專利名稱：：鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑及制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑及其制備方法，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：糖尿病是一種由多病因引起的原發(fā)的碳水化合物代謝紊亂，具有異質(zhì)性的綜合癥。通常存在絕對的或相對的胰島素缺乏或/和胰島素抵抗。所有病因最終導(dǎo)致高血糖為這一綜合癥的基本特點。糖尿病分為I型糖尿病和II型糖尿病。胰島素信賴型糖尿病人(IDDM，I型)的患病率在世界各國為0.073.4/1000。非胰島素信賴型糖尿病患者(IDDM，II型)的患病率在發(fā)達(dá)國家為24%，占糖尿病患者總?cè)藬?shù)的90%以上，在40歲以上的人群中約為510%。2000年全球II型糖尿病患病數(shù)為1.5億。糖尿病會引起多種致命性的并發(fā)癥。比如對于2074歲的新失明患者來說，糖尿病是其最主要的原因。它每年導(dǎo)致12，00024，000人失明。糖尿病還是致命性腎臟疾患的最主要原因，約占所以新發(fā)病例的40%。在糖尿病患者中，約有6070%的人都有輕度或嚴(yán)重的神經(jīng)損害。這種損害還會導(dǎo)致肢體下端截除。糖尿病患者發(fā)生心臟病的危險性是其他人的24倍。在所有死于糖尿病的患者中，有75%同時患有心臟病。與此相似，糖尿病患者發(fā)生中風(fēng)的危險性也是其他人群的24倍。45歲以上的人具有罹患糖尿病的危險性，而且隨著年齡的上升，這種危險性也不斷增加，在全美6574歲的人群中，有18%以上的人患有糖尿病。與一般人群相比，非洲裔美國人中患有糖尿病的人的比例要高出1.7倍，而西班牙裔美國人中的發(fā)生率則是一般人群的2倍。老齡化社會的形成，不健康的飲食習(xí)慣，更加緊張的生活，越來越多的久坐少動的生活模式......這些危險因素均導(dǎo)致了糖尿病的發(fā)病率迅猛增長，肆虐全球。無論在發(fā)達(dá)國家還是發(fā)展中國家，糖尿病的發(fā)病率都在增加。據(jù)世界衛(wèi)生組織公布的資料，1985年全世界有3000萬糖尿病患者，到1997年已增至1.3億人，據(jù)文獻(xiàn)報道，至1999年已增至1.43億人。據(jù)國際權(quán)威糖尿病流行病學(xué)專家預(yù)測，到2010年全球糖尿病人數(shù)將達(dá)2.4億，2025年會增至3億人。復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲片是由武田制藥開發(fā)，繼葛蘭素史克公司(GlaxoSmithKline)開發(fā)的馬來酸羅格列酮+格列美脲復(fù)方制劑后第二個被美國FDA批準(zhǔn)用于治療2型糖尿病的由噻唑烷二酮類藥物和磺酰脲類藥物組成的復(fù)方制劑。本品中吡格列酮是繼羅格列酮之后上市較晚的噻烷二酮類藥物，一種胰島素增敏劑，在肝臟中可降低胰島素周圍的阻力，加強胰島素的利用，激發(fā)抗糖尿病作用。臨床研究表明，吡格列酮具有安全性好、藥物作用強，作用時間長的特點，每日服用一次即可。本品中格列美脲是20世紀(jì)開發(fā)的繼第二代磺酰脲類藥物之后的新一代藥物，口服后吸收迅速而完全，2-3小時血濃度達(dá)峰，作用時間持久，每天服用1-2次即可。2006年9月份FDA正式批準(zhǔn)日本武田制藥復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲片的上市申請，國內(nèi)臨床上也普遍將該兩種藥物合用，并已有企業(yè)進(jìn)行該復(fù)方制劑的臨床試驗。但是，目前的格列美脲與鹽酸吡格列酮組成的復(fù)方制劑存在如下問題(1)即格列美脲的溶出度不夠理想，也就是說，溶出度低于單方格列美脲片；(2)穩(wěn)定性差，有效期內(nèi)有關(guān)物質(zhì)(主要是格列美脲雜質(zhì))容易超標(biāo)。日本武田制藥申請的專利(W02005041962)中描述該產(chǎn)品采用了雙層壓片工藝，并通過配方中加入吐溫80和噴酒制粒工藝來解決格列美脲溶出度差的問題，但由于格列美脲對熱較敏感，高溫狀態(tài)下易分解，上述制粒和干燥過程會對格列美脲的穩(wěn)定性產(chǎn)生較大影響，且該方法制備工藝過程復(fù)雜、周期過長、收率低、產(chǎn)業(yè)化難度大。