專利名稱：左旋多巴甲酯緩釋微球組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域的組合物及其制備方法，具體是一種左旋 多巴甲酯緩釋微球組合物及其制備方法。
背景技術(shù)：
制藥行業(yè)從藥物發(fā)現(xiàn)，到臨床的應(yīng)用，最后一個(gè)環(huán)節(jié)是藥物制劑。其中相當(dāng)一部分 藥物需要長(zhǎng)期頻繁的給藥才能治愈；還有一部分需要局部給藥由于系統(tǒng)給藥的毒性大。要 達(dá)到這些目的，原料藥必須要制備成相應(yīng)的劑型。例如需要長(zhǎng)期給藥但在體內(nèi)的半衰期短 的藥物，宜制備成緩釋或控釋劑型；對(duì)于一些腫瘤的治療，需要一些藥物靶向于病照，例如 靶向于腫瘤血管的栓塞微米球制劑等；對(duì)帕金森病，癥狀性帕金森綜合癥由于現(xiàn)有的口服 制劑，每日需要服用三次，但是對(duì)于這類病人來(lái)說(shuō)，是十分不便的，因?yàn)樗麄儽緛?lái)行動(dòng)和記 憶有問(wèn)題，如果能用一次藥可以達(dá)到一個(gè)星期甚至一個(gè)月的效果，這對(duì)于他們來(lái)說(shuō)是非常 好的一件事情；我們基于這個(gè)藥物存在的這類問(wèn)題開(kāi)發(fā)了具有長(zhǎng)期療效的左旋多巴緩釋制 劑。經(jīng)對(duì)現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)的檢索發(fā)現(xiàn)，[Claudia Klingler，Bernd W. MillIer， Hartwig Steckel, Insuliη-micro-and nanoparticles for pulmonary delivery, International Journal ofPharmaceutics,377(2009) 173-179], [Claudia Klingler, Berndff.Muller, Hartwig Steckel，左旋多巴甲酯的微納米粒用于肺部給藥，國(guó)際藥學(xué)雜 志，377 (2009) 173-179]Claudia Klingler等人在該文獻(xiàn)報(bào)道了利用噴霧干燥的方法制 備2μπι的顆粒用于肺部給藥，但是在用藥安全、方便仍然存在非常大的問(wèn)題，正如曾經(jīng)參 加了 Exubera早期臨床試驗(yàn)的洛杉磯查爾斯德魯大學(xué)(Charles R. DrewUniversity)醫(yī) 學(xué)教授Mayer Davidson說(shuō)“Exubera(左旋多巴甲酯的吸入劑)的體積比較大，使用起 來(lái)不方便。另外，使用Exubera的患者還需要使用長(zhǎng)效左旋多巴甲酯來(lái)維持血糖的水平， 并需要定期進(jìn)行肺功能檢測(cè)?！陛x瑞Exubera撤市之后，諾和諾德也終止了吸入性左旋 多巴甲酯的開(kāi)發(fā)[http://ask.bioon.com/qdetail.asp ？ id = 1458]。[Area B.，Ka§ H. , Moghdam Α. , et al. Carbidopa/levodopa-loaded biodegradable microspheres in vivoevaluation on experimental Parkinsonism in rats, Journal of Controlled Release 102 (2005) 689-697]，[Area B等人.擔(dān)載卡比多巴/左旋多巴的生物可降解微球 對(duì)帕金森病大鼠的實(shí)驗(yàn)研究文章.控制釋放雜志，2005102 689-697]報(bào)道了制備方法采 用溶劑揮發(fā)法制備卡比多巴和左旋多巴微球。首先將聚合物(L-PLA，D，L-PLA和PLGA)溶 于5ml 二氯甲烷，稱取適量卡比多巴和左旋多巴加入有機(jī)相，使藥物均勻分散，隨后將此有 機(jī)相迅速轉(zhuǎn)移至0.75% (w/v) oflOOmL水相乳化劑，含PVA:油酸鈉或羧甲基纖維素鈉油 酸鈉=4 l，w/v。機(jī)械攪拌1小時(shí)后離心收集微球，用超純水洗滌4次。最后微球在室 溫下用6tlCo激發(fā)的25kGy伽馬射線滅菌。這種方法制備微球粒徑不均勻，表面粗糙，且微球 之間有粘連，釋放在10小時(shí)左右。這種微球起不到長(zhǎng)效作用，基本上與口服制劑等效，根本 發(fā)揮不了長(zhǎng)效的作用，但是也沒(méi)有制備左旋多巴甲酯緩釋微球的報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)存在的上述不足，提供一種左旋多巴甲酯緩釋微球組合物及其制備方法，解決了現(xiàn)有的技術(shù)長(zhǎng)期制備微球不足初期突釋及不完全釋放等難題，利用水 包油-油包固體(s/0/w)制備微球方法把左旋多巴甲酯顆粒進(jìn)一步微囊包在具有緩釋的高 分子材料中。使其制備的微球表面光滑圓整，均勻度好，顆粒規(guī)整無(wú)粘連；包封率高，突釋
小，載藥量高。本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的本發(fā)明涉及一種左旋多巴甲酯緩釋微球組合物，其組分和重量百分比為聚乳 酸-羥基乙酸(PLGA)、聚乳酸(PLA)或聚己內(nèi)酯(PCL)中的一種或其組合50%-99%、左旋 多巴甲酯為_(kāi)50%。所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的粒徑為1-500 μ m。本發(fā)明涉及上述左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的制備方法，首先制備左旋多巴甲 酯微粒，然后進(jìn)一步通過(guò)水包油_油包固體制備得到左旋多巴甲酯緩釋微球組合物。所述的左旋多巴甲酯微粒的粒徑為0. 4-10 μ m，具體為市售的左旋多巴甲酯或經(jīng) 粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m粒徑的左旋多巴甲酯顆粒；所述的水包油-油包固體制備具體包括以下步驟(a)將聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯溶解于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、二 氯甲烷或乙酸乙酯中，經(jīng)均勻分散處理后加入左旋多巴甲酯微粒混和并攪拌、漩渦或超聲 1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；(b)將油包固體乳液依次加到表面活性劑中攪拌、漩渦或超聲0. 1-5分鐘形成復(fù) 乳；(c)將復(fù)乳分別加入到不同濃度氯化鈉水溶液中固化1-4小時(shí)，得到左旋多巴甲 酯緩釋微球溶液；(d)將左旋多巴甲酯緩釋微球溶液離心收集后用水洗滌3-5次，經(jīng)凍干得到左旋 多巴甲酯緩釋微球組合物。所述的均勻分散處理是指機(jī)械攪拌、漩渦攪拌或超聲攪拌1 5min ；所述的不同濃度氯化鈉水溶液是指重量百分比濃度為-10%的氯化鈉溶液；所述的聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯的重量百分比濃度為5% -30% ；所述的聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯的分子量的大小依次為 6000-500，000,6000-1, 000，000 或 10，000-5，000，000 ；所述的表面活性劑為重量百分比濃度為的聚乙烯醇水溶液或重量百分 比-10%的氯化鈉水溶液，該表面活性劑的分子量為10，000-1，000，000。本發(fā)明克服現(xiàn)有的技術(shù)制備不了球形的左旋多巴甲酯的納米球，可以克服左旋多 巴甲酯在緩控釋材料里的不穩(wěn)定性；制備成微球組合物，避免用常規(guī)的W/0和W/0/W的包封 率不高，及S/0/0的嚴(yán)重突釋，造成的環(huán)境污染的缺點(diǎn)；采用該方法制備微米球組合物，其 粒徑的大小可以根據(jù)不同需要，進(jìn)行控制，不污染環(huán)境；可以避免對(duì)左旋多巴甲酯的治療的 作用影響。微粒的表面光滑圓整，顆粒規(guī)整無(wú)粘連，粒徑可以根據(jù)需要進(jìn)行調(diào)控從Iym到 500 μ m,其凍干粉劑為白色細(xì)膩、疏松，不會(huì)塌陷、不粘連，再分散性良好。


