專利名稱：一種含有右佐匹克隆的藥物組合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥制劑領域，尤其是涉及一種含有右佐匹克隆的藥物組合物。
背景技術：
失眠是臨床上最常見的癥狀之一，發(fā)病率非常高，美國的調(diào)查結(jié)果表明，在過去20 年中，失眠癥患病率約為30% 35%，在失眠患者中10% 15%程度相當嚴重，英國、澳大利亞的調(diào)查結(jié)果與此相似。在國內(nèi)，中華醫(yī)學會抽樣調(diào)查顯示，2003年人群失眠發(fā)病率上升為40%以上，而且失眠人數(shù)仍在增多呈不斷上升趨勢。目前，中國約有3億成年人患有失眠、入睡難、睡不香、多夢易醒、早醒難入睡等失眠癥狀。我國在北京、上海、廣州等地展開的睡眠調(diào)查結(jié)果表明，42. 5%的人整體睡眠質(zhì)量不理想，“懷疑失眠”和“失眠”兩種加起來為45.4%。另有資料顯示，某些醫(yī)院心理門診的患者中，因失眠引起精神疾患的比例高達 90%。因此研制療效好、副作用小的治療失眠的高質(zhì)量藥物刻不容緩。佐匹克隆為異構(gòu)消旋體，由法國羅納普朗克-樂安公司于80年代中期研制，以商品名憶夢返(IM0VANE)等在歐洲等80多個國家上市，用于治療睡眠紊亂。右佐匹克隆是佐匹克隆的右旋手性單體，即⑴-6-(5-氯吡啶-2-基)-7-[(4_甲基哌嗪-1-基)羰氧基]-5，6-二氫吡咯[3，4-b]吡嗪-5-酮，為類白色結(jié)晶性粉末，無臭。在氯仿中易溶，在丙酮、乙酸乙酯中略溶，在水中幾乎不溶。由美國kpracor公司從1998年起開始研制，并于 2004年10月獲得FDA批準上市。右佐匹克隆屬于環(huán)咯酮類吡唑衍生物，它的化學結(jié)構(gòu)與吡唑并嘧啶類、唑吡坦、苯二氮平類、巴比妥類及其他幾種已知的安眠藥皆無直接關系。經(jīng)臨床試驗，右佐匹克隆與其它鎮(zhèn)靜催眠藥相比有以下幾點優(yōu)勢1)作用迅速并且其作用一直能保持大約6小時。這種作用使得患者能保持良好的睡眠，減少夜間覺醒的次數(shù)。2)與苯二氮卓類藥物相比，服藥后殘余效應和宿醉現(xiàn)象較輕?；瞄L期使用無明顯的耐藥現(xiàn)象，長期使用后停藥，無明顯的反跳現(xiàn)象。偶見焦慮及停藥當晚入睡困難，而苯二氮卓類藥物撤藥癥狀一般可持續(xù)到停藥的第三天，且多數(shù)苯二氮卓類藥物停藥后反跳性失眠現(xiàn)象很明顯。4)為佐匹克隆的右旋手性單體，藥效是母體的兩倍，但毒性比母體的一半還要小。由于上述優(yōu)點，目前，右佐匹克隆已在世界多個國家和地區(qū)上市，是新一代治療睡眠障礙和睡眠紊亂的代表產(chǎn)品。大多數(shù)口服固體制劑在給藥后必須經(jīng)吸收進入血液循環(huán)，達到一定血藥濃度后方能奏效，從而藥物從制劑內(nèi)釋放出并溶解于體液是被吸收的前提，這一過程在生物藥劑學中稱作溶出，而溶出的速度和程度稱溶出度，藥物在體內(nèi)吸收速度常常由溶解的快慢而決定，固體制劑中的藥物在被吸收前，必須經(jīng)過崩解和溶解然后轉(zhuǎn)為溶液的過程，如果藥物不易從制劑中釋放出來或藥物的溶解速度極為緩慢，則該制劑中藥物的吸收速度或程度就有可能存在問題。由于右佐匹克隆幾乎不溶于水，且其現(xiàn)有劑型為lmg、2mg及3mg片劑，主藥在固體制劑處方中所占比例小。常存在以下缺點1)溶解速度慢，溶出度低，對藥物的吸收有一定的影響。2)主藥混合困難，含量均勻度不合格，不能保證用藥劑量的準確。以上缺點，極大地限制了右佐匹克隆固體制劑的使用及藥效的發(fā)揮
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明需要解決的技術問題之一是解決現(xiàn)有右佐匹克隆藥物組合物的含量均勻度差、玄容出度低的問題.ο
為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種含有右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于由以下重量百分比的組分組成
右佐匹克隆0. 2-6. 0%
崩解劑0. 5-10. 0%
糊精1. 0-15. 0%
淀粉3. 0-42. 0%
乳糖10. 0-80. 0%
微晶纖維素5. 0-60. 0%
羥丙纖維素1. 0-15. 0%
微粉硅膠0. 4-6. 0%
硬脂酸鎂0. 2-3. 0%
粘合劑1. 0-3. 0%
其中右佐匹克隆的粒徑為50μπι-250μπι ；優(yōu)選為50μπι-165μπι;更優(yōu)選為50 μ m--125 μ m ；
該藥物組合物的制備方法是先以右佐匹克隆與糊精等量遞加進行混合；
