專利名稱：無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法及其制備的組合物、復(fù)方制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法及其制備的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物、復(fù)方制劑。
背景技術(shù)：
頭孢呋辛酯(Cefuroxime Axetil)為第二代頭孢菌素，作為一種廣譜殺菌性抗生素，對革蘭氏陽性菌和絕大多數(shù)革蘭氏陰性菌均具有較強的抗菌作用，且肝、腎毒性低。隨著頭孢呋辛酯在臨床上廣泛應(yīng)用，部分本來敏感的菌株對頭孢呋辛產(chǎn)生了耐藥性，使其抗菌效果下降。研究發(fā)現(xiàn)，細菌對頭孢類藥物產(chǎn)生耐藥性的主要機制為產(chǎn)生特異性的內(nèi)酰胺酶分解藥物。為了克服上述問題，中國專利申請CN1742735A公開了一種由頭孢呋辛酯和舒巴坦匹酯組成的頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，其中，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比范圍為1 1至15 1，優(yōu)選為1 1至6 1，最優(yōu)選為 2 I0但是，在上述申請中，只是將頭孢呋辛酯與舒巴坦匹酯簡單混合，結(jié)晶型的頭孢呋辛酯與舒巴坦匹酯混合后的生物利用度較差。另外，由于舒巴坦匹酯價格較高，其用量較大，使制劑成本偏高，不利于其為經(jīng)濟落后地區(qū)等的病患所接受。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題在于，針對現(xiàn)有技術(shù)的上述缺陷，提供一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，該方法可制備得到生物利用度高、成本低的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物。本發(fā)明進一步要解決的技術(shù)問題在于，還提供一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物。本發(fā)明進一步要解決的技術(shù)問題在于，還提供一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方制劑。為了達成上述目的，依據(jù)本發(fā)明，提供一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法將結(jié)晶型頭孢呋辛酯和結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶于有機溶劑中，脫色，噴霧干燥，得到無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物。在本發(fā)明所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法中，優(yōu)選地，所述結(jié)晶型頭孢呋辛酯和所述結(jié)晶型舒巴坦匹酯二者與所述有機溶劑的質(zhì)量體積比為13 15。在本發(fā)明所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法中，優(yōu)選地，所述有機溶劑為丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、乙腈、正丙醚、異丙醚、四氫呋喃、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或它們兩種或兩種以上的混合物。在本發(fā)明所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法中，優(yōu)選地，所述結(jié)晶型頭孢呋辛酯和所述結(jié)晶型舒巴坦匹酯分別按頭孢呋辛和舒巴坦計的重量比為1 20 1。在本發(fā)明所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法中，優(yōu)選地，所述結(jié)晶型頭孢呋辛酯和所述結(jié)晶型舒巴坦匹酯分別按頭孢呋辛和舒巴坦計的重量比為1 15 I0在本發(fā)明所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法中，優(yōu)選地，所述結(jié)晶型頭孢呋辛酯和所述結(jié)晶型舒巴坦匹酯分別按頭孢呋辛和舒巴坦計的重量比為1 10 1。為了達成上述目的，依據(jù)本發(fā)明，還提供一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物， 采用上述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法制備得到。為了達成上述目的，依據(jù)本發(fā)明，還提供一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方制劑，其包含有上述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物。在本發(fā)明所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方制劑中，優(yōu)選地，所述無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方制劑為膠囊、片劑、顆粒劑。本發(fā)明的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，得到球形均勻、比表面積大且生物利用度好的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，并可減少組合物中舒巴坦匹酯的用量，進而降低成本。本發(fā)明的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，并非頭孢呋辛酯和舒巴坦匹酯的簡單混合，而是將它們?nèi)苡谟袡C溶劑中混合均勻，經(jīng)脫色、噴霧干燥后才得到無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，其抗菌作用更強。本發(fā)明的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，由于頭孢呋辛酯和舒巴坦匹酯均無活潑基團，二者混合溶于有機溶劑中不會相互反應(yīng)，且混合更加均勻，經(jīng)噴霧干燥得到的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物均勻、單一，有利于復(fù)方制劑的生產(chǎn)。本發(fā)明的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，因其組分均是無定形狀態(tài)，生物利用度高，而且在價格較高的舒巴坦匹酯用量較少的情況下，仍然能夠得到很好的抗菌效果， 從而降低了成本。本發(fā)明的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方制劑，可按照本領(lǐng)域公知的工藝程序由無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物制成如膠囊劑、片劑或顆粒劑等形式，便于病患的口服用藥。
具體實施例方式為了使本發(fā)明的目的、技術(shù)方案及優(yōu)點更加清楚明白，下面結(jié)合具體實施例對本發(fā)明做詳細說明。本發(fā)明在此使用的制備膠囊、片劑等工藝程序均為本領(lǐng)域公知的技術(shù)，本領(lǐng)域的技術(shù)人員可在相關(guān)參考書上查閱獲悉。在無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法中，有機溶劑可以是低級脂肪酮、飽和低級醇、C2-C6的低級烷烴、C2-C6的腈類、醚類、低級羧酸酯類或它們的混合物。例如，優(yōu)選地，低級脂肪酮為丙酮、甲乙酮或它們的混合物，飽和低級醇為甲醇、乙醇、異丙醇或它們的混合物，C2-C6W低級烷烴是二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷或它們的混合物，C2-C6的腈類是乙腈，C2-C6的醚類是正丙醚、異丙醚、四氫呋喃，低級羧酸酯類是甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯。在無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法中，將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶于有機溶劑，經(jīng)脫色后噴霧干燥，得到無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物。 由于在噴霧干燥過程中有機溶劑會揮發(fā)掉，故得到的產(chǎn)品中不會含有制備過程中使用的有機溶劑。如在此所用，術(shù)語“質(zhì)量體積比”是指結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯二者的質(zhì)量(以g為單位)與有機溶劑的體積(以HiL為單位)之間的比值。下述“倍(W/V)，， 表示相同的意思，例如，3倍(W/V)表示結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯二者的質(zhì)量與有機溶劑的體積之間的比為1 3。實施例1無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方膠囊A將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于3倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成膠囊，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為1 1。實施例2無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方片劑B將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于5倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成片劑，其中，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為2 1。
