專(zhuān)利名稱(chēng)：嘧啶并環(huán)衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及嘧啶并環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防非胰島素依賴(lài)性糖尿病、高血糖、高血脂、胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種由于血糖失控高出正常水平所造成的全身慢性代謝性疾病。基本分為四類(lèi)，包括1型(胰島素依賴(lài)型)、11型(非胰島素依賴(lài)型)、其它型和妊娠糖尿病。I型和II型糖尿病屬于原發(fā)性糖尿病，是最常見(jiàn)的兩種形式，由遺傳和環(huán)境因素相互作用而引起。糖尿病的病因十分復(fù)雜，但歸根到底是由于胰島素絕對(duì)或相對(duì)缺乏，或胰島素抵抗。其特點(diǎn)為由于胰島素的絕對(duì)或相對(duì)不足和靶細(xì)胞對(duì)胰島素的敏感性降低，引起碳水化合物、 蛋白質(zhì)、脂肪、電解質(zhì)和水的代謝紊亂。近年來(lái)，由于生活水平的提高、飲食結(jié)構(gòu)的改變、日趨緊張的生活節(jié)奏以及少動(dòng)多坐的生活方式等諸多因素，全球糖尿病發(fā)病率增長(zhǎng)迅速，糖尿病已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管病變之后第三大嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的慢性疾病。目前全球糖尿病患者已超過(guò)1. 2億人，我國(guó)患者人群居世界第二。據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)已確診的糖尿病患者達(dá)4000多萬(wàn)，并以每年100萬(wàn)的速度遞增。其中，I型糖尿病患者占10%，II型糖尿病患者占90%。糖尿病成了人們?nèi)找骊P(guān)注的公共衛(wèi)生問(wèn)題。目前I型糖尿病治療藥物主要是胰島素制劑及其代用品；對(duì)于II型糖尿病的治療，主要的藥物是口服降糖藥，大致分為磺脲類(lèi)、雙胍類(lèi)、中藥制劑、其他降糖藥及輔助用藥。雖然其具有良好的療效，但藥物在降低高血糖方面不能維持長(zhǎng)期療效，不能針對(duì)病因而有效緩解病情。許多抗糖尿病藥物最初能夠很好控制血糖，但隨著用藥治療的延續(xù)則不能保持療效，這就是人們采用聯(lián)合療法或改用其他不同類(lèi)別藥物的主要因素之一，而現(xiàn)有抗糖尿病藥物缺乏長(zhǎng)期有效的主要原因是由于它們的作用機(jī)制是增加靶組織對(duì)胰島素作用的敏感性或提高胰腺產(chǎn)生胰島素的活性，卻對(duì)胰腺β細(xì)胞功能衰減這一糖尿病的根本病因缺乏靶向作用。二肽酶-IV (DPP-IV)在體內(nèi)廣泛存在，是一種涉及多種生物學(xué)功能的細(xì)胞表面蛋白，可以降解體內(nèi)多種活性酶，如胰高血糖素樣肽-Kglucagons-like peptide 1，GLP_1)、 葡萄糖促胰島素多肽(glucose-dependent insulinotropic polyp印tide,GIP)、神經(jīng)肽、P 物質(zhì)和趨化因子等。而GLP-1、GIP的缺乏都是II型糖尿病(即非胰島素依賴(lài)型糖尿病) 的主要原因。DPP-IV抑制劑是新一代治療糖尿病的藥物。它通過(guò)抑制DPP-IV活性，保護(hù)了 GLP-I和GIP等的活性，促進(jìn)胰島素分泌，降低血糖，且不會(huì)引起低血糖、體重增加、水腫等副作用。其降糖作用在達(dá)到正常的血糖水平以后，不再繼續(xù)發(fā)揮降糖作用，不會(huì)出現(xiàn)低血糖情況，并且長(zhǎng)期使用，能夠修復(fù)細(xì)胞的功能。西他列汀(sitagliptin)是第一個(gè)上市的DPP-IV抑制劑，2006年上市后迅速成為默克的一個(gè)重磅炸彈。2009年7月31日，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)阿斯利康和百時(shí)美施貴寶開(kāi)發(fā)的沙格列汀(saxagliptin)上市。武田(Taketa)公司的SYR-322活性和選擇性均優(yōu)于西他列汀和沙格列汀，目前處于注冊(cè)前。另外，還有3個(gè)藥物處于phase III階段勃明格殷格瀚的 BI-1356(linagliptin)、輝瑞的 PF-734200 (gosogliptin)、phenomix 公司的 PHX1149(dutogliptin)。處于 phase II 的藥物有 9 個(gè)，處于 phase I 的有 7 個(gè)。然而藥物品種有限，不能滿(mǎn)足臨床需要，急需開(kāi)發(fā)更多的DPP-IV抑制劑的藥物來(lái)滿(mǎn)足臨床用藥。

發(fā)明內(nèi)容
為了解決上述問(wèn)題，進(jìn)一步改良和優(yōu)化DPP-IV抑制劑，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究提供了一類(lèi)新的DPP-IV抑制劑。本發(fā)明的技術(shù)方案如下本發(fā)明提供了通式(I)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其
