專利名稱：微球型栓塞劑的制備工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)用材料技術(shù)領(lǐng)域的一種栓塞劑的制備工藝，具體涉及一種用于介入療法治療腫瘤疾病的微球型栓塞劑的制備工藝。
背景技術(shù)：
隨著介入療法的日趨成熟，其在醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域正得到越來越廣泛的應(yīng)用。介入療 法的原理是借助高清晰度的醫(yī)學(xué)影相儀引導(dǎo)，經(jīng)小切口將導(dǎo)管置入人體內(nèi)的腫瘤部位，再 通過供血動脈灌注抗腫瘤藥物或阻斷腫瘤組織的供血，使腫瘤再短時間內(nèi)壞死、萎縮，達(dá)到 治療的目的。介入療法的關(guān)鍵技術(shù)在于選擇合適的用于阻斷腫瘤組織供血的顆粒栓塞劑。 石蠟和凡士林的混合顆粒、桂球、氰丙烯酸鹽、無水乙醇、明膠海綿、凍干硬膜、聚乙烯醇顆 粒、碘油、不銹鋼圈、纖維膠、凝血酶與纖維蛋白的黏附混合物等顆粒栓塞劑曾相續(xù)出現(xiàn)并 應(yīng)用于臨床，但這些栓塞劑往往難以操控，且會帶來嚴(yán)重的副作用。近年來，微球型栓塞劑作為一種新型顆粒栓塞劑得到了廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)有的微球按 所用材料可分為聚乙烯醇微球、淀粉微球、白蛋白微球、明膠微球、聚乳酸微球、海藻酸鈉微 球、殼聚糖微球以及乙基纖維素微球等。雖然這些微球的形狀比較統(tǒng)一、表面光滑、大小較 均一，且親水性、懸浮性較好，易于隨血流導(dǎo)向，可阻塞血管的全截面而不易復(fù)發(fā)，但其中有 的微球不具有伸縮性和彈性，很難變形順利通過微細(xì)導(dǎo)管又能很快恢復(fù)到原狀，會造成不 完全栓塞，而有的微球膨脹系數(shù)過大，在應(yīng)用時很難選擇微球大小，且沒有X線透視的可視 性，使用效果很不理想。經(jīng)對現(xiàn)有技術(shù)的文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)，中國專利公開號為CN18723
公開日為 2006. 12. 06的發(fā)明專利，提出一種聚乙烯醇顆粒栓塞劑的制備工藝，該工藝通過將聚乙烯 醇縮甲醛加無菌注射用水后冰凍，再經(jīng)刨碎處理和濕法過篩分級，得到聚乙烯醇縮甲醛濕 顆粒，其后對上述聚乙烯醇縮甲醛濕顆粒進(jìn)行不加注射用水的第二次冰凍處理，形成聚乙 烯醇縮甲醛顆粒，再經(jīng)干法過篩分級得到各種規(guī)格大小的聚乙烯醇縮甲醛顆粒。該制備工 藝較為簡單，但制備的栓塞劑粒徑大小不一，難以分離，同時上述栓塞劑不具有生物相容 性，質(zhì)地堅硬，在體內(nèi)體外難以識別和操控，可能會造成不完全栓塞。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種具有良好生物相容性和穩(wěn)定性，較大彈性伸縮率和回 復(fù)性能，粒度均一可控，分散性良好，具有靶向性并可用于各種癌瘤細(xì)胞治療的微球型栓塞 劑。本發(fā)明的另一目的在于提供一種微球型栓塞劑的制備工藝，其原料來源廣泛且對 人體無任何毒害副作用，制備工藝簡捷，制造成本低廉，且制得的微球型栓塞劑具有較完美 的圓球形狀，且大小均一。本發(fā)明是通過如下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種微球型栓塞劑，其特征在于所述栓塞劑是由具有生物相容性的功能化大分子交聯(lián)聚合而成的彈性微球，微球粒度范圍1 1500 μ m。具體而言，所述功能化大分子的主鏈上連接有至少含有兩個可使大分子經(jīng)過自由 基聚合交聯(lián)形成水凝膠的不飽和官能團(tuán)。所述聚合物為主鏈上具有1，2_ 二醇或1，3_ 二醇結(jié)構(gòu)官能團(tuán)的多羥基聚合物或主 鏈上連接乙縮醛結(jié)構(gòu)官能團(tuán)的聚合物。所述多羥基聚合物為聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子，所述多糖類大分子 包括直鏈淀粉、殼聚糖或者羥甲基纖維素。