專(zhuān)利名稱(chēng)：：獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明為獸用注射藥品領(lǐng)域，特別是一種獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液及其制備方法。
背景技術(shù)：
：多西環(huán)素(Doxycycline)，又名脫氧土霉素，分子式為C22H24N2O8，分子量為444.40，為半合成廣譜抗生素，抗菌譜與四環(huán)素相同，但其體內(nèi)和體外活性均較土霉素等其他四環(huán)素強(qiáng)，其注射液在多種畜禽疾病的防治上有廣泛的應(yīng)用，將其與金屬離子絡(luò)合，可以延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間，達(dá)到長(zhǎng)效的目的，同時(shí)也可以提高PH值及穩(wěn)定性，從而提高了療效，有廣闊的開(kāi)發(fā)應(yīng)用前景。目前市場(chǎng)上的長(zhǎng)效多西環(huán)素注射液多為單方制劑，采用與金屬離子絡(luò)合，對(duì)吸收速度有一定影響，因而降低了藥物的速效性，有些與其他抗生素組成的復(fù)方制劑，主藥往往達(dá)不到較高的含量(20%)，因而也難以達(dá)到速效和長(zhǎng)效的目的。公開(kāi)號(hào)為CN101301268A公開(kāi)了一種獸用鹽酸多西環(huán)素注射液的組成及其制備工藝。由主藥、溶劑、鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑、抗氧化劑組成。采用較高含量的金屬離子(MG2+)作為鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合劑，使鹽酸多西環(huán)素溶解度和PH值顯著提高，同時(shí)能使其注射劑的穩(wěn)定性增強(qiáng)；最重要的是藥物經(jīng)過(guò)絡(luò)合以后，毒性及組織刺激性降低。選用2-吡咯烷酮和丙二醇或二甲基乙酰胺混合溶媒作為溶劑，增加了注射劑的穩(wěn)定性，在低溫(4°C)條件下不析出和結(jié)凍，并且采用了濃鹽酸、乙醇胺為PH調(diào)節(jié)劑，該發(fā)明用鎂離子和鹽酸多西環(huán)素絡(luò)合，包括主藥、附加劑和溶媒。主藥為鹽酸多西環(huán)素；附加劑為抗氧劑、金屬絡(luò)合劑和注射用溶媒，該技術(shù)方案解決了多西環(huán)素長(zhǎng)效的問(wèn)題，但難以實(shí)現(xiàn)速效的目的；公開(kāi)號(hào)為CN1861084A的復(fù)方氟苯尼考注射液，氟苯尼考和多西環(huán)素的含量都很低，不能達(dá)到高效的結(jié)果；公開(kāi)號(hào)為CN101181276A采用鹽酸脫氧土霉素和鹽酸土霉素復(fù)合，與公開(kāi)號(hào)為CN101301268A的發(fā)明相比類(lèi)似，只能降低一些成本；公開(kāi)號(hào)為CN10102014A用克林霉素或林克霉素與多西環(huán)素復(fù)合，未采用金屬離子絡(luò)合物的方式實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)效性。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明目的是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提出一種將金屬絡(luò)合多西環(huán)素與抗菌增效劑甲氧芐啶、具有抗病毒和免疫增強(qiáng)作用的黃芪多糖或二者的結(jié)合復(fù)合，在保持多西環(huán)素金屬絡(luò)合物長(zhǎng)效性的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)高效速效的目的，提高藥物的抗菌效果，擴(kuò)大了產(chǎn)品的使用范圍，降低了使用成本。實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案如下獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液，所述獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液，其特征是由主藥多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素、增效劑、溶劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑、PH調(diào)節(jié)劑組成，其中主藥為多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素，含量按多西環(huán)素計(jì)為10.020.0克；增效劑為甲氧芐啶0.25克或黃芪多糖0.25克或二者的組合，二者的用量相同或相異均在上述范圍內(nèi)；絡(luò)合劑為能與多西環(huán)素上多羥基絡(luò)合的Ca2+、Mg2+、Zn2+或Al3+金屬離子化合物，采用氧化鈣、氧化鎂、氧化鋅、氧化鋁、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鎂，氯化鋁等，其用量與多西環(huán)素用量的摩爾比為1.OO1.101.00；所用抗氧化劑為甲醛合次硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉中的一種，或其組合，其用量為0.101.00；所用的PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或其組合，PH值調(diào)節(jié)的范圍為4.07.5，所用的注射用溶劑添加至100ml，注射用溶劑為注射用水、丙二醇、α-吡咯烷酮、N甲基α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、PEG200、T80及其組合。