其中所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉、羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮的-一種或多種；優(yōu)選為羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮的一種或兩種；其中所述的粘合劑為聚維酮K30、海藻酸鈉、羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉；優(yōu)選為聚維酮K30。
本發(fā)明的優(yōu)選方案之一為含有右佐匹克隆的藥物組合物，由以下重量百分比的組分組成
右佐匹克隆0. 7-2. 7%
交聯(lián)聚維酮1. 0-4. 0%
糊精2. 0-6. 0%
淀粉4. 0-14. 2%
乳糖41. 0-80. 0%
微晶纖維素5. 5-28. 0%
羥丙纖維素3. 5-15. 0%
微粉硅膠1. 5-3. 5%
硬脂酸鎂0. 2-3. 0%
聚維酮K301. 0-3. 0%。
其中右佐匹克隆的粒徑為50 μ m-125 μ m。
更優(yōu)選為由以下重量百分比的組分組成右佐匹克隆 2.7%交聯(lián)聚維酮 2.0%糊精4.5%淀粉13.5%乳糖52.0%微晶纖維素 18.0%羥丙纖維素 2.5%微粉硅膠2.0%硬脂酸鎂0.8%聚維酮K30 2.0%。其中右佐匹克隆的粒徑為50μπι-125μπι。本發(fā)明還提供一種含有右佐匹克隆的藥物組合物的制備方法，其特征在于具體步驟如下1)取右佐匹克隆過篩，與糊精等量遞加混合均勻；2)取過篩后的羥丙纖維素與崩解劑、淀粉、乳糖、微晶纖維素合并，過篩，混合均勻，得輔料混合物。3)取混合均勻的右佐匹克隆與糊精混合物，以等量遞加法與輔料混合物混合均勻，加適量10%聚維酮Κ30溶液制軟材，制粒，60°C干燥，整粒；4)加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，測定顆粒主藥含量，確定片重或粒重，壓片或裝膠囊，即得。下面通過具體的實驗方案對本發(fā)明作進一步說明(一 )預混方法的選擇由于主藥、稀釋劑、崩解劑的重量、形態(tài)、流動性、粒徑及堆密度等各不相同，選擇適宜的預混方式，直接關系到混合的難易和成品的含量均勻度。理論上來說，進行混合的兩組分間重量、形態(tài)、流動性、粒徑及堆密度越接近，則兩組分越易于混合均勻。本發(fā)明經(jīng)過大量實驗發(fā)現(xiàn)先以右佐匹克隆和糊精等量遞加進行混合，過120目篩分散3次，再與其余輔料混合均勻，最終成品的含量均勻度最好。而先以淀粉、乳糖、微晶纖維素、交聯(lián)聚維酮、羥丙纖維素與右佐匹克隆等量遞加進行混合，過120目篩分散3次，再與其余輔料混合，最終成品的含量均勻度不合格。可能是糊精的堆密度為0. 8g/cm3，且形態(tài)、粒徑及流動性與右佐匹克隆最接近的原因。本發(fā)明采用組方右佐匹克隆0. 7 %、交聯(lián)聚維酮2. 0 %、糊精4. 6 %、淀粉13. 8 %、 乳糖53.0%、微晶纖維素18.4%、羥丙纖維素2.6%、微粉硅膠2.0%、硬脂酸鎂0.9%、聚維酮K30 2.0%。不同預混方法的編號為①先以右佐匹克隆和淀粉等量遞加混合均勻，再與其余輔料混合均勻；②先以右佐匹克隆和乳糖等量遞加混合均勻，再與其余輔料混合均勻； ③先以右佐匹克隆和微晶纖維素等量遞加混合均勻，再與其余輔料混合均勻；④先以右佐匹克隆和交聯(lián)聚維酮等量遞加混合均勻，再與其余輔料混合均勻；⑤先以右佐匹克隆和羥丙纖維素等量遞加混合均勻，再與其余輔料混合均勻；⑥先以右佐匹克隆和糊精等量遞加混合均勻，再與其余輔料混合均勻。
制備方法為原輔料預混完畢后，加適量10%聚維酮K30溶液制軟材，制粒，60°C 干燥，整粒；加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，測定顆粒主藥含量，確定片重或粒重，壓片或裝膠囊，即得。按下列方法測定制備所得的片(膠囊)的含量均勻度。含量均勻度取本品1片(粒)，置IOOml量瓶中，加0. lmol/L的鹽酸溶液，200W 50KHz超聲15分鐘溶解，放冷至室溫，加0. lmol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，濾過。精密量取續(xù)濾液5ml置IOml量瓶中，加0. lmol/L的鹽酸溶液稀釋至刻度，搖勻，為供試品溶液。另取右佐匹克隆對照品適量，用0. lmol/L的鹽酸溶液溶解并定量稀釋為每Iml含右佐匹克隆15 μ g的溶液，作為對照品溶液。取上述兩種溶液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)在304nm測定吸收度，計算，即得。具體數(shù)據(jù)見表1、表2。根據(jù)中國藥典2005版附錄規(guī)定，片劑(膠囊)的含量均勻度要求如下含量均勻度取供試品10片(粒)，照各藥品項下規(guī)定的方法，分別測定每片(粒) 以標示量為100的相對含量X，求其均值X和標準差S以及標示量與均值之差的絕對值A (A =1100-Xl)。如A+1. 80S彡15. 0，則供試品的含量均勻度符合規(guī)定。表1不同預混方法制備的片劑含量均勻度結(jié)果
