專利名稱：二聯(lián)苯酚及其衍生物在治療癲癇藥物中的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及二聯(lián)苯酚及其衍生物在治療癲癇藥物中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
癲癇是大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電，導(dǎo)致短暫的大腦功能障礙的一種慢性疾病[1]。而癲癇發(fā)作是指腦神經(jīng)元異常和過(guò)度超同步化放電所造成的臨床現(xiàn)象。其特征是突然和一過(guò)性癥狀，由于異常放電的神經(jīng)元在大腦中的部位不同，而有多種多樣的表現(xiàn)。臨床上 按照其發(fā)作類型可分為全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作(大發(fā)作)、失神發(fā)作(小發(fā)作)、單純部分性發(fā) 作、復(fù)雜部分性發(fā)作(精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)和植物神經(jīng)性發(fā)作(間性發(fā)作)。由于目前國(guó)、內(nèi)外癲癇患病率越來(lái)越高，因此，成為社會(huì)日益關(guān)注的健康問(wèn)題。統(tǒng) 計(jì)顯示癲癇患者約占世界人口的0.5% 1%。盡管對(duì)癲癇進(jìn)行了持續(xù)深入的研究，但是 對(duì)癲癇病的發(fā)病原理依然所知甚少，而且目前所使用的藥物僅能部分緩解癲癇患者的病情[4]，對(duì)發(fā)展性大發(fā)作病人的有效率也只有60 % 70 %。近年來(lái)，隨著人們對(duì)癲癇研究的深入，發(fā)現(xiàn)GABA缺乏是癲癇發(fā)生的重要誘因，后 續(xù)的研究還發(fā)現(xiàn)GABA合成限速酶-谷氨脫羧酶(GAD)的活性減弱和GABA受體數(shù)目的減少， 都可打破GABA體系的平衡，從而導(dǎo)致癲癇的發(fā)作，現(xiàn)已知道，傳統(tǒng)的GABA激動(dòng)劑如丙戊酸 鈉、四氫異口惡唑吡啶等已被用于癲癇。經(jīng)過(guò)多年的研究積累，GABA在導(dǎo)致癲癇中的作用 及地位已經(jīng)被學(xué)術(shù)界廣為認(rèn)可。丙泊酚是一種GABA的激動(dòng)劑，臨床用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)(refractory status印il印ticus)。常用于治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的藥物包括咪達(dá)唑侖、丙泊酚、大劑 量硫噴妥鈉等，但臨床研究證實(shí)靜脈持續(xù)輸注丙泊酚是目前治療難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的較 好的方法。通過(guò)對(duì)丙泊酚衍生物2，2’，6，6’ -四異丙基_4，4’ - 二聯(lián)苯酚的研究發(fā)現(xiàn)，其對(duì) GAGA受體具有很強(qiáng)的親和力，并且具有GABA激動(dòng)作用，還能拮抗NMDA受體，調(diào)節(jié)慢Ca2+通 道的Ca2+內(nèi)流，還對(duì)海人藻酸(kainic acid)引起的興奮性毒性具有保護(hù)作用[8]。研究還 證實(shí)2，2’，6，6’ -四異丙基-4，4’ - 二聯(lián)苯酚的抗氧化作用明顯強(qiáng)于丙泊酚，具有較強(qiáng)的腦 保護(hù)作用[9]。最為重要的是2，2’，6，6’ -四異丙基_4，4’ - 二聯(lián)苯酚并不會(huì)導(dǎo)致患者意識(shí) 喪失，因此對(duì)治療各種不同類型的癲癇患者具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值。綜上所述，2，2’，6，6’ -四異丙基-4，4’ - 二聯(lián)苯酚丙泊酚是一個(gè)非常有前途的藥 物，值得開(kāi)展進(jìn)一步臨床研究。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供二聯(lián)苯酚或其衍生物在制備治療癲癇的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的的二聯(lián)苯酚或其衍生物是指式(1)所示的化合物。<formula>formula see original document page 4</formula>所述的R1和R2可以同時(shí)是羥基、巰基或一個(gè)為羥基另一為巰基；R1和R2可以是Cp6烷基、C2_6烯基、C2_6烷基?；駽2_6烯基?；?，且其中至少一個(gè)
為羥基?；騌1和R2可為CV6烷基、C2_6烯基、C2_6烷基酰基或C2_6烯基酰基中的任意組合。本發(fā)明所述二聯(lián)苯酚或其衍生物優(yōu)選為2，2’，6，6’_四異丙基-4，4’_ 二聯(lián)苯酚。本發(fā)明所述的聯(lián)苯酚或其衍生物可以制備成其藥用鹽或溶劑化物。一種藥物組合物，以本發(fā)明所述的二聯(lián)苯酚或其衍生物為主要活性成分，還可以 加入常用的抗癲癇藥物加巴噴丁、拉莫三嗪、氨己烯酸、托吡酯、左乙拉西坦、非氨酯的中一 種或者一種以上組成復(fù)方制劑形式用于治療癲癇。本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)需要可以加入藥學(xué)上接受的藥物載體。本發(fā)明的組合物可以制備成任何可藥用的劑型。