所述獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液制備方法為(1)將計(jì)量好的絡(luò)合劑和抗氧化劑加入部分注射用溶劑中攪拌混合均勻；(2)在溶液(1)中加入多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素，邊攪拌邊升溫反應(yīng)至溶液澄清透明，控制反應(yīng)溫度為4080°C，保溫反應(yīng)時(shí)間為10-100分鐘，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)調(diào)節(jié)PH值，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；(3)將計(jì)量好的增效劑加入適量溶劑中，攪拌至完全溶解；(4)將溶液(3)加入溶液(2)中，攪拌均勻并調(diào)PH值4.06.5，補(bǔ)注射用水至配方量；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。本發(fā)明的有益效果是提出一種將金屬絡(luò)合多西環(huán)素與抗菌增效劑甲氧芐啶、尤其是具有抗病毒和免疫增強(qiáng)作用的黃芪多糖以及尤其是二者的結(jié)合復(fù)合，在保持多西環(huán)素金屬絡(luò)合物長(zhǎng)效性的同時(shí)，實(shí)現(xiàn)高效速效的目的，提高藥物的抗菌效果，擴(kuò)大了產(chǎn)品的使用范圍，并降低了使用成本。本發(fā)明的產(chǎn)品對(duì)光、熱穩(wěn)定性高，可有效延長(zhǎng)藥物的作用時(shí)間，。本發(fā)明將金屬與多西環(huán)素在溶媒中絡(luò)合，在絡(luò)合反應(yīng)時(shí)用堿性PH調(diào)節(jié)劑促進(jìn)絡(luò)合快速進(jìn)行，使絡(luò)合反應(yīng)快速完成，減少多西環(huán)素分解，成品顏色淺穩(wěn)定性好，在保證產(chǎn)品長(zhǎng)效性的同時(shí)，通過(guò)藥效增強(qiáng)劑甲氧芐啶使注射劑療效提高，而黃芪多糖不僅抗病毒，還可增強(qiáng)免疫作用，從而進(jìn)一步提高療效，降低用藥成本。具體實(shí)施例方式實(shí)施例1(1)取丙二醇35ml、注射用水10ml，加入氧化鎂0.9克、硫代硫酸鈉0.2克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入鹽酸多西環(huán)素11.7克，邊攪拌邊升溫至6070°C反應(yīng)，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值6.06.5，保溫反應(yīng)30分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基乙酰胺20ml，加入甲氧芐啶0.6或2.0克，甲氧芐啶亦可以采用4或5克，攪拌至完全溶解得甲氧芐啶溶液；(4)將甲氧芐啶溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值6.0，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。實(shí)施例2(1)取丙二醇35ml、注射用水12ml，加入氯化鎂8.8克或氧化鋅1.80克、甲醛合次硫酸氫鈉0.4克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入鹽酸多西環(huán)素23.5克，邊攪拌邊升溫至5060°C反應(yīng)，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用三乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值5.56.0，保溫反應(yīng)25分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基乙酰胺25ml，加入甲氧芐啶4.0或5.0克，攪拌至完全溶解得甲氧芐啶溶液；(4)將甲氧芐啶溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值6.5，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。實(shí)施例3(1)取丙二醇40ml、注射用水6ml，加入氧化鎂1.75克、氧化鈣2.52克或氧化鋅3.60克、硫代硫酸鈉0.2克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入鹽酸多西環(huán)素23.6克，邊攪拌邊升溫至6575°C反應(yīng)，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值6.06.5，保溫反應(yīng)60分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基乙酰胺30ml，加入甲氧芐啶4.0克或5.0克，攪拌至完全溶解得甲氧芐啶溶液；(4)將甲氧芐啶溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值6.0，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。實(shí)施例4(1)取丙二醇35ml、注射用水6ml，亞硫酸氫鈉0.5克，加入氧化鎂0.9克、氧化鈣1.26克或氧化鋅1.80克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入鹽酸多西環(huán)素11.8克，邊攪拌邊升溫至7080°C反應(yīng)，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值6.06.5，保溫反應(yīng)30分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基甲酰胺20ml、T801.5克加入黃芪多糖1、4或5克、攪拌至完全溶解得黃芪多糖溶液；(4)將黃芪多糖溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值4.5，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。