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于提供了一種鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑及制備方法，產(chǎn)品含水量低，穩(wěn)定性好，溶解性好；制備方法工藝簡單，易于操作，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明所述的鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑，其特征在于含有十二烷基硫酸鈉、吸濕性差的輔料，其中鹽酸吡格列酮可為含水物或無水物；格列美脲與鹽酸吡格列酮的重量比為1433；十二烷基硫酸鈉的重量含量為0.15%，最佳0.52%，吸濕性差的輔料的重量含量為2095%。吸濕性差的輔料為甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、無水磷酸鈣、磷酸氫鈣和碳酸鈣中的一種或兩種或多種任意比例的混合，輔料重量含量為4090%。還包含如下任何一種或多種任意比例混合的輔料，淀粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化硅、維生素E、乙二胺四乙酸鹽和環(huán)糊精。鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑的制備方法，制備單層片，包括如下步驟(1)將格列美脲原料與十二烷基硫酸鈉、吸濕性差的輔料混合后粉碎，格列美脲與混合粉碎輔料重量比為1120，優(yōu)選1110;粉碎后粉末粒徑不大于150um(即全部通過100目)；(2)將步驟⑴制備的混合粉末與鹽酸吡格列酮原料及填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片。還可以制備雙層片，包括如下步驟將格列美脲原料與十二烷基硫酸鈉、吸濕性差的輔料混合后粉碎得混合粉末，格列美脲與混合粉碎輔料重量比為1120;格列美脲層將混合粉末與填充劑、崩解劑、潤滑劑、十二烷基硫酸鈉混合均勻，備用；吡格列酮層將吡格列酮原料與填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑、助流劑在常溫下混合均勻，備用；壓片采用直接壓片工藝壓雙層片。本發(fā)明的有效效果是(1)組成中加入吸濕性差的輔料，可有效降低產(chǎn)品的含水量，增加產(chǎn)品的穩(wěn)定性，解決長期放置過程有關(guān)物質(zhì)(特別是格列美脲雜質(zhì))超標(biāo)的問題；(2)組成中加入十二烷基硫酸鈉，大大提高了難溶性藥物溶解性能；選用格列美脲與十二烷基硫酸鈉、甘露醇及其他吸濕性能差的輔料進(jìn)行混合粉碎，使輔料充分包附于格列美脲表面，增加格列美脲原料表面積，可顯著提高格列美脲的溶解性能；聯(lián)合采用上述兩法，可極大地提高復(fù)方制劑中格列美脲的溶出度，解決了復(fù)方制劑中格列美脲溶出度差的問題；(3)采用直接壓片工藝，可避免濕法制?；驀婌F制粒過程和烘干過程對格列美脲穩(wěn)定性的影響，防止主藥分解，從而有效控制片劑有關(guān)物質(zhì)，提高產(chǎn)品穩(wěn)定性；(4)直接壓片法制備工藝簡單，易操作，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。具體實施例方式下面結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步說明。實施例1以1000片計格列美脲與十二烷基硫酸鈉混合粉末4.Og鹽酸吡格列酮33.Og甘露醇280g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.5g硬脂酸鎂5.5g制備方法第一步將格列美脲與十二烷基硫酸鈉按11混合粉碎過200目，備用。第二步稱取第一步制備格列美脲與十二烷基硫酸鈉混合粉末于混合器中，加入配方量的鹽酸吡格列酮、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維鈉、十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂，混合均勻后測顆粒含量，采用直接壓片法，即得。