏菌屬的肺炎桿菌和奧克西托菌、產(chǎn)氣桿菌、陰溝桿菌、變形桿菌屬、沙雷菌屬、枸櫞酸菌屬、志賀菌屬等腸桿菌科細(xì)菌，以及流感桿菌、淋球菌、腦膜炎雙球菌等，其對(duì)銅綠假單胞菌也具有良好的抗菌作用，對(duì)某些除銅綠假單胞菌以外的假單胞菌屬和不動(dòng)桿菌屬的抗菌作用較差，對(duì)葡萄球菌屬、鏈球菌屬等需氧革蘭陽性菌以及厭氧菌無抗菌活性。氨曲南通過與敏感需氧革蘭陰性菌細(xì)胞膜上青霉素結(jié)合蛋白3(PBP3)高度親合而抑制細(xì)胞壁的合成。與大多數(shù)0-內(nèi)酰胺類抗生素不同的是它不誘導(dǎo)細(xì)菌產(chǎn)生0-內(nèi)酰胺酶，同時(shí)對(duì)細(xì)菌產(chǎn)生的大多數(shù)內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定。在歐洲專利申請(qǐng)EP0070024A1中，已經(jīng)公開了氨曲南a和0兩種晶型，其中a晶型為低熔點(diǎn)的水合物，0晶型為高熔點(diǎn)的無水合物，0晶型在粉末流動(dòng)性、特性溶出速率、固體穩(wěn)定性以及可操作性上均優(yōu)于a晶型。在中國專利CN1028234C中，描述了一種新的非晶態(tài)的[3S_[3a⑵，43]]-3-[[2_氨基-4-噻唑基[1-羧基-1-甲基乙氧基]亞氨基]乙?；鵠氨基]-4-甲基-2-氧-1氮雜環(huán)丁烷磺酸和其藥學(xué)上可接受的鹽類，將這些鹽類簡(jiǎn)稱為非晶態(tài)的氨曲南，其通過a、0或其兩種晶型混合的氨曲南與L-精氨酸用冷凍干燥的方法制備。鑒于氨曲南的粉末流動(dòng)性、特性溶出速率、固體穩(wěn)定性以及制備可操作性對(duì)制劑的影響巨大，仍然需要改進(jìn)形式的該化合物，特別是在提高溶出速率、可配制性以及穩(wěn)定性方面。此外重要的是，能夠通過一種易于轉(zhuǎn)化成工業(yè)化規(guī)模的方法制備它，尤其是允許快速過濾和干燥的形式。最終，該晶形必須完全可再現(xiàn)，易于配置且足夠穩(wěn)定以便其長(zhǎng)期貯存，而對(duì)溫度、光或氧的水平?jīng)]有特定的要求。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明的目的是提供一種氨曲南無水晶型化合物。本發(fā)明的另一個(gè)目的是，提供氨曲南無水晶型化合物的制備方法及用途。本發(fā)明的又一個(gè)目的是，提供包含上述氨曲南無水晶型化合物的藥物組合物。本發(fā)明的目的是采用以下技術(shù)方案來實(shí)現(xiàn)的。一方面，本發(fā)明提供一種氨曲南無水晶型化合物，所述晶型化合物使用Cu-Ka輻射、以20角度表示的X-射線粉末衍射圖譜具有在18.2°士0.2°處的最高吸收峰值和在24.0°士0.2°處的次高吸收峰值。優(yōu)選地，所述晶型化合物使用Cu-Ka輻射、以20角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還具有在9.1°士0.2°、4.1°士0.2°,17.2°士0.2°處的特征峰。優(yōu)選地，所述所述晶型化合物使用Cu-Ka輻射、以20角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還具有在37.7°士0.2°、25.4°士0.2°、14.6°士0.2°、23.4°士0.2°、19.6°士0.2°、15.2°士0.2°、21.5°士0.2°、33.1°士0.2°、42.5°士0.2°、20.2°士0.2°處的特征峰。優(yōu)選地，所述氨曲南無水晶型化合物，具有Cu-Ka輻射、以20角度表示的如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。另一方面，本發(fā)明提供一種制備上述的氨曲南無水晶型化合物的方法，所述方法包括如下步驟1)將a晶型氨曲南、0晶型氨曲南或者二者的混合物置于無水乙腈中，于80°C下回流溶解，得到濾液；2)將步驟1)得到的濾液于25°C下攪拌冷卻，析晶；3)抽濾步驟2)中得到的晶體，得到的濾餅用無水乙腈洗滌后，于60°C下干燥至恒重，即得。本發(fā)明還提供了上述的氨曲南無水晶型化合物在制備用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染的抗菌藥物中的用途；優(yōu)選地，所述感染包括尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染。又一方面，本發(fā)明提供了一種用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染的抗菌藥物組合物，所述藥物組合物包括上述的任一種氨曲南無水晶型化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑優(yōu)選地，所述藥物組合物為凍干粉針劑。優(yōu)選地，所述藥物組合物中還包括L-精氨酸，且氨曲南無水晶型化合物與L-精氨酸的重量配比為10.7至10.8，優(yōu)選為10.75。