專利名稱：多鹵代異喹啉亞胺衍生物的抗腫瘤活性的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機化學、藥物化學和藥理學領(lǐng)域，具體而言，本發(fā)明涉及一類多鹵代 異喹啉亞胺衍生物對腫瘤細胞的細胞毒活性。該類化合物被發(fā)現(xiàn)具有一定的抑制所述腫瘤 細胞生長的生物活性，可預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。
背景技術(shù)：
腫瘤嚴重威脅人類生命與健康。腫瘤越來越肆虐的奪去人類生命。因此，治療和 預(yù)防腫瘤已經(jīng)引起整個社會的廣泛關(guān)注。在腫瘤的治療及預(yù)防過程中，其中應(yīng)用天然或人 工合成的化合物去阻斷、逆轉(zhuǎn)或預(yù)防侵襲性腫瘤發(fā)生的化學療法是臨床上使用最為廣泛和 有效的腫瘤治療措施。但是目前用于臨床的抗腫瘤化學藥物普遍存在選擇性差、毒副作用 大、易產(chǎn)生耐藥性等諸多問題。因此探索和研究高效、低毒的抗腫瘤藥物成為了治療腫瘤的 重要方向。異喹啉亞胺衍生物包括異喹啉亞胺、異喹啉酮等均具有較好的生物活性，如抗腫 瘤、抗有絲分裂、瘧疾等。由于優(yōu)良藥理活性，異喹啉亞胺衍生物成為了藥物研究的熱點。本發(fā)明為發(fā)明人前期已公開的發(fā)明專利(多鹵代異喹啉類衍生物及其合成方法， 申請?zhí)?00810233711.8)及本發(fā)明人已報道的文獻(Yan, S. -J. ；Huang, C. ；Su, C.-X.； Ni，Y. -F. ；Lin, J. J. Comb. Chem. 2010，12，91)中化合物在抗腫瘤細胞株的細胞毒性方面的 應(yīng)用。本發(fā)明中所涉及的所有化合物的化學結(jié)構(gòu)的表征及鑒定、物理化學性質(zhì)及化合物的 制備均見發(fā)明人前期已公開的發(fā)明專利(多鹵代異喹啉類衍生物及其合成方法，申請?zhí)?200810233711. 8)及本發(fā)明人已報道的文獻(Yan, S. -J. ；Huang, C. ；Su, C. -X. ；Ni, Y. -F.； Lin, J. J. Comb. Chem. 2010，12，91)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供了式(I)化合物及它們的可藥用鹽或溶劑化物用于防治腫 瘤疾病，特別是白血病、表皮癌、肝癌、結(jié)腸癌、肺腺癌和卵巢癌藥物的用途。
(式 I)Z = NH，NR，，0，S ;Y = ΝΗ，0 ;η = 1,2,3 ；R，為烷基、芳基；R 為烷基、芳基、雜芳基、
稠芳基、烷氧基、烷硫基氓為鹵原子、氫原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基； R2為氰基、硝基、酯基、鹵原子、氫原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基A1為鹵 原子；X2為鹵原子。本發(fā)明用于防治腫瘤疾病，特別是白血病、表皮癌、肝癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺腺癌 藥物的式(I)結(jié)構(gòu)所表示的化合物是I-A 10-苯甲?；?6，8，9-三氯-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四氫咪唑[l，2_b]異喹啉I-B :10-苯甲?；?6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四氫咪唑[1， 2-b]異喹啉I-C 10-苯甲?；?6，8，9-三氟-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四氫咪唑[l，2_b] 異喹啉I-D 10-對甲氧基苯甲?；?6，8，9-三氯-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四氫咪 唑[l，2-b]異喹啉I-E 10-對甲氧基苯甲?；?6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四 氫咪唑[l，2-b]異喹啉I-F 10-對甲氧基苯甲?；?6，8，9-三氟_7_氰基_5_亞胺基_1，2，3，5-四氫咪 唑[l，2-b]異喹啉I-G 10-對氯苯甲?