實施例2以1000片計格列美脲與甘露醇混合粉末8.Og鹽酸吡格列酮33.Og甘露醇125g羧甲基淀粉鈉10.Og十二烷基硫酸鈉8.Og硬脂酸鎂0.5g制備方法第一步將格列美脲與甘露醇按11混合粉碎過200目，備用。第二步稱取第一步制備格列美脲與甘露醇混合粉末于混合器中，加入配方量的鹽酸吡格列酮、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂，混合均勻后測顆粒含量，采用直接壓片法，即得。實施例3以1000片計格列美脲與十二烷基硫酸鈉混合粉末8.Og鹽酸吡格列酮33.Og甘露醇70g維晶纖維素PH10275g乳糖80g羧甲基淀粉鈉10.Og硬脂酸鎂5.5g制備方法第一步將格列美脲與十二烷基硫酸鈉按11混合粉碎過200目，備用。第二步稱取第一步制備格列美脲與甘露醇混合粉末于混合器中，加入配方量的鹽酸吡格列酮、甘露醇、羧甲基淀粉鈉、維晶纖維素、乳糖、十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂，混合均勻后測顆粒含量，采用直接壓片法，即得。實施案例4以1000片計格列美脲與甘露醇混合粉末4.Og甘露醇125g磷酸氫鈣100格列美脲層羧甲基淀粉鈉10.Og十二烷基硫酸鈉2.5g硬脂酸鎂5.5g_鹽酸吡格列酮33.Og微晶纖維素PHl02125g鹽酸吡格列酮層交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.Og可壓性乳糖30.Og硬脂酸鎂5.5g_制備方法第一步將格列美脲與甘露醇按11混合粉碎過200目篩，備用。第二步稱取第一步制備的格列美脲與甘露醇混合粉末于混合器中，加入甘露醇、磷酸氫鈣、羧甲基淀粉鈉、十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂，混合均勻后測顆粒含量，做為格列美脲層顆粒，備用。第三步按配方稱取鹽酸吡格列酮、微晶纖維素PH102、可壓性乳糖、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及硬脂酸鎂于混合器中，混合均勻后測顆粒含量，做為鹽酸吡格列酮層顆粒，備用。第四步壓雙層片，采用直接壓片法，即得。實施例5以1000片計格列美脲與甘露醇混合粉末4.Og甘露醇300g格列美脲層交聯(lián)羧甲基纖維素鈉2.Og十二烷基硫酸鈉3.Og硬脂酸鎂3.Og_鹽酸吡格列酮層鹽酸吡格列酮33.Og甘露醇300g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5.Og十二烷基硫酸鈉2.5g硬脂酸鎂3.5g_制備方法第一步將格列美脲與甘露醇按11混合粉碎過100目篩，備用。第二步稱取第一步制備的格列美脲與甘露醇混合粉末于混合器中，加入配方量的甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂，混合均勻后測顆粒含量，做為格列美脲層顆粒，備用。第三步按配方稱取鹽酸吡格列酮、甘露醇、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、十二烷基硫酸鈉及硬脂酸鎂于混合器中，混合均勻后測顆粒含量，做為鹽酸吡格列酮層顆粒，備用。第四步壓雙層片，采用直接壓片法，即得。實例比較1:按照實施例1制備復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲片樣品并與市售格列美脲片進(jìn)行溶出度比較。溶出度測定方法為漿法，以250ml0.02%三羥甲基氨基甲烷溶液(37°C)為介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為75轉(zhuǎn)/分鐘，分別于10、20、30分鐘取樣測定，實驗結(jié)果如下表。表1、自制品與市售格列美脲片溶出度比較表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>如表1所示，本發(fā)明改善了格列美脲的溶出度。按照實施例1制備復(fù)方鹽酸吡格列酮格列美脲片樣品并進(jìn)行溶出度測定。溶出度測定方法為漿法，以900mlPHI.0鹽酸溶液(37°C)為介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為50轉(zhuǎn)/分鐘，分別于10,20,30分鐘取樣測定，實驗結(jié)果如下表2。