本發(fā)明還提供了上述的任一種藥物組合物在制備用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染的抗菌藥物中的用途；優(yōu)選地，所述感染包括尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染。在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，提供的氨曲南無水晶型化合物，具有如表1所示的X-射線粉末衍射圖數(shù)據(jù)，其中譜線位置(布拉格角20，以度表示)、譜線高度(即強(qiáng)度，以計(jì)數(shù)表示)、譜線面積(以計(jì)數(shù)X度表示)、半高處的譜線寬度(“FWHM”，以度表示)和晶面間距d(以人表示)。表1氨曲南無水晶型化合物的X-射線粉末衍射圖數(shù)據(jù)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>制備上述氨曲南無水晶型化合物的方法，將使用由任何方法獲得的氨曲南與乙腈的混合物加熱至80°C，直至溶解完全，攪拌室溫析晶，直至結(jié)晶完全，并且通過過慮收集產(chǎn)物。本發(fā)明還涉及將氨曲南無水晶型化合物與L-精氨酸混合，冷凍干燥制備可接受的藥用形式，這種冷凍干燥形式的氨曲南可用于配置氨曲南的注射用液。綜上所述，本發(fā)明的提供了一種新的氨曲南無水物晶型的晶體形式，該晶體形式是完全區(qū)別于所有已公開晶型的新的晶體形態(tài)，其輪廓分明，可完美再現(xiàn)，并且就過濾、干燥、粉末流動(dòng)性、特性溶出速率、固體穩(wěn)定性、方法配制和可加工性而言，其顯示有價(jià)值的特征。此外，本發(fā)明還提供一種易于轉(zhuǎn)化成工業(yè)化規(guī)模的制備具有上述特性的氨曲南無水晶型化合物的方法，尤其是允許快速過濾和干燥?？梢?，本發(fā)明提供的新氨曲南無水晶型化合物完全可再現(xiàn)，易于配置且足夠穩(wěn)定便于長(zhǎng)期貯存，且對(duì)溫度、光或氧的水平?jīng)]有特定的要求。以下，結(jié)合附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方案，其中圖1為本發(fā)明實(shí)施例1所制備的氨曲南無水晶型化合物的X射線粉末衍射圖譜。具體實(shí)施例方式以下參照具體的實(shí)施例來說明本發(fā)明。本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠理解，這些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明，其不以任何方式限制本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1氨曲南無水晶型化合物的制備將氨曲南lg加入到5mL無水乙腈中，于80°C下回流溶解lh，濾液于室溫下攪拌冷卻6h析晶。再抽濾，濾餅用少量無水乙腈洗滌。濾餅于60°C真空干燥至恒重。得到晶型化合物樣品0.80g。使用日本理學(xué)RigakuD/MAXRC衍射儀測(cè)定所制備出的晶型化合物樣品，系統(tǒng)參數(shù)如下工叫線隊(duì)=1.54056A)，單色輻射，40kV，200mA。得到的X射線粉末衍射圖譜見圖1。實(shí)施例2氨曲南無水晶型化合物的性能鑒定在實(shí)驗(yàn)室的條件下，檢測(cè)實(shí)施例1所制備的氨曲南無水晶型化合物粉末的流動(dòng)性(休止角的測(cè)定)。依據(jù)用固定漏斗法測(cè)定休止角以考察氨曲南無水晶型化合物的流動(dòng)性。方法將預(yù)測(cè)物料輕輕地、均勻地落入圓盤的中心部，使粉體形成圓錐體，當(dāng)物料從粉體斜邊沿圓盤邊緣中自由落下時(shí)停止加料，用量角器測(cè)定休止角(或測(cè)定圓盤的半徑和粉體的高度，計(jì)算休止角，tge=高/半徑)。休止角越小，則氨曲南無水晶型化合物流動(dòng)性越好。結(jié)果根據(jù)以上方法，測(cè)定結(jié)果見表2。表2氨曲南無水晶型化合物休止角測(cè)定結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>由表2的試驗(yàn)結(jié)果可知，休止角較小，說明本品流動(dòng)性較好，易于分裝。參照上述方法，將實(shí)施例1所制備的氨曲南無水晶型化合物與0晶型氨曲南進(jìn)行比較，結(jié)果如表3所示。表3氨曲南無水晶型化合物和0晶型氨曲南的粉末流動(dòng)性比較<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>從表3中的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明所提供的方法制得的氨曲南晶型化合物具有較好的流動(dòng)性，明顯優(yōu)于0晶型氨曲南。