；鵢6，8，9-三氯_7_氰基_5_亞胺基_1，2，3，5-四氫咪唑[1， 2-b]異喹啉I-H 10-對氯苯甲酰基_6，8- 二氟_9_氯_7_氰基_5_亞胺基_1，2，3，5-四氫咪 唑[l，2-b]異喹啉I-I 10-對氯苯甲?；?6，8，9-三氟-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四氫咪唑[1， 2-b]異喹啉I-J=IO-乙?；?6，8，9-三氯-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四氫咪唑[l，2_b] 異喹啉I-K: 10-乙酰基-6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四氫咪唑[1， 2-b]異喹啉I-L=IO-乙酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四氫咪唑[l，2_b] 異喹啉I-M 10-乙氧羰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-亞胺基-1，2，3，5-四氫咪唑[l，2_b] 異喹啉I-N 10-乙氧羰基-6，8- 二氟_9_氯_7_氰基_5_亞胺基_1，2，3，5-四氫咪唑[1， 2-b]異喹啉I-O 10-乙氧羰基-6，8，9-三氟_7_氰基_5_亞胺基_1，2，3，5-四氫咪唑[1，2-b] 異喹啉I-P 11-苯甲?；?7，9，10-三氯-8-氰基-6-亞胺基-2，3，4，6-四氫_1Η_嘧啶 [1,2-b]異喹啉I-Q 11-苯甲?；?7，9- 二氟_10_氯_8_氰基_6_亞胺基_2，3，4，6-四氫-IH-嘧 啶[l，2-b]異喹啉I-R 11-苯甲?；?7,9,10-三氟_8_氰基_6_亞胺基-2,3,4,6-四氫-IH-嘧啶 [1,2-b]異喹啉I-S :11_對甲氧基苯甲酰基_7，9，10-三氯-8-氰基-6-亞胺基-2，3，4，6-四 氫-IH-嘧啶[l，2-b]異喹啉I-T 11-對甲氧基苯甲?；?7，9- 二氟_10_氯_8_氰基_6_亞胺基_2，3，4，6-四氫-IH-嘧啶[l，2-b]異喹啉
I-U :11-對甲氧基苯甲?；?7，9，10_三氟_8_氰基_6_亞胺基_2，3，4，6-四 氫-IH-嘧啶[l，2-b]異喹啉I-V 11-對氯苯甲?；?7，9，10-三氯-8-氰基-6-亞胺基_2，3，4，6-四氫-IH-嘧 啶[l，2-b]異喹啉I-W=Il-對氯苯甲?；?7，9- 二氟-10-氯_8_氰基_6_亞胺基_2，3，4，6_四 氫-IH-嘧啶[l，2-b]異喹啉I-X 11-對氯苯甲酰基-7，9，10-三氟_8_氰基_6_亞胺基_2，3，4，6-四氫-IH-嘧 啶[l，2-b]異喹啉I-Y:ll-對甲基苯甲?；?7，9，10-三氯-8-氰基-6-亞胺基-2，3，4，6_四 氫-IH-嘧啶[l，2-b]異喹啉I-Z :11_對甲基苯甲酰基-7，9_ 二氟-10-氯-8-氰基-6-亞胺基-2，3，4，6-四 氫-IH-嘧啶[l，2-b]異喹啉I-A' :11-對甲基苯甲酰基-7，9，10-三氟-8-氰基-6-亞胺基-2，3，4，6-四 氫-IH-嘧啶[l，2-b]異喹啉I-B' 10-苯甲?；?6，8，9-三氯-7-氰基-5-亞胺基-3，5-二氫-2H-噁唑[3， 2-b]異喹啉I-C' 10-苯甲酰基-9-氯-6，8-二氟-7-氰基-5-亞胺基-3，5-二氫-2H-噁 唑[3，2-b]異喹啉I-D' 10-苯甲?；?6，8，9-三氟-7-氰基-5-亞胺基-3，5-二氫-2H-噁唑[3， 2-b]異喹啉I-E ‘ :10_對甲氧基苯甲酰基-6，8，9_三氯-7-氰基-5-亞胺基-3，5-二 氫-2H-噁唑[3，2-b]異喹啉I-F' 10-對甲氧基苯甲?；?9-氯-6，8-二氟-7-氰基-5-亞胺基-3，5-二 氫-2H-噁唑[3，2-b]異喹啉I-G ‘ :10_對甲氧基苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-亞胺基-3，5-二 氫-2H-噁唑[3，2-b]異喹啉·I-H' 10-苯甲?；?6，8，9-三氯-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氫咪唑[1，2-b] 異喹啉I-I' 10-苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氫咪唑[1，2-b] 異喹啉I-J' :10_對甲氧基苯甲?