優(yōu)選的，本發(fā)明的組合物制備成片劑、膠囊劑、注射劑、軟膠囊、乳劑、脂質(zhì)體、凍干 粉、高分子微球、或者聚乙二醇衍生物的制劑形式。本發(fā)明通過(guò)實(shí)驗(yàn)可以證明本發(fā)明所述二聯(lián)苯酚或其衍生物作為治療全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作(大發(fā)作)、失神發(fā) 作(小發(fā)作)、單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作(精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作)和植物神經(jīng)性發(fā)作(間 性發(fā)作)的癲癇疾病的藥物。本發(fā)明所述二聯(lián)苯酚或其衍生物對(duì)GAGA受體具有很強(qiáng)的親和力，還能拮抗NMDA 受體，調(diào)節(jié)慢Ca2+通道的Ca2+內(nèi)流，以及對(duì)海人藻酸(kainic acid)引起的興奮性毒性具有 保護(hù)作用，而且具有較強(qiáng)的腦保護(hù)作用。最為重要的是本發(fā)明所述的二聯(lián)苯酚或其衍生物 并不會(huì)導(dǎo)致患者意識(shí)喪失。


圖1 :2，2、6，6/-四異丙基_4，4〔二聯(lián)苯酚對(duì)戊四氮癲癇模型大鼠皮層腦電圖的 影響其中，A 腹腔注射戊四氮前的腦電圖，B:腹腔注射戊四氮30min的腦電圖C :2，2、 6,67-四異丙基-4，4y-二聯(lián)苯酚預(yù)防組戊四氮造模30min的腦電圖
具體實(shí)施例方式通過(guò)以下具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，但不作為對(duì)本發(fā)明的限制。
實(shí)施例1 2，2’，6，6’-四異丙基-4，4’_二聯(lián)苯酚對(duì)戊四氮癲癇模型大鼠發(fā)作期皮層腦電圖的影響材料雄性SD大鼠，體質(zhì)量250 300g，購(gòu)自第四軍醫(yī)大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心。戊四氮 (Sigma,美國(guó))。主要儀器多導(dǎo)生理記錄儀，專用電極，牙科臺(tái)式鉆機(jī)，通用腦電圖儀。方法(1)戊四氮癲癇模型的制備35mg/kg戊四氮腹腔注射，誘導(dǎo)癲癇發(fā)作。(2)戊四氮癲癇模型大鼠發(fā)作期皮層腦電圖記錄首先異戊巴比妥麻醉大鼠。切開(kāi)頭皮，暴露顱骨，在冠狀縫與矢狀縫交界處旁開(kāi) 3mm處用牙科電鉆左右各鉆一小孔，植入電極，固定電極后縫合頭皮。在大鼠鼻根部插入一 電極作參考。手術(shù)后抗感染處理，1周后開(kāi)始實(shí)驗(yàn)。(3)戊四氮癲癇模型大鼠發(fā)作期皮層腦電圖記錄及行為觀察實(shí)驗(yàn)組8只大鼠，首先靜脈給予2，2’，6，6’_四異丙基_4，4’_ 二聯(lián)苯酚90mg/kg， 30min后戊四氮致癇并記錄腦電圖，對(duì)照組給予同等劑量生理鹽水后制癇并記錄腦電圖。同 時(shí)觀察實(shí)驗(yàn)大鼠的行為變化。結(jié)果(1)2，2’，6，6’ -四異丙基_4，4’ - 二聯(lián)苯酚對(duì)戊四氮癲癇模型大鼠皮層腦電圖的 影響皮層腦電圖記錄結(jié)果顯示，對(duì)照組大鼠腦點(diǎn)圖為α節(jié)律，大鼠給予戊四氮IOmin 后均開(kāi)始出現(xiàn)癇性放電，表現(xiàn)為棘波現(xiàn)象，給與2，2’，6，6’ -四異丙基-4，4’ - 二聯(lián)苯酚進(jìn) 行預(yù)防后使得現(xiàn)癇性放電顯著減輕，棘波現(xiàn)象少(見(jiàn)附圖1)。結(jié)果表明，戊四氮模型癲癇 “失神”發(fā)作期均伴有同步的棘波發(fā)放，證實(shí)為癇性發(fā)作，建模成功。(2)2，2’，6，6’ -四異丙基_4，4’ - 二聯(lián)苯酚對(duì)戊四氮癲癇模型大鼠行為的影響通過(guò)對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的行為觀察發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)大鼠在制癇后出現(xiàn)肌陣攣表現(xiàn)，發(fā)作時(shí)動(dòng) 物靜止少動(dòng)、凝視，之后出現(xiàn)面部、頸部肌肉陣攣。經(jīng)2，2’，6，6’_四異丙基-4，4’_ 二聯(lián)苯 酚預(yù)防組的大鼠，僅有個(gè)別動(dòng)物出現(xiàn)少動(dòng)、凝視現(xiàn)象，因此認(rèn)為2，2’，6，6’ -四異丙基-4， 4’ "二聯(lián)苯酚對(duì)戊四氮所致癲癇模型大鼠具有保護(hù)作用。實(shí)施例2:本發(fā)明所述的其他二聯(lián)苯酚或其衍生物也具有和實(shí)施例1所述2，2’，6，6’ -四異 丙基-4，4’ - 二聯(lián)苯酚相同的治療效果。實(shí)施例3 藥物組合物2，2，，6，6，-四異丙基_4，4’ - 二聯(lián)苯酚過(guò)100目篩備用；將2，2’，6，6’ -四異丙 基_4，4’ - 二聯(lián)苯酚80. 0g、微晶纖維素45. 0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5. 0g、混合均勻，以水 溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩網(wǎng)制粒，55°C通風(fēng)干燥，整粒，備用；加入微粉硅膠0. 5g，硬脂 酸鎂1. Og混勻，壓得約1000圓型片，即得壓制片。