專利名稱：一種轉(zhuǎn)化糖(果糖/葡萄糖)藥物組合物微球注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種轉(zhuǎn)化糖(果糖/葡萄糖)藥物組合物微球注射劑，屬于醫(yī)藥技術(shù) 領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
轉(zhuǎn)化糖為葡萄糖與果糖的等量混合物，果糖和葡萄糖互為同分異構(gòu)體，果糖具有 光學(xué)左旋性，又稱作左旋糖，其藥理作用與葡萄糖基本相同，葡萄糖與果糖在體內(nèi)供能時可 以相互轉(zhuǎn)化，其中果糖代謝不依賴胰島素的調(diào)控，其代謝速度較葡萄糖快，可在無胰島素的 情況下代謝為糖原，有效降低血糖波動；葡萄糖代謝速度較果糖慢，可持續(xù)供能，但葡萄糖 可引起血糖水平的大幅波動。果糖和葡萄糖組成的復(fù)方制劑一轉(zhuǎn)化糖較少依賴胰島素參 與代謝，能源利用率顯著大于單糖，能在快速充分提供能量的同時減少血糖水平的波動。轉(zhuǎn) 化糖是一個更加有效和安全的非腸道營養(yǎng)劑，它具有葡萄糖補充血糖的優(yōu)點，又結(jié)合了果 糖快速代謝、迅速補充能量、對血糖濃度影響小等代謝特點和作用。目前，市場上已有果糖注射劑，葡萄糖注射劑，轉(zhuǎn)化糖注射劑等一系列糖類注射 齊U，其中轉(zhuǎn)化糖注射劑相比較果糖和葡萄糖注射劑有明顯的優(yōu)點，集結(jié)了二者對人體能量 的補充，但葡萄糖釋藥引起血糖水平的大幅波動，生物利用度低，藥效不能被充分的吸收利 用。中國專利CN101284014A公開了 一種轉(zhuǎn)化糖電解質(zhì)注射液，由葡萄糖、果糖、氯化 鈉、氯化鉀、乳酸鈉、磷酸氫二鈉、氯化鎂和注射用水組成。中國專利CN1981870A公開了 一種注射用轉(zhuǎn)化糖制劑及制備工藝，先制備無菌的果糖和葡萄糖，再混合分裝。專利文獻(xiàn) CN101332188A進(jìn)一步公開了一種采用超微粉碎技術(shù)制備頭轉(zhuǎn)化糖無菌粉末的方法，將果糖 和葡萄糖經(jīng)超微粉碎機(jī)，通過氣流粉碎技術(shù)，粉碎成粒徑為1250-2500目的超微細(xì)粉，再進(jìn) 行無菌分裝，制得注射用無菌粉末。上述專利均為常規(guī)生產(chǎn)工藝制得轉(zhuǎn)化糖制劑，其生物利 用度較低，能量并不能完全被吸收。依然需要一種更安全的轉(zhuǎn)化糖制劑，其具有合適的釋放度能夠減少甚至消除血糖 水平的波動，并具有更好的藥物穩(wěn)定性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑，其通過一定的原輔料 組合將葡萄糖制成微球，再和果糖混合均勻，無菌條件下分裝制得，大大提高了轉(zhuǎn)化糖的生 物利用度，制備工藝簡單，收率高，復(fù)溶良好。微球技術(shù)的進(jìn)展可分為幾個階段，20世紀(jì)70年代主要應(yīng)用的是粒徑為5 μ m-2mm 的粒子，80年代發(fā)展了許多粒徑小得多的第二代產(chǎn)品，如1-10 μ m的微球和IO-IOOOnm的納 米囊、納米球、亞微囊和亞微球，它們通過非腸道給藥時，被器官或組織吸收能顯著延長藥 效、降低毒性、提高活性和生物利用度。第三代產(chǎn)品將微球引導(dǎo)到體內(nèi)特定部位，再被吸收 而發(fā)揮藥效。
藥物制成微球后可以掩蓋藥物的不良?xì)馕?，提高藥物的穩(wěn)定性，防止藥物在胃內(nèi) 失活或減少對胃的刺激性，提高生物利用度，也可使液態(tài)藥物固化便于應(yīng)用和貯存。而制備 微球所需的載體材料將決定微球的理化性質(zhì)，載體材料一般要求是性質(zhì)穩(wěn)定，有合宜的釋 藥速率，無毒、無刺激性，能與藥物配伍，不影響藥物的藥理作用和含量測定，有一定的強度 及可塑性，能完全包封囊心物，具有符合要求的粘性、透過性、親水性、溶解性、吸濕性、生物 相容性及降解性等特性。符合上述條件的常用的載體材料包括明膠、阿拉伯膠、海藻酸鹽、 殼聚糖、蛋白類、淀粉與葡聚糖、羧甲基纖維素鈉、纖維醋法酯、乙基纖維素、甲基纖維素、羥 丙甲纖維素和一些聚酯、聚合酸酐、聚氨基酸等合成高分子材料。本發(fā)明優(yōu)選載體材料為天然高分子材料，更優(yōu)選蛋白類中的白蛋白，可生物降解， 無明顯的抗原性，對本品有合宜的釋藥速率。本發(fā)明的白蛋白包括但不限于牛血清白蛋白、 人血清白蛋白和蛋清白蛋白等。本發(fā)明人曾經(jīng)嘗試將其制成聚合物(PLA、PLGA)納米粒和脂質(zhì)體等緩釋注射劑， 但都由于其高水溶性的特點，難以提高包封率和載藥量，緩釋效果也差。