；?6，8_ 二氟-9-氯-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氫 咪唑[l，2-b]異喹啉I-K' :10_對甲氧基苯甲?；?6，8，9_三氟-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氫咪唑 [1,2-b]異喹啉I-L' :10_對氯苯甲?；?6，8_ 二氟-9-氯-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氫咪唑 [1,2-b]異喹啉I-M' 10-對氯苯甲酰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氫咪唑[1，2-b]異喹啉I-N' :10_ 乙氧羰基-6，8，9-三氯-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氫咪唑[l，2_b]異喹啉1-0' :10-乙氧羰基 _6，8-二氟-9-氯-7-氰基-5-氧 _1，2，3，5-四氫咪唑[1， 2-b]異喹啉I-P' 10-乙氧羰基-6，8，9-三氟-7-氰基-5-氧-1，2，3，5-四氫咪唑[1，2-b] 異喹啉I-Q' :11_ 苯甲?；?7，9-二氟-10-氯-8-氰基-6-氧-2，3，4，6-四氫-IH-嘧 啶[l，2-b]異喹啉 式(I)化合物具有重要的生活活性，體外對白血病、表皮癌、肝癌、卵巢癌、結(jié)腸 癌、肺腺癌等腫瘤細胞株生長的抑制作用的藥理實驗結(jié)果表明此類化合物對多種腫瘤細 胞生長具有強效的抑制作用，有可能發(fā)展成為新的防治腫瘤藥物。本發(fā)明的式(I)及其可藥用鹽或溶劑化物可以與藥學上常用的輔料或載體結(jié)合， 制備得到具有抗腫瘤細胞生長抑制活性從而可以用于防治腫瘤的藥物組合物。上述各類藥 物組合物可以采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等 劑型藥物。本發(fā)明的式(I)及其可藥用鹽或溶劑化物可以與現(xiàn)已上市的抗腫瘤藥物，如鉬類 藥物順鉬(DDP)、喜樹堿類藥物伊立替康(Irinatecan，CPT-II)、長春花堿類藥物失碳長春 花堿(Vinorebine，NVB諾維本)、脫氧胞苷類藥物吉西他濱(Gemcitabine，Gemzar，鍵擇)、 足葉乙甙(Etoposide)、紫杉醇(Paclitaxel)等聯(lián)合使用，制備得到具有腫瘤生長抑制活 性的細胞毒性組合物，可用于治療腫瘤疾病。該類藥物采用注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、 栓齊IJ、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑等劑型藥物。
具體實施例方式對化合物I-A I-G'共33個代表性化合物進行藥理學實驗，所測試人源腫瘤細 胞線實驗:Α431 (表皮癌)、HL60 (白血病)、k562 (白血病)、H印G2 (肝癌)、Skov-3 (卵巢 癌)。將細胞用測試用化合物孵育144小時，然后采用MTT測定法測量細胞毒性(Mosman， Τ. “對細胞生長和存活的快速比色測試法增生和細胞毒性測定法應(yīng)用” J. Immunolog. Methods，1983，65，66 ；Green, L. Μ.，細胞活力的快速比色測試法；細胞毒性和生長抑制淋 巴因子定量的應(yīng)用，J. Immunolog. Methods，1984，70，257 268。所獲得的數(shù)據(jù)證實，本發(fā)明的化合物對表皮癌、白血病、慢性髓系白血病、肝癌、卵 巢癌均有顯著的活性。式(I)結(jié)構(gòu)所示化合物有可能發(fā)展成為新的抗實體腫瘤及抗白血病 的藥物。表一、代表性化合物I-A I-G'對人體腫瘤線的細胞毒活性 A431(人表皮癌細胞株)HL60(人白血病細胞株)k562 (人慢性髓原白血病細胞)HepG2 (人肝癌細胞株)Skov-3 (人卵巢癌細胞株)對化合物I-H' I-Q'共10個代表性化合物進行藥理學實驗，所測試人源腫瘤 細胞線實驗:A431 (表皮癌)、HL60 (白血病)、k562 (白血病)、HT-29 (結(jié)腸癌)、A549 (肺 癌)。將細胞用測試用化合物孵育144小時，然后采用MTT測定法測量細胞毒性(Mosman， Τ. “對細胞生長和存活的快速比色測試法增生和細胞毒性測定法應(yīng)用” ;J. Immunolog. Methods，1983，65，66 ；Green, L. Μ.，細胞活力的快速比色測試法；細胞毒性和生長抑制淋 巴因子定量的應(yīng)用，J. Immunolog. Methods，1984，70，257 268。所獲得的數(shù)據(jù)證實，本發(fā)明的化合物對表皮癌、白血病、慢性髓系白血病、結(jié)腸癌、 肺癌均有一定的活性。所涉及化合物有可能發(fā)展成為新的抗實體腫瘤及抗白血病的藥物。