圖1左旋多巴甲酯微粒組合物掃描電鏡圖。圖2左旋多巴甲酯緩釋PLGA/PLA微球組合物掃描電鏡圖。圖3左旋多巴甲酯緩釋PLGA/PLA微球組合物體外釋放曲線圖。
具體實(shí)施例方式下面對(duì)本發(fā)明的實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明，本實(shí)施例在以本發(fā)明技術(shù)方案為前提下進(jìn)行 實(shí)施，給出了詳細(xì)的實(shí)施方式和具體的操作過(guò)程，但本發(fā)明的保護(hù)范圍不限于下述的實(shí)施 例。
實(shí)施例1①左旋多巴甲酯微粒制備將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取 495mg 的聚羥基乙酸-聚乳酸(PLGA，d, I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide48-54% Mole ；分子量為5000-6000)配制成重量百分比濃度為30%的二氯甲烷 的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?mg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均 勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為緩釋微 球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為氯化鈉和2%的聚乙二 醇(PVA)的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約90-150 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLGA的重量百分比為99. 10 %和左旋多巴甲酯為 0. 90%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1小時(shí)的釋放量占總的左旋多巴甲酯 的百分比為21. 88 %、4天后的累積釋放90.23%。實(shí)施例2①左旋多巴甲酯微粒制備將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取 37. 5mg 的聚羥基乙酸-聚乳酸(PLGA，d, I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide48-54% Mole ；分子量為5000-6000)配制成重量百分比濃度為15%的二氯甲烷 的有機(jī)溶液和稱取①得的左旋多巴甲酯微粒12. 5mg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成 均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為25%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-120 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLGA的重量百分比為89. 64%和左旋多巴甲酯為 20. 36%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1小時(shí)的釋放量占總的左旋多巴甲酯 的百分比為31. 88%、4天后的累積釋放91. 23%。實(shí)施例3將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取 25mg 的聚羥基乙酸-聚乳酸(PLGA，d，I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide48-54%Mole ；分子量為6000)配制成重量百分比濃度為10%的二氯甲烷的有機(jī) 溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?5mg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混 懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為50%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為110，000-124, 000，醇解度為醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩 渦或超聲0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約50-120 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLGA的重量百分比為57. 62 %和左旋多巴甲酯為 42. 38%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1小時(shí)的釋放量占總的左旋多巴甲酯 的百分比為45. 78%、4天后的累積釋放95. 83%。實(shí)施例4將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取 25mg 的聚羥基乙酸-聚乳酸(PLGA，d，I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide48-54% Mole ；分子量為6000)配制成重量百分比濃度為5%的二氯甲烷的有機(jī) 溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?5mg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混 懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為50%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和2. 0%的聚乙 二醇(PVA的分子量為13，000-23, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-110 μ m)。