本發(fā)明人最終篩選 到以白蛋白為輔料，采用噴霧干燥法制備載藥微球，可使藥物與輔料一步成球，藥物損失極 少，包封率高，且經(jīng)體內(nèi)外釋放試驗研究均具有合適的緩釋效果。本發(fā)明的微球可以進(jìn)一步包含改善微球性質(zhì)的表面活性劑。適合的表面活性劑包 括但不限于泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧乙烯-失水山梨醇-脂肪酸酯例如吐溫80、失 水山梨醇脂肪酸酯、卵磷脂、聚氧乙烯烷基醚、PEG600、去氧膽酸鈉，優(yōu)選應(yīng)用PEG600。本發(fā)明解決的范圍包括一種轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑，其中轉(zhuǎn)化糖由葡萄糖和果糖組成，葡萄糖和 果糖的重量份數(shù)比為1 1，先將葡萄糖制成微球，再和果糖混合制得注射劑。本發(fā)明所述的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑，其各組分及其重量份數(shù)為葡萄糖1份果糖1份白蛋白2-10份PEG6000. 5-5 份。作為本發(fā)明一優(yōu)選實施方案，上述所述的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑，各組分 重量份數(shù)為葡萄糖1份果糖1份白蛋白3-8份PEG6000. 8-2 份。上述所述的組分中，PEG600作為表面活性劑，增加了微球的形成和穩(wěn)定性。白蛋 白是作為微球的載體，是形成微球的營養(yǎng)基質(zhì)。本發(fā)明所述的微球可以采用微球的常規(guī)制備方法制得，如采用復(fù)乳-液中干燥兩 步成球法、噴霧干燥法、溶劑揮發(fā)法以及噴霧萃取法。本發(fā)明人在研制過程中進(jìn)行了一系列 篩選實驗，發(fā)現(xiàn)采用傳統(tǒng)的乳化_加熱固化法制得的微球，藥物包封率低、損失大，而采用 噴霧干燥法制備微球，藥物包封率高，且工藝簡單，易于放大生產(chǎn)。本發(fā)明優(yōu)選噴霧干燥法， 噴霧干燥法的優(yōu)點包括可以連續(xù)操作、生產(chǎn)效率高、如起始原輔料均無菌，則在密閉的生產(chǎn)過程可以滿足GMP要求；噴霧干燥法制備的微球粒徑較小，均勻性好，該制備方法具有工藝流程短、操作簡便、重現(xiàn)性好、藥物緩釋穩(wěn)定可靠、適于工業(yè)化生產(chǎn)等優(yōu)點。本發(fā)明還提供了一種轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑的制備方法，其中采用噴霧干 燥法制備微球，具體步驟為(1)將葡萄糖、白蛋白和PEG600完全溶于適量的注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將溶液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的白色微 球；(3)將得到的微球和果糖混合均勻，無菌條件下分裝至容器中，得到轉(zhuǎn)化糖藥物組 合物微球注射劑。上述所述的制備方法，其噴霧條件為進(jìn)口溫度為60_80°C，出口溫度約40_50°C， 噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速8_15ml/min，壓縮氣流速度10_18L/min。上述所述的方法制得的微球粒徑在400-800nm之間，包封率為82_92%。上述所述的方法制得的微球中葡萄糖體外釋放度范圍為1小時內(nèi)釋放不超過 30 %，6小時內(nèi)釋放為50 % -70 %，12小時內(nèi)釋放為65 % -85 %，18小時內(nèi)釋放不小于80 %。雖不拘于已有理論，但可以認(rèn)為本發(fā)明微球的作用機(jī)理是當(dāng)其注射入體內(nèi)以后， 隨血液循環(huán)逐步擴(kuò)散，體內(nèi)循環(huán)過程中，因為可生物降解樹脂不溶于水，但可以被機(jī)體逐 步降解，隨著其逐步降解，微球中所包含的藥物被逐步釋放出來，由此實現(xiàn)緩釋和長效的目 的。