一種采用如下制備工藝得到的微球型栓塞劑，其特征在于該微球栓塞劑的制備工 藝如下將聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子溶解在水中，加入丙烯酸鹽或酯類，在 80 95°C的攪拌條件下反應(yīng)，得到功能化大分子水凝膠，對得到的水凝膠進(jìn)行真空干燥；在醋酸丁酯-水混合介質(zhì)中，加入經(jīng)過干燥的功能化大分子水凝膠和2-丙烯酰 胺-2-甲基丙磺酸單體，并加入引發(fā)劑進(jìn)行反相懸浮聚合，聚合單體總濃度為0. 1 0. 2g/ L，其中聚乙烯醇中間體占總單體質(zhì)量為70% 90%，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸占總單體 質(zhì)量為2% 4% ；聚合反應(yīng)溫度為50 70°C，反應(yīng)時間為6 8h，得到該微球型栓塞劑；所述多糖 類大分子包括直鏈淀粉、殼聚糖或者羥甲基纖維素。一種微球型栓塞劑的制備工藝，其特征在于該制備工藝包括如下步驟在聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子上以共價鍵的形式接上一具有丙烯酸結(jié) 構(gòu)的可交聯(lián)小分子，形成功能化大分子水凝膠；功能化大分子水凝膠與2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸單體進(jìn)行反相懸浮聚合，制得 交聯(lián)聚合的微球型栓塞劑。一種微球型栓塞劑的制備工藝，其特征在于該制備工藝如下將聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子溶解在水中，加入丙烯酸鹽或酯類，在 80 95°C的攪拌條件下反應(yīng)，得到功能化大分子水凝膠，對得到的水凝膠進(jìn)行真空干燥；在醋酸丁酯-水混合介質(zhì)中，加入經(jīng)過干燥的水凝膠和2-丙烯酰胺-2-甲基丙 磺酸單體，并加入引發(fā)劑進(jìn)行反相懸浮聚合，聚合單體總濃度為0. 1 0. 2g/L，其中功能化 大分子中間體占總單體質(zhì)量為70% 90%，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸占總單體質(zhì)量為 2% 4% ；聚合反應(yīng)溫度為50 70°C，反應(yīng)時間為6 8小時，得到該微球型栓塞劑；所述
多糖類大分子包括直鏈淀粉、殼聚糖或者羥甲基纖維素。上述微球型栓塞劑的制備工藝，其特征在于所述聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類 大分子的分子量為2X IO4 5X 104，聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子與丙烯酸鹽或 酯類的摩爾比為1 6 1 8;所述引發(fā)劑為過硫酸鹽、四甲基乙二胺或二者復(fù)合物，選用過硫酸鹽時，添加濃度 為2 X 10_3 4X 10_3g/L，選用四甲基乙二胺時，添加濃度為0. 2 X 10_2 2 X 10_2g/L，所述 過硫酸鹽包括過硫酸銨或過硫酸鉀。上述微球型栓塞劑的制備工藝中，所述具體制備工藝如下a)取分子量2X IO4 5X IO4的聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子加入水中，攪拌，使其充分溶解后，室溫下加入丙烯酸鹽或酯類，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)洗滌、真空干燥后，得到凝膠狀的功能化大分子中間體；b)稱取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸單體和過硫酸鹽溶解于水中，攪拌，使其充 分溶解，而后加入上述功能化大分子中間體，攪拌，得到聚合物單體溶液，另取醋酸丁酯，加 入醋酸纖維素，同時通入N2氣體，攪拌，于50 70°C恒溫加熱，然后依次加入上述聚合物 單體溶液和四甲基乙二胺，形成油-水混合反應(yīng)體系，該混合反應(yīng)體系中，聚合物單體的總 濃度為0. 1 0. 