專利名稱：放射性標(biāo)記胰島素的制作方法
放射性標(biāo)記胰島素本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2005年9月13日，申請(qǐng)?zhí)枮?200580037994. 3 (PCT/GB2005/003527)，發(fā)明名稱為“放射性標(biāo)記胰島素”。本發(fā)明涉及體內(nèi)顯像劑、特別是放射性標(biāo)記胰島素及其制備方法。放射性標(biāo)記胰 島素的用途是應(yīng)用單光子發(fā)射斷層顯像(SPECT)或正電子發(fā)射斷層顯像(PET)進(jìn)行診斷成 像以及用于研究體內(nèi)胰島素受體與其配體的相互作用。胰島素是胰島0細(xì)胞所產(chǎn)生的一種多肽激素。胰島素調(diào)節(jié)糖代謝和脂質(zhì)代謝， 影響蛋白質(zhì)合成。最新的文獻(xiàn)資料(New Scientist，2004年8月14日，第34頁(yè))還指出 細(xì)胞能量水平可能影響細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖，因此胰島素受體的選擇性成像劑可具有癌癥成像 和診斷的功效。胰島素是一種活性二聚體，由51個(gè)氨基酸殘基組成。天然胰島素(來(lái)源于 人、牛或豬)、重組胰島素和半合成人胰島素通常用于治療糖尿病。放射性標(biāo)記胰島素(例 如摻入放射性碘標(biāo)記)，為本領(lǐng)域所知并用于研究例如胰島素代謝和體內(nèi)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)。診 斷和研究成像的放射性標(biāo)記生物活性肽的應(yīng)用在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的重要性日漸顯現(xiàn)。18F，其 半衰期約110分鐘，是用于許多成像研究和診斷方法的精選正電子發(fā)射核素。需要將18F快 速有效地?fù)饺肷锘钚噪闹?，這樣，18F-標(biāo)記產(chǎn)物才會(huì)保留其生物活性。一份18F-標(biāo)記胰島 素的報(bào)告(Shai等，Biochemistry (1989)，28，4801-6)中，使用4-(氟甲基)苯甲酰合成子 標(biāo)記人胰島素的&位。然而，放射性合成既復(fù)雜又耗時(shí)。因此，需要其它放射性標(biāo)記(包 括18F-標(biāo)記)胰島素的方法和新的放射性標(biāo)記(包括18F-標(biāo)記)胰島素顯像劑。因此，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于放射性標(biāo)記的方法，該方法包括使下式 ⑴化合物與下式(II)化合物反應(yīng)，得到下式(III)的綴合物 其中R1是與R2位點(diǎn)特異性反應(yīng)的官能團(tuán)。R1可為氨衍生物，例如伯胺、仲胺、羥胺、胼、 酰胼、氨基氧基(aminoxy)、苯胼、氨基脲或氨基硫脲，優(yōu)選為胼、酰胼或氨基氧基；R2為醛部分、酮部分、被護(hù)醛例如縮醛、被護(hù)酮例如縮酮或者用氧化劑能快速有效 地氧化為醛或酮的官能團(tuán)，例如二醇或N-端絲氨酸殘基；R*為適于SPECT或PET檢測(cè)的放射性標(biāo)記部分；
I胰島素I^(連接基)——X — N =1-(連接基)-R *
Y(HI)其中X 為-C0-NH-、-NH-、-0-、-NHC0NH-或-NHCSNH-，優(yōu)選為-C0-NH-、-NH-或-0-； Y為H、烷基或芳基取代基；R*的定義同式(II)化合物?？梢栽诤线m的溶劑中，例如在pH范圍為2-11、適宜為3-11、更適宜為3-6的含水
4緩沖液中，于5-80°C非極端溫度、優(yōu)選環(huán)境溫度下進(jìn)行反應(yīng)。式⑴和式(II)化合物中的連接基各自獨(dú)立地為烴基，適宜為烴基，任 選包括1-30個(gè)雜原子，適宜為1-10個(gè)雜原子，例如氧或氮。合適的連接基包括烷基鏈、烯 基鏈、炔基鏈、芳環(huán)、多芳環(huán)和雜芳環(huán)，和聚合物，包括乙二醇、氨基酸或糖亞基。術(shù)語(yǔ)“烴基”是指由碳和氫組成的有機(jī)取代基，這樣的基團(tuán)可以包括飽和、不飽和 或芳環(huán)部分。式⑴化合物和本發(fā)明有關(guān)方面的R1優(yōu)選選自-NHNH2、-C(0)NHNHjn _0NH2，優(yōu)選 為-onh2。