作為本發(fā)明另一優(yōu)選實施方案，所述的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑的制備方 法，具體步驟為(1)將葡萄糖、白蛋白和PEG600完全溶于適量的注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將溶液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為60-80°C，出口溫度約 40-50°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速8_15ml/min，壓縮氣流速度10_18L/min，噴霧干 燥，得到形狀均一的白色微球；(3)將得到的微球和果糖混合均勻，無菌條件下分裝至容器中，得到轉(zhuǎn)化糖藥物組 合物微球注射劑。為了將本發(fā)明的微球制成注射劑，也可以將微球進(jìn)行滅菌。本發(fā)明可以采用的滅 菌方法可以是藥學(xué)領(lǐng)域的任意滅菌法，例如各種物理滅菌法或者化學(xué)滅菌法，諸如濕熱滅 菌法、干熱滅菌法、除菌濾過法、輻射滅菌法和環(huán)氧乙烷滅菌法等。本發(fā)明制備的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑，相比于現(xiàn)有技術(shù)，優(yōu)點表現(xiàn)在(1)穩(wěn)定性好，主要成分葡萄糖被包埋于微球內(nèi)，大大提高了制劑的穩(wěn)定性，解決 了一般生產(chǎn)工藝中滅菌后5-羥甲基糠醛升高的現(xiàn)象； (2)微球包封率高，采用本發(fā)明的特定組分和噴霧干燥法制備的微球，包封率相比 于其他方法和組分大大提高；(3)制備工藝簡單，本發(fā)明采用一般制劑常用的生產(chǎn)設(shè)備，無特殊操作，成本低；(4)提高了制劑的生物利用度。


圖1是實施例2所制微球中的葡萄糖的體外釋放曲線，曲線A為微球穩(wěn)定性考察開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩(wěn)定性考察加速試驗1個月在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。圖2是實施例3所制微球中的葡萄糖的體外釋放曲線，曲線A為微球穩(wěn)定性考察 開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩(wěn)定性考察加速試驗2個月在 PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。圖3是實施例4所制微球中的葡萄糖的體外釋放曲線，曲線A為微球穩(wěn)定性考察 開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩(wěn)定性考察加速試驗3個月在 PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。圖4是實施例5所制微球中的葡萄糖的體外釋放曲線，曲線A為微球穩(wěn)定性考察 開始時在PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放，曲線B為微球穩(wěn)定性考察加速試驗6個月在 PH7. 4的模擬釋放液中的體外釋放。
具體實施例方式實施例1轉(zhuǎn)化糖注射劑的制備處方葡萄糖6. 25g果糖6.25g白蛋白18.75gPEG600 5g制備過程(1)將6.25g葡萄糖、18.75g白蛋白和5gPEG600溶于300ml注射用水中，過濾，得
澄清溶液；(2)將溶液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為60°C，出口溫度約 400C，噴嘴大小0. 5mm,噴液流速8ml/min，壓縮氣流速度lOL/min，噴霧干燥，得到形狀均一 的白色微球；(3)將得到的微球和6. 25g果糖混合均勻，無菌條件下分裝至容器中，得到轉(zhuǎn)化糖 藥物組合物微球注射劑。對比例1除了用PLA代替白蛋白成分之外，應(yīng)用與實施例1相同的處方與工藝，制 備對比例1的轉(zhuǎn)化糖注射劑。實施例2轉(zhuǎn)化糖注射劑的制備處方葡萄糖6.25g果糖6. 25g白蛋白 50gPEG600 12. 5g制備過程(1)將6.25g葡萄糖、50g白蛋白和12.5gPEG600溶于500ml注射用水中，過濾，得