表二、代表性化合物I-H I-Q'對人體腫瘤線的細胞毒活性 A431(人表皮癌細胞株)HL60(人白血病細胞株)k562 (人慢性髓原白血病細胞)HT-29 (人結(jié)腸癌細胞株)A549 (人非小細胞肺癌細胞株)
權(quán)利要求
一種具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的多鹵代異喹啉亞胺衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物，具有抑制表皮癌、白血病、肝癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌腫瘤細胞生長活性。(式I)其中Z＝NH，NR’，O，S；Y＝NH，O；n＝1，2，3；R’為烷基、芳基；R為烷基、芳基、雜芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基；R1為鹵原子、氫原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；R2為氰基、硝基、酯基、鹵原子、氫原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳硫基；X1為鹵原子；X2為鹵原子。FSA00000105572100011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式⑴化合物，其中Y為NH，O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2的化合物，其中Z為NH，NR',O, S ；R，為烷基、芳基；R為烷基、芳 基、雜芳基、稠芳基、烷氧基、烷硫基氓為鹵原子、氫原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫 基、芳硫基；R2為氰基、硝基、酯基、鹵原子、氫原子、烷基、芳基、烷胺基、芳胺基、烷硫基、芳 硫基；Xi為鹵原子；x2為鹵原子。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物，其特征為該化合物具有抑制表皮癌、白血病、肝癌、卵 巢癌、結(jié)腸癌、肺癌腫瘤細胞生長的生理活性。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-3的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物用于制備防治腫瘤疾病的藥 物用途。
6.一種用于防治腫瘤疾病的藥物組合物，其特征是治療有效量的作為活性成分的權(quán) 利要求1-3的化合物及其可藥用鹽或溶劑化物或者它們的混合物與制劑允許的藥物復形 劑或載體制備而成的藥物組合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5-6所述的異喹啉類化合物的用途，其特征是所述藥物的制劑形式 包括注射劑、片劑、膠囊劑、氣霧劑、栓劑、膜劑、滴丸劑、外用搽劑、軟膏劑、或納米制劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一類具有式(I)所示結(jié)構(gòu)的多鹵代異喹啉亞胺衍生物以及它們的可藥用鹽或溶劑化物具有細胞毒活性。式(I)所示結(jié)構(gòu)的多鹵代異喹啉亞胺衍生物具有較強的抑制表皮癌、白血病、肝癌、卵巢癌、結(jié)腸癌、肺癌腫瘤細胞生長的活性，可預(yù)期作為抗腫瘤藥物用途。
文檔編號A61P35/02GK101836988SQ201010161308
公開日2010年9月22日 申請日期2010年5月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月4日
發(fā)明者嚴勝驕, 曾祥慧, 林軍, 黃超 申請人:云南大學