2g/L，其中功能化大分子中間體占總單體質(zhì)量的70% 90%，2-丙烯酰 胺-2-甲基丙磺酸占總單體質(zhì)量的2% 4%，過硫酸鹽濃度為2X 10_3 4X 10_3g/L，四甲 基乙二胺濃度為0. 2 X ΙΟ"2 2 X 10_2g/L，醋酸纖維素濃度為1 X 10_2 2 X 10_2g/L，攪拌該 混合反應(yīng)體系，保持溫度為50 70°C，使其反應(yīng)為6 8h，反應(yīng)后將該混合反應(yīng)體系冷卻、 過濾，濾得物經(jīng)醋酸丁酯、乙酸乙酯洗滌、真空干燥后，得到微球型栓塞劑。所述制備工藝還包括染色步驟，將制得的微球型栓塞劑放入水中，加入活性染料 進(jìn)行染色，所述活性染料包括活性藍(lán)或活性黃。本發(fā)明的微球型栓塞劑粒徑較均一，分散性良好，外觀呈較完美的圓球，而且可以 根據(jù)不同的需求分離出一系列不同規(guī)格的粒度范圍，如75 250 μ m、250 500 μ m、500 800 μ m和800 μ m以上等規(guī)格，可應(yīng)用于原發(fā)性、轉(zhuǎn)移性的肝，腦，骨，腎，子宮等癌瘤的治 療，比如子宮纖維瘤栓塞、肝癌細(xì)胞栓塞等。同時該微球型栓塞劑具有良好的伸縮變形性， 可以壓縮50%后仍可恢復(fù)到原狀，故而在手術(shù)過程中可以很容易的通過變形順利通過微細(xì) 導(dǎo)管，不會堵塞導(dǎo)管，并在到達(dá)靶向位置后快速恢復(fù)原狀；該微球型栓塞劑還具有較強(qiáng)的靶 向固定性，不會因產(chǎn)生反流、回流或流向其它器官而導(dǎo)致出現(xiàn)誤栓；位置固定性穩(wěn)定，不會 出現(xiàn)再通現(xiàn)象，無需再次手術(shù)。同時，該微球型栓塞劑還可通過染色使其具有顏色，體內(nèi)體 外都容易識別，易于操控，此外，該微球型栓塞劑物理化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，可于室溫下存放兩年 以上而不變質(zhì)。本發(fā)明采用了如下方法制備上述微球型栓塞劑，首先，通過在聚乙烯醇、聚乙二醇 或者多糖類大分子，如直鏈淀粉、殼聚糖以及羥甲基纖維素等大分子上以共價鍵的形式接 上一個具有丙烯酸結(jié)構(gòu)的可交聯(lián)的小分子，使聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子功能 化，形成凝膠狀的功能化大分子中間體。再者，采用過硫酸鹽、四甲基乙二胺或兩者的二元 復(fù)合物作為引發(fā)劑，并通過添加分散劑，在形成微乳相的油-水混合反應(yīng)體系中，引發(fā)功能 化大分子中間體與2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸單體進(jìn)行反相懸浮聚合，制得交聯(lián)溶脹功能 微球，即微球型栓塞劑，在此反應(yīng)過程中，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸一方面作為參與反應(yīng) 的單體之一，另一方面也起到了分散穩(wěn)定劑的作用；為了使上述微球型栓塞劑在應(yīng)用于手 術(shù)的過程中更易操控，微球型栓塞劑還可被進(jìn)一步染色處理，所用的顏料可選用活性藍(lán)、活 性黃等染料，其顏色可根據(jù)不同手術(shù)的要求而調(diào)整。經(jīng)人體和生物實驗表明，該微球栓塞劑是一種安全、有效及靶向性的新型栓塞劑， 其不同于目前國內(nèi)外醫(yī)療上常用的操作上不宜控制的栓塞劑，能夠到達(dá)真正的末梢，并可 相對永久的存在。該微球栓塞劑采用水溶性、無毒無副作用的高分子生物材料作為原料，并 采用了純化學(xué)合成式的制備工藝，因此不會造成類似于由人體或動植物體提取的蛋白質(zhì)產(chǎn) 品引起的各種感染病如愛滋、肝炎、瘋牛病、雞瘟、禽流感或蛋白過敏反應(yīng)等副作用，而且符 合栓塞劑的要求，另外該微球栓塞劑的配方非常穩(wěn)定，可以根據(jù)醫(yī)療上的不同要求進(jìn)行相應(yīng)的設(shè)計。本發(fā)明的有益效果在于，該微球型栓塞劑具有較大伸縮性和彈性，粒徑均一可控、 分散性良好、原料無毒，同時具有良好的生物相溶性和穩(wěn)定性，且制備工藝簡潔，成本低廉。 該制備工藝采用純化學(xué)合成工藝，其原料和制備過程不會存在任何病毒污染，符合國際栓 塞劑的各項要求。該栓塞劑可以替代各種進(jìn)口和國產(chǎn)昂貴的栓塞劑制品，為患者提供可以 接受的優(yōu)良癌瘤治療栓塞劑，減輕患者的病患痛苦和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，并可被廣泛應(yīng)用于介入療 法領(lǐng)域中的多種手術(shù)中，可取得良好治療效果。