制備的微球組合物其實(shí)際PLGA的重量百分比為59. 92 %和左旋多巴甲酯為 40. 08%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1小時(shí)的釋放量占總的左旋多巴甲酯 的百分比為65. 78%、4天后的累積釋放97. 63%。實(shí)施例5將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ； ②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備a)將稱取 495mg 的聚羥基乙酸 _ 聚乳酸(PLGA, d, I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide48-54% Mole ；分子量為59，000-80，000)配制成重量百分比濃度為30%的二氯 甲烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?mg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形 成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為緩 釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為110，000-124, 000，醇解度為醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩 渦或超聲0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約70-160 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLGA的重量百分比為99. 02 %和左旋多巴甲酯為 0. 98%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的 百分比為11. 78 %、18天后的累積釋放98. 93 %。實(shí)施例6將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取 37. 5mg 的聚羥基乙酸-聚乳酸(PLGA，d, I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide48-54% Mole ；分子量為59，000-80，000)配制成重量百分比濃度為15%的二氯 甲烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?2. 5mg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分 鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為 25%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；
(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-120 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLGA的重量百分比為77. 55 %和左旋多巴甲酯為 22. 45%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的 百分比為16. 71 %、18天后的累積釋放99. 28 %。實(shí)施例7將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備
(a)將稱取 25mg 的聚羥基乙酸-聚乳酸(PLGA，d，I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide48-54% Mole ；分子量為59，000-80，000)配制成重量百分比濃度為10%的二氯 甲烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?5mg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形 成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為50% 緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-120 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLGA的重量百分比為59. 56 %和左旋多巴甲酯為 40. 46%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的 百分比為18. 88 %、18天后的累積釋放為99. 21 %。實(shí)施例8將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取 25mg 的聚羥基乙酸 _ 聚乳酸(PLGA, d, I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide48-54%Mole ；分子量為59，000-80，000)配制成重量百分比濃度為5%的二氯甲 烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?5mg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成 均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為50%緩 釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和2. 0%的聚乙 二醇(PVA的分子量為13，000-23, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-120 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLGA的重量百分比為89. 64%和左旋多巴甲酯為 20. 36%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的 百分比為20. 48%、4天后的累積釋放99. 23%。實(shí)施例9將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取495mg的聚乳酸(PLA，分子量為5000-6000)配制成重量百分比濃度為 30%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?mg混和并攪拌、漩渦或超聲 1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含 量為緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-140 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為99. 16%和左旋多巴甲酯為 0. 86%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的 百分比為31. 88%、4天后的累積釋放91. 23%。實(shí)施例10將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取37. 5mg的聚乳酸(PLA，分子量為90，000-140, 000)配制成重量百分比 濃度為15%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和稱取①得的左旋多巴甲酯微粒12. 5mg混和并攪拌、 漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的 理論百分含量為25%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(c)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約66-120 μ m)。