實(shí)驗(yàn)例5(1)取α-吡咯烷酮35ml、注射用水6ml，亞硫酸氫鈉0.5克，加入氧化鎂0.9克、氧化鈣1.26克或氧化鋅1.80克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入鹽酸多西環(huán)素11.8克，邊攪拌邊升溫至7080°C反應(yīng)，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值6.06.5，保溫反應(yīng)30分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)在黃芪多糖溶液制備過(guò)程中添加甲氧芐啶0.2或2克，攪拌至完全溶解得黃芪多糖與甲氧芐啶溶液；(4)將黃芪多糖甲氧芐啶溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值4.5，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。也可以使用N甲基α_吡咯烷酮或α-吡咯烷酮與丙二醇混合使用。實(shí)施例6(1)取丙二醇45ml、注射用水6ml，加入氧化鎂0.3克、氯化鎂3.0克、硫代硫酸鈉0.2克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入鹽酸多西環(huán)素11.7克，邊攪拌邊升溫至4050°C反應(yīng)，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用二乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值6.06.5，保溫反應(yīng)30分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基乙酰胺25ml，加入甲氧芐啶2.0克，攪拌至完全溶解得甲氧芐啶溶液；(4)將甲氧芐啶溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值5.5，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。實(shí)施例7(1)取α-吡咯烷酮40ml、注射用水6ml，加入氯化鎂4.5克、硫代硫酸鈉1.0克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入多西環(huán)素10.1克，邊攪拌邊升溫至6070°C反應(yīng)，，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值7.07.5，保溫反應(yīng)30分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基乙酰胺25ml，加入甲氧芐啶1.0克，攪拌至完全溶解得甲氧芐啶溶液；(4)將甲氧芐啶溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值6.5，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。實(shí)施例8(1)取α-吡咯烷酮30ml、注射用水6ml，加入氯化鎂6.75克、硫代硫酸鈉0.4克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入多西環(huán)素15.0克，邊攪拌邊升溫至6070°C反應(yīng)，，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值7.07.5，保溫反應(yīng)30分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基乙酰胺30ml，加入甲氧芐啶3.0克，攪拌至完全溶解得甲氧芐啶溶液；(4)將甲氧芐啶溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值6，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。實(shí)施例9(1)取α-吡咯烷酮30ml、注射用水6ml，加入氯化鎂8.8克、硫代硫酸鈉0.4克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入多西環(huán)素20.0克，邊攪拌邊升溫至6070°C反應(yīng)，，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值7.O7.5，保溫反應(yīng)30分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基乙酰胺30ml，加入甲氧芐啶4.0克、黃芪多糖1.0克，攪拌至完全溶解得甲氧芐啶溶液；(4)將甲氧芐啶、黃芪多糖溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值6，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。