澄清溶液；(2)將溶液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為80°C，出口溫度約50°C，噴嘴大小1mm，噴液流速15ml/min，壓縮氣流速度18L/min，噴霧干燥，得到形狀均一的白色微球；(3)將得到的微球和6. 25g果糖混合均勻，無菌條件下分裝至容器中，得到轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑。對比例2除了不含PEG600成分之外，應(yīng)用與實施例2相同的處方與工藝，制備對比例2的轉(zhuǎn)化糖注射劑。實施例3轉(zhuǎn)化糖注射劑的制備處方葡萄糖12. 5g果糖12. 5g白蛋白37. 5gPEG600 IOg制備過程(1)將12.5g葡萄糖、37.5g白蛋白和10gPEG600溶于500ml注射用水中，得水相；(2)將溶液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件進(jìn)口溫度為70°C，出口溫度約 40°C，噴嘴大小0. 6mm,噴液流速12ml/min，壓縮氣流速度14L/min，噴霧干燥，得到形狀均 一的白色微球；(3)將得到的微球和12. 5g果糖混合均勻，無菌條件下分裝至容器中，得到轉(zhuǎn)化糖 藥物組合物微球注射劑。對比例3除了用吐溫80替代PEG600成分之外，應(yīng)用與實施例3相同的處方與工 藝，制備對比例3的轉(zhuǎn)化糖注射劑。實施例4轉(zhuǎn)化糖注射劑的制備處方葡萄糖12. 5g果糖12. 5g白蛋白IOOgPEG600 25g制備過程同實施例1，制得轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑。對比例4除了用阿拉伯膠代替白蛋白成分之外，應(yīng)用與實施例4相同的處方與工 藝，制備對比例4的轉(zhuǎn)化糖注射劑。實施例5轉(zhuǎn)化糖注射劑的制備處方葡萄糖6.25g果糖6. 25g白蛋白37. 5gPEG600 8. 75g制備過程同實施例1，制得轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑。對比例5除了用泊洛沙姆188替代PEG600成分之外，應(yīng)用與實施例5相同的處方 與工藝，制備對比例5的轉(zhuǎn)化糖注射劑。
試驗例1微球的形態(tài)、粒徑及其分布微球的形態(tài)、粒徑及其分布是保證藥物發(fā)揮應(yīng)有作用的重要一環(huán)。采用校正過的 帶目鏡測微儀的光學(xué)顯微鏡測定本發(fā)明實施例1-5制備的微球的粒徑，95%的粒徑小于 700nm，全部介于400-800nm之間，形態(tài)為圓整球形或橢圓形的球體，分布均勻。本發(fā)明對比 例1-5制備的微球粒徑為無規(guī)則形態(tài)，分布不均勻，粒徑介于200-1 IOOnm之間。試驗例2微球的包封率測定將微球用離心或過濾等方法分離后，用旋光法檢測微球內(nèi)的藥物葡萄糖的含量， 通過公式包封率=微球內(nèi)的藥量/ (微球內(nèi)的藥量+介質(zhì)中的藥量)X 100%計算實施例1-5制備的微球的包封率，均介于82% -92%之間；對比例1、4制備的 微球的包封率均小于40%，對比例2制備的微球的包封率均小于60%，對比例3、5制備的 微球的包封率均小于75%。試驗例3微球的體外釋放試驗經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)，采用一定pH值(pH7.4)的磷酸緩沖溶液進(jìn)行藥物釋放，其行為與體 內(nèi)類似，因此雖然其環(huán)境與人體內(nèi)環(huán)境不完全相同，但是大致認(rèn)為這可以表現(xiàn)其體內(nèi)的釋 放模式。試驗樣品根據(jù)本發(fā)明實施例1-5所述的方法制備的微球。實驗儀器水浴恒溫振蕩器、離心機(jī)。實驗條件溫度37士0.5°C，轉(zhuǎn)速100rpm。實驗方法精密稱取實驗樣品約10mg，置于容積為IOOml的具蓋血清瓶中，加90ml 釋放介質(zhì)(PH = 7. 4磷酸鈉緩沖溶液)，置于水浴恒溫振蕩器中，保持一定的溫度和轉(zhuǎn)速按 時取樣。取樣方法精取5ml溶液，3000轉(zhuǎn)條件下離心lOmin，再補加5ml的釋放介質(zhì)，取出
液用旋光法檢測。取樣時間點(小時):1、3、6、9、12、15、18試驗結(jié)果本發(fā)明實施例1-5中所制備的微球中葡萄糖體外釋放試驗1小時的 累積釋放率分別為22. 5 %、23. 7 %、20. 1 %、22. 8 %、21. 4 %，6小時的累積釋放率分別為 57. 9%,60. 2%,59. 4%,57. 3%,61. 0%, 12 小時的累積釋放率 72. 8 %、73. 4 %、75. 1 72. 5%,73. 6%,18 小時的累積釋放率 84. 3%,85. 2%,86. 7%,85. 9%,86. 1%.微球釋放 試驗結(jié)果參見附圖1-4曲線A。