制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為85. 64%和左旋多巴甲酯為 24. 36%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的 百分比為15. 47%、18天后的累積釋放99. 03%。 實(shí)施例11將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取25mg的聚乳酸(PLA，分子量為90，000-140，000)配制成重量百分比濃 度為5%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和稱取①得的左旋多巴甲酯微粒25mg混和并攪拌、漩渦或 超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百 分含量為50%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約50-125 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為87. 64%和左旋多巴甲酯為 45. 36%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的 百分比為32. 48%、18天后的累積釋放99. 83%。實(shí)施例12①左旋多巴甲酯微粒制備將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取595mg的聚己內(nèi)酯(PCL分子量為10，000)配制成重量百分比濃度為 30%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和稱取①得的左旋多巴甲酯微粒5mg混和并攪拌、漩渦或超聲 1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含 量為緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-140 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PCL的重量百分比為99. 09%和左旋多巴甲酯為 0. 91%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的百分比為30. 18 %、7天后的累積釋放94. 23 %。 實(shí)施例13①左旋多巴甲酯微粒制備將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取37. 5mg的聚己內(nèi)酯(PCL分子量為250，000)配制成重量百分比濃度 為15%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?2. 5mg混和并攪拌、漩渦 或超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論 百分含量為25%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約66-120 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PCL的重量百分比為85. 24%和左旋多巴甲酯為 24. 76%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的 百分比為11. 47%、30天后的累積釋放99. 93%。實(shí)施例14①左旋多巴甲酯微粒制備將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取25mg的聚己內(nèi)酯(PCL分子量為500，000)配制成重量百分比濃度為 5%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖笮喟图柞ノ⒘?5mg混和并攪拌、漩渦或超聲 1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含 量為50%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約50-125 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PCL的重量百分比為52. 75%和左旋多巴甲酯為 47. 25%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的 百分比為8. 92%,60天后的累積釋放99. 83%。
實(shí)施例15①左旋多巴甲酯微粒制備將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取15mg的聚乳酸(PLA,分子量為90，000-140，000)和IOmg的聚羥基 乙酸-聚乳酸(PLGA, d, I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide 48-54% Mole ；分子量為 59, 000-80, 000)配制成重量百分比濃度為15%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖笮?多巴甲酯微粒25mg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/0) 乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為50%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-125 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為31. 52和PLGA為21. 02%和左旋 多巴甲酯為47. 46%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左 旋多巴甲酯的百分比為12. 48%、18天后的累積釋放99. 83%。實(shí)施例16①左旋多巴甲酯微粒制備將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取70mg的聚乳酸(PLA，分子量為90，000-140，000)和30mg的聚羥基 乙酸-聚乳酸(PLGA, d, I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide 48-54% Mole ；分子量為 59, 000-80, 000)配制成重量百分比濃度為12. 5%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖?旋多巴甲酯微粒IOmg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/ 0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為9. 09%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物(上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-125 μ m)。制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為65. 20%和PLGA為27. 94%和左 旋多巴甲酯為6. 86%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的左旋多巴甲酯的百分比為12. 48%、18天后的累積釋放99. 83%。實(shí)施例17①左旋多巴甲酯微粒制備將市場(chǎng)購(gòu)買的IOOmg左旋多巴甲酯，先用顯微鏡觀察是否在0.4-10 μ m，如果不在 可以用粉碎機(jī)粉碎成0. 4-5 μ m ；②左旋多巴甲酯緩釋微球組合物制備(a)將稱取60mg的聚乳酸(PLA，分子量為90，000-140，000)和40mg的聚羥基 乙酸-聚乳酸(PLGA, d, I-Iactide 46-52% Mole 和 glycolide 48-54% Mole ；分子量為 59, 000-80, 000)配制成重量百分比濃度為12. 5%的二氯甲烷的有機(jī)溶液和稱?、俚玫淖?旋多巴甲酯微粒IOmg混和并攪拌、漩渦或超聲1-5分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體(S/ 0)乳液；將制備成左旋多巴甲酯的理論百分含量為9. 09%緩釋微球。(b)把步驟(a)得到的乳液依次加到重量百分比濃度為5%氯化鈉和的聚乙二 醇(PVA的分子量為146，000-186, 000，醇解度98-99% )水溶液IOmL并攪拌、漩渦或超聲 0. 1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)把步驟(b)的復(fù)乳加到濃度為1%、5%或10%的IOOOmL氯化鈉溶液固化1_4 小時(shí)；(d)把步驟(C)得到的微球進(jìn)行離心收集，并用水洗滌3-5次，凍干后得到微球組 合物，上述制備的微球的表面光滑、粒徑分布均勻，粒徑為約60-125μπι，其掃描電鏡如圖2 所述。制備的微球組合物其實(shí)際PLA的重量百分比為54. 86%和PLGA為36. 58%和左 旋多巴甲酯為8. 56%、在37°C和pH7. 4的磷酸緩沖溶液中搖體外第1天的釋放量占總的 左旋多巴甲酯的百分比為9. 58%、21天后的累積釋放99. 83% (其體外釋放曲線如圖3所 述)O
權(quán)利要求
一種左旋多巴甲酯緩釋微球組合物，其特征在于，其組分和重量百分比為聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯中的一種或其組合50％-99％、左旋多巴甲酯為1％-50％。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物，其特征是，所述的左旋多巴 甲酯緩釋微球組合物的粒徑為1-500 μ m。
3.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的制備方法，其特征在 于，首先制備左旋多巴甲酯微粒，然后進(jìn)一步通過(guò)水包油_油包固體制備得到左旋多巴甲 酯緩釋微球組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的制備方法，其特征是，所述 的左旋多巴甲酯微粒的粒徑為0. 4-10 μ m，具體為市售的左旋多巴甲酯或經(jīng)粉碎機(jī)粉碎成 0. 4-5 μ m粒徑的左旋多巴甲酯顆粒。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的制備方法，其特征是，所述 的水包油_油包固體制備具體包括以下步驟(a)將聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯溶解于二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈、二氯 甲烷或乙酸乙酯中，經(jīng)均勻分散處理后加入左旋多巴甲酯微?；旌筒嚢琛鰷u或超聲1-5 分鐘形成均勻得混懸液，即油包固體乳液；(b)將油包固體乳液依次加到表面活性劑中攪拌、漩渦或超聲0.1-5分鐘形成復(fù)乳；(c)將復(fù)乳分別加入到不同濃度氯化鈉水溶液中固化1-4小時(shí)，得到左旋多巴甲酯緩 釋微球溶液；(d)將左旋多巴甲酯緩釋微球溶液離心收集后用水洗滌3-5次，經(jīng)凍干得到左旋多巴 甲酯緩釋微球組合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的制備方法，其特征是，步驟 (a)中所述的均勻分散處理是指機(jī)械攪拌、漩渦攪拌或超聲攪拌1 5min。
7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的制備方法，其特征是，步驟 (c)中所述的不同濃度氯化鈉水溶液是指重量百分比濃度為-10%的氯化鈉溶液。
8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的制備方法，其特征是，步驟 (a)中所述的聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯的重量百分比濃度為5% -30%。
9.根據(jù)權(quán)利要求5或8所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的制備方法，其特征 是，步驟(a)中所述的聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯的分子量的大小依次為 6000-500，000,6000-1, 000，000 或 10，000-5，000，000。
10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物的制備方法，其特征是，步 驟(a)所述的表面活性劑為重量百分比濃度為的聚乙烯醇水溶液或重量百分比 1% -10%的氯化鈉水溶液，該表面活性劑的分子量為10，000-1，000，000。
全文摘要
一種藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域的左旋多巴甲酯緩釋微球組合物及其制備方法，其組分和重量百分比為聚乳酸-羥基乙酸、聚乳酸或聚己內(nèi)酯中的一種或其組合50％-99％、左旋多巴甲酯為1％-50％。本發(fā)明通過(guò)首先制備左旋多巴甲酯微粒，然后進(jìn)一步通過(guò)水包油-油包固體制備得到左旋多巴甲酯緩釋微球組合物。本發(fā)明把左旋多巴甲酯顆粒進(jìn)一步微囊包在具有緩釋的高分子材料中。使其制備的微球表面光滑圓整，均勻度好，顆粒規(guī)整無(wú)粘連；包封率高，突釋小，載藥量高。
文檔編號(hào)A61K31/223GK101810586SQ201010159988
公開(kāi)日2010年8月25日 申請(qǐng)日期2010年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月29日
發(fā)明者任甜甜, 劉振國(guó), 楊新新, 袁偉恩, 陳偉 申請(qǐng)人:上海交通大學(xué)