具體實施例方式以下結(jié)合實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實施例1
稱取分子量2X 104-5X IO4的聚乙烯醇100g，加入500g水中，加熱至90°C，同時 以190r/min的速度攪拌2h，待聚乙烯醇充分溶解后將溶液冷卻到室溫，再加入丙烯酸鈉
1.2g，以190r/min的速度攪拌6h，使上述反應(yīng)物充分反應(yīng)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)產(chǎn)物真空干 燥，得到凝膠狀的功能化大分子中間體，該中間體可于室溫以下保存。稱取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1. 63g，過硫酸鉀1. 034g和水17. 3g攪拌混合 均勻，待過硫酸鉀充分溶解后，加入上述功能化大分子中間體40g，攪拌，得到聚合物單體溶 液；另取醋酸丁酯240mL，加入醋酸纖維素4. 55g，以240r/min的攪拌速度充分?jǐn)嚢鑜Omin， 然后通N2IOmin,同時加熱該混合溶液，使溶液升溫至68°C，調(diào)整攪拌速度為190r/min，當(dāng)溫 度上升到65°C時，緩慢加入上述聚合物單體溶液，形成混合反應(yīng)體系，待該混合反應(yīng)體系反 應(yīng)IOmin后，加入四甲基乙二胺0. 78mL，再反應(yīng)6h，將上述混合反應(yīng)體系自然冷卻、過濾，濾 得物以醋酸丁酯、乙酸乙酯多次洗滌后，再經(jīng)真空干燥，得到微球型栓塞劑，該栓塞劑形狀 接近完美的圓球形，表面光滑、粒徑范圍為1 1500 μ m，壓縮變形率可達(dá)50%以上。經(jīng)體 外和動物實驗，該微球型栓塞劑具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性，在生理鹽水狀態(tài)下室溫 可正常保存2年以上。稱取Ikg上述微球型栓塞劑，用水?dāng)嚢柘礈?5min，過濾，沖洗，再過濾，再洗滌 15min,再過濾，而后加入2kg水，攪拌，形成微球懸液，稱取0. 2g活性藍(lán)，加入該微球懸液 中，室溫下攪拌20min，攪拌完成后過濾清洗三遍，將清洗后的濾得物重新分散到水中，再次 煮沸15min，過濾，得到藍(lán)色的微球型栓塞劑，將微球栓塞劑存儲在生理鹽水中。經(jīng)過染色的 微球型栓塞劑在體內(nèi)和體外均容易識別，增強(qiáng)手術(shù)的可操控性。實施例2稱取分子量3 X IO4 4X IO4的聚乙二醇200g，加入500g水中，加熱至80°C，同時 以lOOr/min的速度攪拌2. 5h，待聚乙二醇充分溶解后將溶液冷卻到室溫，加入丙烯酸丁酯
2.Og,以120r/min的速度攪拌4h，使其充分反應(yīng)，反應(yīng)完成后將反應(yīng)產(chǎn)物真空干燥，得到凝 膠狀的功能化大分子中間體，該中間體可于室溫以下保存。稱取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1. 73g，過硫酸鉀1. 044g和水18. 8g攪拌混合均 勻，待過硫酸鉀充分溶解后，加入上述功能化聚乙烯醇中間體45g，攪拌，得到聚合物單體溶 液；另取醋酸丁酯270mL，加入醋酸纖維素4. 60g，以300r/min的攪拌速度充分?jǐn)嚢鑜Omin， 然后通N2IOmin,同時加熱，使混合物升溫至68°C，調(diào)整攪拌速度為240r/min，當(dāng)溫度上升到65°C時，加入上述聚合物單體溶液，形成混合反應(yīng)體系，待其反應(yīng)IOmin后，加入四甲基乙 二胺0. 