實(shí)施例3氨曲南凍干粉針的制備將實(shí)施例1方法所制備的24.2Kg的氨曲南無水晶型化合物和16.6KgL_精氨酸粉末混合，攪拌下加入170.OKg的注射用水混合直至粉末完全溶解，向溶液中加1638.5gL-精氨酸，調(diào)溶液PH至5，再加注射用水將最后體積調(diào)節(jié)至220L。溶液通過澄清過濾器和無菌過濾器進(jìn)入無菌罐。所得溶液的等分部分灌進(jìn)小瓶中得到如下小瓶裝藥液罐沖體積氨曲南藥力/小瓶5mL0.55g10mL1.lg20mL2.2g將一個(gè)帶有導(dǎo)1f并部分打開的塞子置于小瓶上面，并將內(nèi)容物凍干，即得權(quán)利要求一種氨曲南無水晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物使用Cu-Kα輻射、以2θ角度表示的X-射線粉末衍射圖譜具有在18.2°±0.2°處的最高吸收峰值和在24.0°±0.2°處的次高吸收峰值。2.權(quán)利要求1所述的氨曲南無水晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物使用Cu-Ka輻射、以20角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還具有在9.1°士0.2°、4.1°士0.2°,17.2°士0.2°處的特征峰。3.權(quán)利要求1或2所述的氨曲南無水晶型化合物，其特征在于，所述所述晶型化合物使用Cu-Ka輻射、以20角度表示的X-射線粉末衍射圖譜還具有在37.7°士0.2°、25.4°士0.2°、14.6°士0.2°、23.4°士0.2°、19.6°士0.2°、15.2°士0.2°、21.5°士0.2°,33.1°士0.2°,42.5°士0.2°,20.2°士0.2°處的特征峰。4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的氨曲南無水晶型化合物，其特征在于，所述晶型化合物具有Cu-Ka輻射、以20角度表示的如圖1所示的X-射線粉末衍射圖譜。5.一種制備權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的氨曲南無水晶型化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟1)將a晶型氨曲南、0晶型氨曲南或者二者的混合物置于無水乙腈中，于80°C下回流溶解，得到濾液；2)將步驟1)得到的濾液于25°C下攪拌冷卻，析晶；3)抽濾步驟2)中得到的晶體，得到的濾餅用無水乙腈洗滌后，于60°C下干燥至恒重，即得。6.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的氨曲南無水晶型化合物在制備用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染的抗菌藥物中的用途；優(yōu)選地，所述感染包括尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染。7.一種用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染的抗菌藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物包括權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的氨曲南無水晶型化合物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為凍干粉針劑。9.根據(jù)權(quán)利要求7或8所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還包括L-精氨酸，且氨曲南無水晶型化合物與L-精氨酸的重量配比為10.7至10.8，優(yōu)選為10.75。10.權(quán)利要求7至9中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染的抗菌藥物中的用途；優(yōu)選地，所述感染包括尿路感染、下呼吸道感染、敗血癥、腹腔內(nèi)感染、婦科感染、術(shù)后傷口及燒傷、潰瘍等皮膚軟組織感染。全文摘要本發(fā)明提供一種氨曲南無水晶型化合物，X射線衍射圖譜中包括以下2θ角所示的X射線衍射峰18.2°±0.2°、24.0°±0.2°、9.1°±0.2°、4.1°±0.2°和17.2°±0.2°。本發(fā)明還提供制備上述氨曲南無水晶型化合物的方法。本發(fā)明所提供的氨曲南無水晶型化合物輪廓分明，可完美再現(xiàn)，并且具有明顯優(yōu)于氨曲南已有晶型化合物的粉末流動(dòng)性、特性溶出速率、固體穩(wěn)定性等，還可制備成藥物組合物用于治療敏感需氧革蘭陰性菌所致的各種感染。文檔編號(hào)A61P31/04GK101830895SQ20101014993公開日2010年9月15日申請(qǐng)日期2010年4月16日優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日發(fā)明者劉全國申請(qǐng)人:海南新中正制藥有限公司