本發(fā)明的治療預(yù)防效果按實(shí)施例3制備獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液(20%多西環(huán)素、4%甲氧芐啶、絡(luò)合劑選用氧化鎂)、實(shí)施例9制備獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液(20%多西環(huán)素、4%甲氧芐啶、黃芪多糖)和單方長(zhǎng)效多西環(huán)素注射液(20%多西環(huán)素)在養(yǎng)豬場(chǎng)進(jìn)行實(shí)際療效試驗(yàn)，試驗(yàn)分為仔豬保健和母豬產(chǎn)后保健，實(shí)驗(yàn)方案及結(jié)果如下一仔豬保健試驗(yàn)(一)單方長(zhǎng)效多西環(huán)素注射液仔豬三針保健(100ml打100頭)仔豬出生第3天第1針0.3ml/頭仔豬出生第7天第2針0.3ml/頭仔豬出生第21天第3針0.4ml/頭總計(jì)1.0ml/頭(二)實(shí)施例3制備獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液仔豬三針保健(100ml打125頭)仔豬出生第3天第1針0.25ml/頭仔豬出生第7天第2針0.25ml/頭仔豬出生第21天第3針0.3ml/頭總計(jì)0.8ml/頭(三)實(shí)施例9制備獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液仔豬三針保健(100ml打143頭)仔豬出生第3天第1針0.2ml/頭仔豬出生第7天第2針0.2ml/頭仔豬出生第21天第3針0.3ml/頭總計(jì)0.7ml/頭仔豬保健試驗(yàn)結(jié)果表明三種保健方案達(dá)到了如下的效果幫助仔豬在斷奶前抵抗各種細(xì)菌病，促進(jìn)增重，提高離乳整齊度；預(yù)防豬附紅體病、氣喘病、傳染性胸膜肺炎、萎縮性鼻炎和下痢的發(fā)生；減少藍(lán)耳病引起的混合感染。三種保健方案的總體效果相當(dāng)，成本效益情況如下表表1仔豬保健成本比較表經(jīng)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>〔0083〕二、母豬產(chǎn)后保健〔0084〕母豬產(chǎn)后8小時(shí)內(nèi)每頭母豬肌注多西環(huán)素注射液預(yù)防產(chǎn)后感染乳房炎。子宮炎和無(wú)乳癥，保護(hù)母豬繁衍性能，三種保健方案如下〔0085〕(一)母豬產(chǎn)后8小時(shí)內(nèi)每頭母豬肌注單方長(zhǎng)效多西環(huán)素注射液4.0ML(100ml打25頭)，有效率83%；(二)母豬產(chǎn)后8小時(shí)內(nèi)每頭母豬肌注實(shí)施例3制備獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液3.Oml(100ml打33頭)，有效率89%；(三)母豬產(chǎn)后8小時(shí)內(nèi)每頭母豬肌注實(shí)施例9制備獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液2.5ml(100ml打40頭)，有效率93%；結(jié)果表明方案(三)的療效最高，方案(二)的療效次之，方案(一)的療效最低，經(jīng)濟(jì)效益見(jiàn)表1。通過(guò)上述仔豬保健和母豬產(chǎn)后保健試驗(yàn)說(shuō)明按實(shí)施例3制備獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液(20%多西環(huán)素、4%甲氧芐啶、絡(luò)合劑選用氧化鎂)和按施例9制備獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液(20%多西環(huán)素、4%甲氧芐啶、黃芪多糖)在療效和經(jīng)濟(jì)性方面相近，都優(yōu)于對(duì)照的單方多西環(huán)素注射液，既提高了療效，又降低了使用成本，有一定的經(jīng)濟(jì)價(jià)值，但這還只是一種初步性的嘗試，要實(shí)現(xiàn)大規(guī)模產(chǎn)業(yè)化，尚須在制備工藝和擴(kuò)大臨床試驗(yàn)范圍及試驗(yàn)規(guī)模方面做更多的工作，同時(shí)也希望相關(guān)領(lǐng)域的專(zhuān)家積極的指導(dǎo)和交流。由上可見(jiàn)，采用抗病毒、免增效劑為甲氧芐啶或黃芪多糖或二者的組合，具有較明顯的免疫增強(qiáng)作用。尤其是二者的結(jié)合。權(quán)利要求獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液，其特征是由主藥多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素、增效劑、溶劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑、PH調(diào)節(jié)劑組成，其中主藥為多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素，含量按多西環(huán)素計(jì)為重量份，10.0～20.0克；增效劑為甲氧芐啶、黃芪多糖，重量份均為0.2～5克，或甲氧芐啶或黃芪多糖二者的組合；絡(luò)合劑為能與多西環(huán)素上多羥基絡(luò)合的Ca2+、Mg2+、Zn2+或Al3+金屬離子化合物，即氧化鈣、氧化鎂、氧化鋅、氧化鋁、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鎂，氯化鋁，其用量與多西環(huán)素用量的摩爾比為1.00～1.10∶1.00；所用抗氧化劑為甲醛合次硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉中的一種或其組合，其用量為0.10～1.00克；所用的pH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或其組合，pH值調(diào)節(jié)的范圍為4.0～7.5，所用的注射用溶劑添加至100ml，注射用溶劑為注射用水、丙二醇、α-吡咯烷酮、N甲基α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、PEG200、T80及其組合。