78mL，再反應(yīng)7h，將上述混合反應(yīng)體系自然冷卻、過濾，濾得物以醋酸丁酯、乙酸乙 酯多次洗滌后，再經(jīng)真空干燥，得到微球型栓塞劑，該栓塞劑形狀比較統(tǒng)一、表面光滑、粒徑 為1 1500 μ m，壓縮變形率為50%以上。稱取Ikg上述微球型栓塞劑，用水?dāng)嚢柘礈?5min，過濾，沖洗，再過濾，再洗滌15min,再過濾，而后加入2kg水，攪拌，形成微球懸液，稱取0. 2g活性藍(lán)，加入該微球懸液 中，室溫下攪拌20min，攪拌完成后過濾清洗三遍，將清洗后的濾得物重新分散到水中，再次 煮沸15min，過濾，得到藍(lán)色的微球型栓塞劑，最好將該微球栓塞劑存儲在生理鹽水中。實施例3稱取分子量4X IO4 5X IO4的直鏈淀粉100g，加入500g水中，加熱至90°C，同 時以190r/min的速度攪拌3h，待直鏈淀粉充分溶解后將溶液冷卻到室溫，加入丙烯酸鈉 1. 2g，以190r/min的速度攪拌6h，使其充分反應(yīng)，反應(yīng)完成后反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)真空干燥，即可得 到凝膠狀的功能化大分子中間體，該中間體可于室溫以下保存；稱取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1. 83g，過硫酸鉀1. 054g和水20. 3g攪拌混合均 勻，待過硫酸鉀充分溶解后，加入上述功能化聚乙烯醇中間體40g，攪拌混合均勻，得到聚合 物單體溶液；另取醋酸丁酯300mL，加入醋酸纖維素4. 65g，以360r/min的攪拌速度充分?jǐn)?拌lOmin，然后通N2IOmin,同時加熱，使混合物升溫至68°C，調(diào)整攪拌速度為290r/min，當(dāng) 溫度上升到65°C時，加入上述聚合物單體溶液，形成混合反應(yīng)體系，待其反應(yīng)IOmin后，力口 入四甲基乙二胺0. 78mL，再反應(yīng)8h，將上述混合反應(yīng)體系自然冷卻、過濾，濾得物以醋酸丁 酯、乙酸乙酯多次洗滌后，再經(jīng)真空干燥，得到微球型栓塞劑，該栓塞劑形狀比較統(tǒng)一、表面 光滑、粒徑為1 1500 μ m，壓縮變形率為50%以上。稱取Ikg上述微球型栓塞劑，用水?dāng)嚢柘礈?5min，過濾，沖洗，再過濾，再洗滌 15min,再過濾，而后加入2kg水，攪拌，形成微球懸液，稱取0. 2g活性黃，加入該微球懸液 中，室溫下攪拌20min，攪拌完成后過濾清洗三遍，將清洗后的濾得物重新分散到水中，再次 煮沸15min，過濾，得到黃色的微球型栓塞劑，該微球栓塞劑可存儲在生理鹽水中。實施例4稱取分子量2X IO4 4X104的殼聚糖150g，加入500g水中，加熱至95°C，同時 以190r/min的速度攪拌2. 8h，待殼聚糖充分溶解后將溶液冷卻到室溫，加入丙烯酸乙酯 1. 5g，以190r/min的速度攪拌5. 5h，使其充分反應(yīng)，反應(yīng)完成后反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)真空干燥，即可 得到凝膠狀的功能化大分子中間體，該中間體可于室溫以下保存；稱取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1. 82g，過硫酸鉀1. 055g和水20. Ig攪拌混合均 勻，待過硫酸鉀充分溶解后，加入上述功能化聚乙烯醇中間體40g，攪拌混合均勻，得到聚合 物單體溶液；另取醋酸丁酯300mL，加入醋酸纖維素4. 65g，以360r/min的攪拌速度充分?jǐn)?拌lOmin，然后通N2IOmin,同時加熱，使混合物升溫至68°C，調(diào)整攪拌速度為290r/min，當(dāng) 溫度上升到65°C時，加入上述聚合物單體溶液，形成混合反應(yīng)體系，待其反應(yīng)IOmin后，力口 入四甲基乙二胺0. 78mL，再反應(yīng)8h，將上述混合反應(yīng)體系自然冷卻、過濾，濾得物以醋酸丁 酯、乙酸乙酯多次洗滌后，再經(jīng)真空干燥，得到微球型栓塞劑，該栓塞劑形狀比較統(tǒng)一、表面 光滑、粒徑為1 1500 μ m，壓縮變形率為50%以上。稱取Ikg上述微球型栓塞劑，用水?dāng)嚢柘礈?5min，過濾，沖洗，再過濾，再洗滌15min,再過濾，而后加入2kg水，攪拌，形成微球懸液，稱取0. 2g活性藍(lán)，加入該微球懸液 中，室溫下攪拌20min，攪拌完成后過濾清洗三遍，將清洗后的濾得物重新分散到水中，再次 煮沸15min，過濾，得到藍(lán)色的微球型栓塞劑，該微球栓塞劑可存儲在生理鹽水中。