實施例3無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方顆粒劑C將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于7倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成顆粒劑，其中，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為4 1。實施例4無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方片劑D將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于9倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成片劑，其中，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為7 1。實施例5無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方膠囊E將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于11倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成膠囊，其中，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為10 1。實施例6無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方顆粒劑F將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于13倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成顆粒劑，其中，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為13 1。實施例7無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方膠囊G將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于15倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成膠囊，其中，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為17 1。
實施例8無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方膠囊H將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于11倍(W/V)丙酮中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成膠囊，其中，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為20 1。實施例9 無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方膠囊將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于10倍(W/V)甲醇中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成膠囊，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為3 1。實施例10 無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方膠囊將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于14倍(W/V) 二氯甲烷中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成膠囊，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為5 1。實施例11 無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方膠囊將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于8倍(W/V)乙腈中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成膠囊，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為8 1。實施例12 無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方膠囊將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于11倍(W/V)四氫呋喃中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成膠囊，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為11 1。實施例13 無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方膠囊將結(jié)晶型頭孢呋辛酯與結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶解于15倍(W/V)乙酸乙酯中，加入活性炭脫色，經(jīng)噴霧干燥得到均勻球形顆粒，即無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，然后制成膠囊，頭孢呋辛酯(以頭孢呋辛計)與舒巴坦匹酯(以舒巴坦計)的重量比為15 1。對比例頭孢呋辛酯膠囊I頭孢呋辛酯膠囊，深圳制藥廠生產(chǎn)，規(guī)格0. 125g/粒。對比試驗試驗方法采用全量肉湯稀釋法對實施例1 8及對比例進行測定；試驗菌株臨床分離的金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌各兩株；對比試驗結(jié)果見表1和表2，每種每一行均表示對一株菌株的試驗結(jié)果。表1 待測樣品對試驗菌株的MIC結(jié)果(μ g/mL)
權(quán)利要求
1.一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，其特征在于，將結(jié)晶型頭孢呋辛酯和結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶于有機溶劑中，脫色，噴霧干燥，得到無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，其特征在于，所述結(jié)晶型頭孢呋辛酯和所述結(jié)晶型舒巴坦匹酯二者與所述有機溶劑的質(zhì)量體積比為 1 3 15。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，其特征在于，所述有機溶劑為丙酮、甲乙酮、甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、乙腈、正丙醚、異丙醚、四氫呋喃、甲酸乙酯、甲酸丙酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯或它們兩種或兩種以上的混合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，其特征在于，所述結(jié)晶型頭孢呋辛酯和所述結(jié)晶型舒巴坦匹酯分別按頭孢呋辛和舒巴坦計的重量比為1 20 1。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，其特征在于，所述結(jié)晶型頭孢呋辛酯和所述結(jié)晶型舒巴坦匹酯分別按頭孢呋辛和舒巴坦計的重量比為1 15 1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法，其特征在于，所述結(jié)晶型頭孢呋辛酯和所述結(jié)晶型舒巴坦匹酯分別按頭孢呋辛和舒巴坦計的重量比為1 10 1。
7.一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，其特征在于，采用權(quán)利要求1 6任一項所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法制備得到。
8.一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方制劑，其特征在于，包含有權(quán)利要求7所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方制劑，其特征在于，所述無定形頭孢呋辛酯口服抗菌復(fù)方制劑為膠囊、片劑或顆粒劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物的制備方法及其制備的組合物、復(fù)方制劑，制備方法為將結(jié)晶型頭孢呋辛酯和結(jié)晶型舒巴坦匹酯溶于有機溶劑中，脫色，噴霧干燥，得到無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物。本發(fā)明的制備方法可得到球形均勻、比表面積大、生物利用度好、舒巴坦匹酯用量較少的無定形頭孢呋辛酯口服抗菌組合物，由其制備的復(fù)方制劑成本低、抗菌效果好。
文檔編號A61P31/04GK102232955SQ201010160948
公開日2011年11月9日 申請日期2010年4月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月30日
發(fā)明者曾建江, 樓秋霞, 潘行遠 申請人:深圳市立國藥物研究有限公司