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液，其特征是(1)取丙二醇40ml、注射用水6ml，加入氧化鎂1.75克、氧化鈣2.53克或氧化鋅3.60克、硫代硫酸鈉0.2克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入鹽酸多西環(huán)素23.6克，邊攪拌邊升溫至6575°C反應(yīng)，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值6.06.5，保溫反應(yīng)60分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基乙酰胺30ml，加入甲氧芐啶4.0克或5.0克，攪拌至完全溶解得甲氧芐啶溶液；(4)將甲氧芐啶溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值6.0，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液，其特征是(1)取丙二醇35ml、注射用水6ml，絡(luò)合劑為亞硫酸氫鈉0.5克，加入氧化鎂0.9克、氧化鈣1.26克或氧化鋅1.80克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入鹽酸多西環(huán)素11.8克，邊攪拌邊升溫至7080°C反應(yīng)，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值6.06.5，保溫反應(yīng)30分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液。(3)取二甲基甲酰胺20ml、T801.5克加入黃芪多糖1、4或5克、攪拌至完全溶解得黃芪多糖溶液；(4)將黃芪多糖溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值4.5，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液，其特征是(1)取丙二醇35ml、注射用水6ml，但絡(luò)合劑亞硫酸氫鈉0.5克，加入氧化鎂、氧化鈣或氧化鋅0.9克，攪拌均勻；(2)在溶液(1)中加入鹽酸多西環(huán)素11.8克，邊攪拌邊升溫至7080°C反應(yīng)，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)用乙醇胺緩慢調(diào)節(jié)PH值6.06.5，保溫反應(yīng)30分鐘至溶液澄清透明得多西環(huán)素溶液；(3)在黃芪多糖溶液制備過(guò)程中添加甲氧芐啶0.2或1克，攪拌至完全溶解得黃芪多糖與甲氧芐啶溶液；(4)將黃芪多糖甲氧芐啶溶液加入到多西環(huán)素溶液中，攪拌均勻后，調(diào)PH值4.5，補(bǔ)注射用水至IOOml；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。5.獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液制備方法，其特征是所述注射液的配比是多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素含量按多西環(huán)素計(jì)為重量份，10.020.0克；增效劑為甲氧芐啶、黃芪多糖，重量份均為0.25克，或甲氧芐啶或黃芪多糖二者的組合；絡(luò)合劑為能與多西環(huán)素上多羥基絡(luò)合的Ca2+、Mg2+、Zn2+或Al3+金屬離子化合物，即氧化鈣、氧化鎂、氧化鋅、氧化鋁、氯化鈣、氯化鎂、硫酸鎂，氯化鋁，其用量與多西環(huán)素用量的摩爾比為1.001.101.00；所用抗氧化劑為甲醛合次硫酸氫鈉、硫代硫酸鈉、偏重亞硫酸鈉中的一種，或其組合，其用量為0.101.00；所用的PH調(diào)節(jié)劑為鹽酸、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺或其組合，PH值調(diào)節(jié)的范圍為4.07.5，所用的注射用溶劑添加至100ml，注射用溶劑為注射用水、丙二醇、α-吡咯烷酮、N甲基α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、PEG200、T80及其組合；并以下述步驟進(jìn)行制備(1)將計(jì)量好的絡(luò)合劑和抗氧化劑加入部分注射用溶劑中攪拌混合均勻；(2)在溶液(1)中加入多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素，邊攪拌邊升溫反應(yīng)至溶液澄清透明，控制反應(yīng)溫度為4080°C，保溫反應(yīng)時(shí)間為10-100分鐘，在絡(luò)合反應(yīng)的同時(shí)調(diào)節(jié)PH值，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行；(3)將計(jì)量好的增效劑加入適量溶劑中，攪拌至完全溶解；(4)將溶液(3)加入溶液(2)中，攪拌均勻并調(diào)PH值4.06.5，補(bǔ)注射用水至配方量；(5)用鈦棒或?yàn)V膜過(guò)濾，分裝與安瓿瓶或西林瓶中，滅菌后即得成品。全文摘要獸用長(zhǎng)效復(fù)方多西環(huán)素注射液，由主藥多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素、增效劑、溶劑、絡(luò)合劑、抗氧化劑、pH調(diào)節(jié)劑組成，其中主藥為多西環(huán)素或鹽酸多西環(huán)素，含量按多西環(huán)素計(jì)為重量份，10.0～20.0克；增效劑為甲氧芐啶、黃芪多糖，重量份均為0.2～5克，或甲氧芐啶或黃芪多糖二者的組合；絡(luò)合劑用量與多西環(huán)素用量的摩爾比為1.00～1.10∶1.00；所用抗氧化劑用量為0.10～1.00；所用的注射用溶劑添加至100ml，注射用溶劑為注射用水、丙二醇、α-吡咯烷酮、N甲基α-吡咯烷酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺及其組合。本發(fā)明通過(guò)藥效增強(qiáng)劑甲氧芐啶使注射劑療效提高，黃芪多糖不僅抗病毒，還可增強(qiáng)免疫作用。文檔編號(hào)A61K31/65GK101804062SQ20101015447公開(kāi)日2010年8月18日申請(qǐng)日期2010年4月23日優(yōu)先權(quán)日2010年4月23日發(fā)明者孔令娣,張建新,戴榮貴,楊慶,黃文江申請(qǐng)人:鎮(zhèn)江威特藥業(yè)有限責(zé)任公司