實施例5 稱取分子量3 X IO4 4X IO4的羥甲基纖維素100g，加入500g水中，加熱至90°C，同時以190r/min的速度攪拌2. 5h，待羥甲基纖維素充分溶解后將溶液冷卻到室溫，加入丙 烯酸甲酯1. Og,以190r/min的速度攪拌6h，使其充分反應(yīng)，反應(yīng)完成后反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)真空干 燥，即可得到凝膠狀的功能化大分子中間體，該中間體可于室溫以下保存；稱取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸1. 80g,過硫酸鉀1. 05g和水20. Og攪拌混合均 勻，待過硫酸鉀充分溶解后，加入上述功能化聚乙烯醇中間體40g，攪拌混合均勻，得到聚合 物單體溶液；另取醋酸丁酯300mL，加入醋酸纖維素4. 65g，以300r/min的攪拌速度充分?jǐn)?拌lOmin，然后通N2IOmin,同時加熱，使混合物升溫至68°C，調(diào)整攪拌速度為250r/min，當(dāng) 溫度上升到65°C時，加入上述聚合物單體溶液，形成混合反應(yīng)體系，待其反應(yīng)IOmin后，力口 入四甲基乙二胺0. 75mL，再反應(yīng)8h，將上述混合反應(yīng)體系自然冷卻、過濾，濾得物以醋酸丁 酯、乙酸乙酯多次洗滌后，再經(jīng)真空干燥，得到微球型栓塞劑，該栓塞劑形狀比較統(tǒng)一、表面 光滑、粒徑為1 1500 μ m，壓縮變形率為50%以上。稱取Ikg上述微球型栓塞劑，用水?dāng)嚢柘礈?5min，過濾，沖洗，再過濾，再洗滌 15min,再過濾，而后加入2kg水，攪拌，形成微球懸液，稱取0. 2g活性藍(lán)，加入該微球懸液 中，室溫下攪拌20min，攪拌完成后過濾清洗三遍，將清洗后的濾得物重新分散到水中，再次 煮沸15min，過濾，得到藍(lán)色的微球型栓塞劑，該微球栓塞劑可存儲在生理鹽水中。上述實施例只為說明本發(fā)明的技術(shù)構(gòu)思及特點，其目的在于讓熟悉此項技術(shù)的人 士能夠了解本發(fā)明的內(nèi)容并據(jù)以實施，并不能以此限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。凡根據(jù)本發(fā)明 精神實質(zhì)所作的等效變化或修飾，都應(yīng)涵蓋在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
一種微球型栓塞劑的制備工藝，其特征在于該制備工藝包括如下步驟在聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子上以共價鍵的形式接上一具有丙烯酸結(jié)構(gòu)的可交聯(lián)小分子，形成功能化大分子；功能化大分子與2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸單體進(jìn)行反相懸浮聚合，制得交聯(lián)聚合的微球型栓塞劑；所述多糖類大分子包括直鏈淀粉、殼聚糖或者羥甲基纖維素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的微球型栓塞劑的制備工藝，其特征在于該制備工藝如下將聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子溶解在水中，加入丙烯酸鹽或酯類在80 95°C的攪拌條件下反應(yīng)，得到功能化大分子水凝膠，對得到的功能化大分子水凝膠進(jìn)行真 空干燥；在醋酸丁酯-水混合介質(zhì)中，加入經(jīng)過干燥的功能化大分子水凝膠和2-丙烯酰 胺-2-甲基丙磺酸單體，并加入引發(fā)劑進(jìn)行反相懸浮聚合，聚合單體總濃度為0. 1 0. 