實(shí)施例4 藥物組合物分別粉碎2，2’，6，6’ -四異丙基-4，4’ - 二聯(lián)苯酚和加巴噴丁，過(guò)100目篩備用； 將2，2，，6，6，-四異丙基-4,4' - 二聯(lián)苯酚和加巴噴丁各80. 0g、微晶纖維素45. 0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5. Og、混合均勻，以水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩網(wǎng)制粒，55°C通風(fēng)干燥，整粒，加入微粉硅膠0. 5g，硬脂酸鎂l.Og混勻，壓得約1000圓型片，即得壓制片。實(shí)施例5 藥物組合物以2，2’，6，6’ -四異丙基_4，4’ - 二聯(lián)苯酚和拉莫三嗪、氨己烯酸為主要活性成分 制成藥物組合物。兩種藥物各80. Og、微晶纖維素45. Og、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5. Og、混合均 勻，以水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩網(wǎng)制粒，55°C通風(fēng)干燥，整粒，加入微粉硅膠0. 5g，硬 脂酸鎂1. Og混勻，壓得約1000圓型片，即得壓制片。實(shí)施例6 藥物組合物以2，2’，6，6’ -四異丙基-4，4’ - 二聯(lián)苯酚和托吡酯、左乙拉西坦為主要活性成分 制成藥物組合物。兩種藥物各80. Og、微晶纖維素45. 0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5. 0g、混合均 勻，以水溶液為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩網(wǎng)制粒，55°C通風(fēng)干燥，整粒，加入微粉硅膠0. 5g，硬 脂酸鎂1. Og混勻，壓得約1000圓型片，即得壓制片。實(shí)施例7:藥物組合物以2，2’，6，6’-四異丙基_4，4’- 二聯(lián)苯酚和非氨酯為主要活性成分制成藥物組合 物。兩種藥物各80. 0g、微晶纖維素45. 0g、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5. 0g、混合均勻，以水溶液 為潤(rùn)濕劑制軟材，30目篩網(wǎng)制粒，55°C通風(fēng)干燥，整粒，加入微粉硅膠0. 5g，硬脂酸鎂1. Og 混勻，壓得約1000圓型片，即得壓制片。
權(quán)利要求
二聯(lián)苯酚衍生物在制備治療癲癇的藥物中的應(yīng)用，所述二聯(lián)苯酚衍生物結(jié)構(gòu)式如下所述的R1和R2可以同時(shí)是羥基、巰基或一個(gè)為羥基另一為巰基；R1和R2可以是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烷基酰基或C2-6烯基?；?，且其中至少一個(gè)為羥基。FSA00000086605000011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述的二聯(lián)苯酚衍生物優(yōu)選為 2，2，，6，6，-四異丙基_4，4’ - 二聯(lián)苯酚。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物是以二聯(lián)苯酚衍生物為主要活 性成分的藥物組合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物。以權(quán)利要求1-2任一所 述的二聯(lián)苯酚衍生物，和選自加巴噴丁、拉莫三嗪、氨己烯酸、托吡酯、左乙拉西坦、非氨酯 的中一種或者一種以上藥物為主要活性成分的復(fù)方制劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物是片劑、膠囊劑、注射劑、 軟膠囊、乳劑、脂質(zhì)體、凍干粉、高分子微球、或者聚乙二醇衍生物的制劑形式。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述癲癇是全身強(qiáng)直陣攣發(fā)作、失神發(fā) 作、單純部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作和植物神經(jīng)性發(fā)作的癲癇。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述藥物組合物還包括藥物可接受的載體。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其特征在于，所述二聯(lián)苯酚衍生物還包括該化合物的 藥用鹽或溶劑化物。
全文摘要
本發(fā)明屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，主要涉及二聯(lián)苯酚及其衍生物在治療癲癇藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明所述的二聯(lián)苯酚衍生物結(jié)構(gòu)式如下其中，R1和R2可以同時(shí)是羥基、巰基或一個(gè)為羥基另一為巰基；R1和R2可以是C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6烷基酰基或C2-6烯基?；?，且其中至少一個(gè)為羥基。
文檔編號(hào)A61K31/095GK101804043SQ20101016003
公開(kāi)日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日
發(fā)明者張陽(yáng), 王惟嬌, 王汝濤, 胡惠靜, 陳濤 申請(qǐng)人:西安力邦制藥有限公司