權(quán)利要求
1. 一種含有右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于由以下重量百分比的組分組成右佐匹克隆0.2--6. 0%崩解劑0.5--10. 0%糊精1.0--15. 0%淀粉3.0--42. 0%乳糖10. 0-80. 0%微晶纖維素5.0--60. 0%羥丙纖維素1.0--15. 0%微粉硅膠0.4--6. 0%硬脂酸鎂0.2--3. 0%粘合劑1.0--3. 0%其中右佐匹克隆的粒徑為50 μ m-250 μ m ；該藥物組合物的制備方法是先以右佐匹克隆與糊精等量遞加進行混合。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于所述右佐匹克隆的粒徑為50 μ m-165 μ m。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于所述右佐匹克隆的粒徑為 50μπι-125μπι。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑為羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、預膠化淀粉、羥丙基纖維素或交聯(lián)聚維酮的一種或多種。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的含有右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于所述的崩解劑為羥丙纖維素或交聯(lián)聚維酮的一種或兩種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于所述的粘合劑為聚維酮Κ30、海藻酸鈉、羥丙甲纖維素或羧甲基纖維素鈉。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的含有右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于所述的粘合劑為聚維酮Κ30。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的含有右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于由以下重量百分比的組分組成右佐匹克隆0.7--2. 7%交聯(lián)聚維酮1.0--4. 0%糊精2.0--6. 0%淀粉4.0--14. 2%乳糖4]_· 0-80. 0%微晶纖維素5.5--28. 0%羥丙纖維素3.5--15. 0%微粉硅膠1.5--3. 5%硬脂酸鎂0.2--3. 0%聚維酮Κ301 0-3. 0%。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的含由右佐匹克隆的藥物組合物，其特征在于由以下重量百分比的組分組成 右佐匹克隆2. 7%交聯(lián)聚維酮 2. 0%糊精 4. 5%淀粉 13. 5%乳糖 52. 0%微晶纖維素 18.0% 羥丙纖維素 2.5% 微粉硅膠 2.0% 硬脂酸鎂 0.8% 聚維酮K30 2.0%。
10.權(quán)利要求1-9中任一項所述的含有右佐匹克隆的藥物組合物的制備方法，其特征在于具體步驟如下1)取右佐匹克隆過篩，與糊精等量遞加混合均勻；2)取過篩后的羥丙纖維素與崩解劑、淀粉、乳糖、微晶纖維素合并，過篩，混合均勻，得輔料混合物。3)取混合均勻的右佐匹克隆與糊精混合物，以等量遞加法與輔料混合物混合均勻，加適量10%聚維酮K30溶液制軟材，制粒，60°C干燥，整粒；4)加入微粉硅膠和硬脂酸鎂，混合均勻，測定顆粒主藥含量，確定片重或粒重，壓片或裝膠囊，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種含有右佐匹克隆的藥物組合物及其制備方法，本發(fā)明的右佐匹克隆藥物組合物由主藥和輔料組成。通過對主藥粒徑大小、預混方法及輔料的控制，獲得具有高溶出度及含量均勻度的藥物組合物；其制備方法采用現(xiàn)代制備技術，產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，能為廣大患者提供安全、有效、吸收快、生物利用度高、劑量準確的右佐匹克隆固體口服制劑。
文檔編號A61P25/20GK102232953SQ201010158069
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月28日
發(fā)明者張啟余, 楊剛 申請人:成都康弘藥業(yè)集團股份有限公司