2g/ L，其中功能化大分子水凝膠占總單體質(zhì)量為70% 90%，2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸占總 單體質(zhì)量為2% 4% ；聚合反應(yīng)溫度為50 70°C，反應(yīng)時間為6 8小時，得到微球型栓塞劑；所述多糖類大分子包括直鏈淀粉、殼聚糖或者羥甲基纖維素。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的微球型栓塞劑的制備工藝，其特征在于所述聚乙烯醇、聚乙 二醇或者多糖類大分子的分子量為2X IO4 5X 104，聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分 子與丙烯酸鹽或酯類的摩爾比為1 6 1 8;所述引發(fā)劑為過硫酸鹽、四甲基乙二胺或二者復(fù)合物，選用過硫酸鹽時，添加濃度為 2 X 10_3 4X 10_3g/L，選用四甲基乙二胺時，添加濃度為0. 2 X 10_2 2 X 10_2g/L，所述過硫 酸鹽包括過硫酸銨或過硫酸鉀，所述多糖類大分子包括直鏈淀粉、殼聚糖或者羥甲基纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的微球型栓塞劑的制備工藝，其特征在于所述具體制備工藝如下a)取分子量2X IO4 5 X IO4的聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子加入水中，攪拌， 使其充分溶解后，室溫下加入丙烯酸鹽或酯類，攪拌反應(yīng)，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)洗滌、真空干燥后，得 到凝膠狀的功能化大分子中間體；b)稱取2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸單體和過硫酸鹽溶解于水中，攪拌，使其充分溶 解，而后加入上述功能化大分子中間體，攪拌，得到聚合物單體溶液，另取醋酸丁酯，加入醋 酸纖維素，同時通入N2氣體，攪拌，于50 70°C恒溫加熱，然后依次加入上述聚合物單體溶 液和四甲基乙二胺，形成油-水混合反應(yīng)體系，該混合反應(yīng)體系中，聚合物單體的總濃度為 0. 1 0. 2g/L，其中功能化大分子中間體占總單體質(zhì)量的70% 90%，2-丙烯酰胺-2-甲 基丙磺酸占總單體質(zhì)量的2% 4%，過硫酸鹽濃度為2X 10_3 4X 10_3g/L，四甲基乙二胺 濃度為0. 2 X ΙΟ"2 2 X 10_2g/L，醋酸纖維素濃度為1 X 10_2 2 X 10_2g/L，攪拌該混合反應(yīng) 體系，保持溫度為50 70°C，使其反應(yīng)為6 8h，反應(yīng)后將該混合反應(yīng)體系冷卻、過濾，濾 得物經(jīng)醋酸丁酯、乙酸乙酯洗滌、真空干燥后，得到微球型栓塞劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微球型栓塞劑的制備工藝，其特征在于所述制備工藝還 包括染色步驟，將制得的微球型栓塞劑放入水中，加入活性染料進(jìn)行染色，所述活性染料包 括活性藍(lán)或活性黃。
全文摘要
一種微球型栓塞劑的制備工藝，用于制備由具有生物相容性的功能化大分子交聯(lián)聚合而成的彈性微球，微球粒度范圍1～1500μm，其包括如下步驟在聚乙烯醇、聚乙二醇或者多糖類大分子上以共價鍵的形式接上一具有丙烯酸結(jié)構(gòu)的可交聯(lián)小分子，形成功能化大分子；功能化大分子與2-丙烯酰胺-2-甲基丙磺酸單體進(jìn)行反相懸浮聚合，制得交聯(lián)聚合的微球型栓塞劑。該栓塞劑具有較大伸縮性和彈性，粒徑均一可控、分散性良好、原料無毒，同時具有良好的生物相容性和穩(wěn)定性，該制備工藝為純化學(xué)合成工藝，其原料和制備過程不會存在任何病毒污染，符合國際栓塞劑的各項要求，可替代各種進(jìn)口和國產(chǎn)昂貴的栓塞劑制品，并可被廣泛應(yīng)用于介入療法領(lǐng)域中的多種手術(shù)中。
文檔編號A61P35/00GK101810587SQ20101016064
公開日2010年8月25日 申請日期2007年8月10日 優(yōu)先權(quán)日2007年8月10日
發(fā)明者姚飛, 孫小薇 申請人:蘇州迦俐生生物醫(yī)藥科技有限公司