溶劑化合物
權(quán)利要求
1.通式(I)所示的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-3個(gè)取代基V取代的苯基Cy烷基，所述取代基V獨(dú)立地選自鹵素原子、氰基、氰基Cy烷基、C2_4炔基、CV4烷基、鹵代CV4烷基、Ch烷氧基、鹵代Cy烷氧基、羧基、羧基Cy烷基、羥基、羥基CV4烷基、氨基、氨基Cy烷基、CV4烷基胺基、氨基甲?；1^4烷基胺基羰基或CV4烷基胺基磺?；?；R2為氫原子，氰基，羥基，或未被取代或被鹵素原子取代的Ci_4烷基或CV4烷氧基； R3選自CV4烷基；Q為未被取代或被1-3個(gè)取代基W取代的吡咯烷基、吡咯基或哌啶基， 所述取代基W獨(dú)立地選自鹵素原子、氨基、CV4烷基或Ci_4烷基胺基。
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-3個(gè)取代基V取代的芐基，所述取代基V獨(dú)立地選自氟原子、氰基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基、氨基、氨基甲基、甲胺基、氨基甲?；?、甲胺甲酰基或甲胺磺?；?；R2為氫原子，氰基，羥基，甲基，三氟甲基，甲氧基或三氟甲氧基； R3選自甲基或乙基；Q為未被取代或被1-2個(gè)取代基W取代的吡咯烷基或哌啶基， 所述取代基W獨(dú)立地選自氟原子、氨基或甲基。
4.如權(quán)利要求3所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-3個(gè)取代基V取代的芐基，所述取代基V獨(dú)立地選自氟原子、氰基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R2為氫原子，氰基，甲基或甲氧基； R3選自甲基或乙基；Q為未被取代或被1-2個(gè)取代基W取代的吡咯烷基或哌啶基，所述取代基W獨(dú)立地選自氟原子、氨基或甲基。
5.如權(quán)利要求4所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-2個(gè)取代基V取代的芐基，所述取代基V獨(dú)立地選自氟原子、氰基、乙炔基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基； R2為氫原子，甲基或甲氧基； R3選自甲基或乙基；Q為未被取代或被1-2個(gè)取代基W取代的哌啶基， 所述取代基W獨(dú)立地選自氟原子、氨基或甲基。
6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-2個(gè)取代基V取代的芐基，所述取代基V獨(dú)立地選自氟原子或氰基；R2為氫原子，甲基或甲氧基； R3選自甲基或乙基；Q為未被取代或被1-2個(gè)取代基W取代的哌啶基， 所述取代基W獨(dú)立地選自氟原子、氨基或甲基。
7.如權(quán)利要求6所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物 其中=R1為未被取代或被1-2個(gè)取代基V取代的芐基，所述取代基V獨(dú)立地選自氟原子或氰基；R2為氫原子，甲基或甲氧基； R3選自甲基或乙基；Q為未被取代或被1-2個(gè)氨基取代的哌啶基。
8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其藥學(xué)上可接受的鹽，其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物， 所述化合物選自(R) -2- [ [6- (3-氨基哌啶-1-基)-9-甲基-8-氧代-8，9- 二氫-7H-嘌呤_7_基]甲基]苯甲腈。
9.如權(quán)利要求1 8任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物與一種或多種藥用載體和/或稀釋劑的藥物組合物，為藥學(xué)上可接受的任一劑型。
10.如權(quán)利要求1 8任一權(quán)利要求所述的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體及其溶劑化合物在用于制備治療和/或預(yù)防非胰島素依賴(lài)性糖尿病、高血糖、高血脂、胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及通式(I)所示的嘧啶并環(huán)衍生物、其藥學(xué)上可接受的鹽、其立體異構(gòu)體或其溶劑化合物其中R1、R2、R3和Q如說(shuō)明書(shū)中所定義；本發(fā)明還涉及這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在制備治療和/或預(yù)防非胰島素依賴(lài)性糖尿病、高血糖、高血脂、胰島素抗性的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P5/50GK102234281SQ20101015891
公開(kāi)日2011年11月9日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者黃振華 申請(qǐng)人:山東軒竹醫(yī)藥科技有限公司