根據(jù)上述同樣的方法，測試了對比實施例1-5制備的微球，與實施例1-5制備的微 球相比，分別存在粒徑較大，分布不均勻，形狀不規(guī)則，包封率低，釋放慢，穩(wěn)定性差等不足， 因此這些對比實施例從不同方面充分說明本發(fā)明的技術(shù)方案意外地具有令人滿意的有益 效果。試驗例4穩(wěn)定性考察將本發(fā)明實施例1-5制備的樣品和山西振東泰盛制藥有限公司生產(chǎn)的注射用轉(zhuǎn) 化糖分別于高溫40°C、相對濕度75%條件下加速試驗6個月，檢測各項指標(biāo)的變化，結(jié)果本 發(fā)明實施例制備的樣品各項檢測指標(biāo)均無明顯變化，而上市制劑加速6個月后果糖含量明 顯降低，復(fù)溶后澄清度不符合規(guī)定。說明了本發(fā)明在增加產(chǎn)品穩(wěn)定性方面的優(yōu)越性。將制備的微球在穩(wěn)定性試驗的條件下放置6個月后，與試驗前相比較，微球的外觀形態(tài)沒有發(fā)生變化；體外加速釋放曲線間無顯著性差異，即附圖1-4中曲線B與曲線A類似；說明了本 發(fā)明的注射用轉(zhuǎn)化糖微球具有優(yōu)異的穩(wěn)定性和釋放度。
權(quán)利要求
一種轉(zhuǎn)化糖(果糖/葡萄糖)藥物組合物微球注射劑，其特征在于轉(zhuǎn)化糖由葡萄糖和果糖組成，葡萄糖和果糖的重量份數(shù)比為1∶1，先將葡萄糖制成微球，再和果糖混合制得注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物微球注射劑，其特征在于各組分及其重量份數(shù)為葡萄糖1份果糖1份白蛋白2-10份PEG6000. 5-5 份。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物微球注射劑，其特征在于各組分及其重量份數(shù)為葡萄糖1份果糖1份白蛋白3-8份PEG6000. 8-2 份
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述的藥物組合物微球注射劑的制備方法，其特征在于采用 噴霧干燥法制得微球。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于包括以下制備步驟(1)將葡萄糖、白蛋白和PEG600完全溶于適量的注射用水中，過濾，得澄清溶液；(2)將溶液到入噴霧干燥器中，調(diào)整噴霧條件，噴霧干燥，得到形狀均一的白色微球；(3)將得到的微球和果糖混合均勻，無菌條件下分裝至容器中，得到轉(zhuǎn)化糖藥物組合物 微球注射劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求4 5任一所述的方法，其特征在于噴霧條件為進(jìn)口溫度為 60-80°C，出口溫度約40-50°C，噴嘴大小0. 5mm-lmm,噴液流速8-15ml/min，壓縮氣流速度 10-18L/min。
7.根據(jù)權(quán)利要求4-6任一所述的方法制得的微球注射劑和根據(jù)權(quán)利要求1-3任一所述 的微球注射劑，其特征在于所述的微球粒徑在400-800nm之間，包封率為82-92%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1_3、7任一所述的微球注射劑，其特征在于所述的微球中葡萄糖體 外釋放度范圍為1小時內(nèi)釋放不超過30%，6小時內(nèi)釋放為50% -70%, 12小時內(nèi)釋放為 65% -85%, 18小時內(nèi)釋放不小于80%。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種轉(zhuǎn)化糖(果糖/葡萄糖)藥物組合物微球注射劑，其特征在于各組分及其重量份數(shù)為1份葡萄糖、1份果糖、3-8份白蛋白和0.8-2份PEG600。相比于現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明制備的轉(zhuǎn)化糖藥物組合物微球注射劑，具有穩(wěn)定性好、包封率高、制備工藝適宜工業(yè)化生產(chǎn)的優(yōu)點，并且葡萄糖具有1小時內(nèi)釋放不超過30％，6小時內(nèi)釋放為50％-70％，12小時內(nèi)釋放為65％-85％，18小時內(nèi)釋放不小于80％的合適緩釋效果。
文檔編號A61K31/7004GK101810585SQ201010151959
公開日2010年8月25日 申請日期2010年4月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月21日
發(fā)明者陶靈剛 申請人:陶靈剛