表2、自制品鹽酸吡格列酮溶出度比較表取樣時間鹽酸吡格列酮溶出度10分鐘67%20分鐘96%30分鐘101%如表2所示，鹽酸吡格列酮的溶出度良好。實例比較2:按照實施案例1進(jìn)行中試放大并制備樣品三批(10000片/批)，采用塑料瓶包裝并在溫度40士2°C，相對濕度RH75士5%條件下放置，于第1、2、3、6個月末取樣，按穩(wěn)定性重點考察項目進(jìn)行檢測，結(jié)果見橫表?？疾旖Y(jié)果顯示加速六個月含量、溶出度無明顯變化，有關(guān)物質(zhì)項除雜質(zhì)2(苯磺酰胺)略有增長外，其他雜質(zhì)項及總雜質(zhì)均無明顯變化，表明本品質(zhì)量穩(wěn)定。實施例結(jié)果情況對比表<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>橫表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>權(quán)利要求一種鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑，其特征在于含有十二烷基硫酸鈉、吸濕性差的輔料，其中格列美脲與鹽酸吡格列酮的重量比為1～4∶33；十二烷基硫酸鈉的重量含量為0.1～5％，吸濕性差的輔料的重量含量為20～95％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑，其特征在于十二烷基硫酸鈉重量含量為0.52%。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑，其特征在于吸濕性差的輔料為甘露醇、山梨醇、麥芽糖醇、無水磷酸鈣、磷酸氫鈣和碳酸鈣中的一種或兩種或多種任意比例的混合。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑，其特征在于輔料重量含量為4090%。5.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑，其特征在于還包含如下任何一種或多種任意比例混合的輔料，淀粉、微晶纖維素、乳糖、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙基纖維素、羥丙基淀粉、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、二氧化硅、維生素E、乙二胺四乙酸鹽和環(huán)糊精。6.一種權(quán)利要求1所述的鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)將格列美脲原料與十二烷基硫酸鈉、吸濕性差的輔料混合后粉碎，格列美脲與混合粉碎輔料重量比為1120;(2)將步驟(1)制備的混合粉末與鹽酸吡格列酮原料及填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑的制備方法，其特征在于制備雙層片，包括如下步驟將格列美脲原料與十二烷基硫酸鈉、吸濕性差的輔料混合后粉碎得混合粉末，格列美脲與混合粉碎輔料重量比為1120；格列美脲層將混合粉末與填充劑、崩解劑、潤滑劑、十二烷基硫酸鈉混合均勻，備用；吡格列酮層將吡格列酮原料與填充劑、崩解劑、粘合劑和潤滑劑、助流劑在常溫下混合均勻，備用；壓片采用直接壓片工藝壓雙層片。全文摘要本發(fā)明涉及一種鹽酸吡格列酮、格列美脲的復(fù)方片劑及其制備方法，含有十二烷基硫酸鈉、吸濕性差的輔料，其中格列美脲與鹽酸吡格列酮的重量比為1～4∶33；十二烷基硫酸鈉的重量含量為0.1～5％，吸濕性差的輔料的重量含量為20～95％。將格列美脲原料與十二烷基硫酸鈉、吸濕性差的輔料混合后粉碎的混合粉末，將混合粉末與鹽酸吡格列酮原料及填充劑、崩解劑、潤滑劑混合均勻，壓片。解決了格列美脲溶出度不理想、穩(wěn)定性差及產(chǎn)業(yè)化難度大的問題。本發(fā)明制備工藝簡單，易操作，更適合工業(yè)化生產(chǎn)。文檔編號A61K31/4439GK101804056SQ20101015185公開日2010年8月18日申請日期2010年4月16日優(yōu)先權(quán)日2010年4月16日發(fā)明者張春華,張紅貞,陳延祥,魯鳳莉申請人:山東新華制藥股份有限公司