式(II)化合物和本發(fā)明有關(guān)方面的R2各自優(yōu)選選自-CH0、> C = (K-OK-O-Ch 烷基-0-)例如-CH(-0CH2CH20-)和-CH(0(V4烷基)2例如-CH(0CH3)2，在一個(gè)優(yōu)選方面，R2 為-CH0。R2醛適于由含有1，2_二醇或1，2氨基醇基團(tuán)的前體官能化載體原位氧化而產(chǎn)生。 例如在合成過程中，采用氨基酸FmOC-Dpr(BOC-Ser)-0H，可以將上述1，2_ 二醇或1，2氨基 醇基團(tuán)直接插入到肽序列中，參見Wahl等，Tetrahedron Letts. 37,6861(1996)。合適的氧 化劑可以用于產(chǎn)生式(II)化合物中的R2部分，它包括高碘酸鹽、高碘酸、仲高碘酸、偏過碘 酸鈉和偏過碘酸鉀。R*為適于SPECT或PET檢測(cè)的放射性標(biāo)記部分，優(yōu)選R*為18F、放射性碘(1231、1241、 1251或131I) >75Br或含"C基團(tuán)例如["ClC^烷基胺，最優(yōu)選R*為18F。
式(III)化合物和本發(fā)明有關(guān)方面的Y優(yōu)選為H、(V6烷基(例如甲基)或苯基。 在本發(fā)明的一個(gè)方面，式(II)化合物為下式(Ila)化合物

其中m為0-10的整數(shù)，n為0-20的整數(shù)，Y為氫、烷基(例如甲基)或苯基c 優(yōu)選式(Ila)化合物中，m為0，n為0，Y為氫，因此式(Ila)化合物為4_[18F]氟苯甲醛。 其中X 為-C0-NH-、-NH-或 _0_，優(yōu)選為 _0_。式⑴和式(la)化合物中優(yōu)選的連接基包括-C (0) - (^20 烷基)-NHC (0) CH2_ 和-C (0) - 烷基)-。因此，在一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供用于放射性氟化的方法，該方法包括使下式 (la)化合物與下式(Ila)化合物反應(yīng)，得到下式(Ilia)的化合物 其中 X 為-C0-NH-、-NH-或 _0_，優(yōu)選為 _0_
其中m為0-10 (優(yōu)選為0)的整數(shù)，n為0_20 (優(yōu)選為0)的整數(shù)，Y為氫、(㈣烷基 (例如甲基)或苯基(優(yōu)選Y為氫)； 其中X的定義同式(la)化合物，m和n的定義同式(Ila)化合物。在另一個(gè)優(yōu)選的方面，本發(fā)明提供用于放射性氟化的方法，該方法包括使下式 (lb)化合物與下式(lib)化合物反應(yīng)，得到下式(Illb)的化合物 對(duì)式(I)、式(la)、式(lb)、式(II)、式(Ila)和式(lib)化合物中的連接基進(jìn)行 選擇，使得放射性氟化反應(yīng)的效率最大化，并提供良好的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性，例如所得 式(III)、式(Ilia)或式(Illb)綴合物具有良好的排泄特性。采用不同親脂性和/或電 荷的連接基可顯著改變肽的體內(nèi)藥代動(dòng)力學(xué)特性以適應(yīng)成像需要。例如，當(dāng)式(III)、式 (Ilia)、式(Illb)綴合物需要通過腎排泄從體內(nèi)清除時(shí)，就采用親水連接基，而當(dāng)需要通 過肝膽排泄清除時(shí)，則采用疏水連接基。已發(fā)現(xiàn)包括聚乙二醇部分的連接基會(huì)延緩血液清 除，這在某些情況下是需要的。式(I)、式(la)、式(lb)、式(III)、式(Ilia)和式(Illb)化合物中，胰島素可為 人胰島素、牛胰島素、豬胰島素，盡管適宜為人胰島素；且可為天然、重組或合成的胰島素。 胰島素或可為天然胰島素的類似物，例如記載于以下文獻(xiàn)中的胰島素US 5，656，722、DE 3，837，825、W095/07931、EP 383472 或 J Brange 等，Nature 333 (1988)，679?？梢杂脴?biāo)準(zhǔn)肽合成方法制備式(I)、式(la)和式(lb)化合物，例如固相肽合成， 例如參見 Atherton，E.和 Sh印pard，R. C. "Solid PhaseSynthesis，，，IRL Press Oxford, 1989?？梢酝ㄟ^肽的游離伯氨基反應(yīng)實(shí)現(xiàn)在式(I)、式(la)或式(lb)化合物中摻入R1基 團(tuán)，該修飾不會(huì)影響胰島素的結(jié)合特性。官能團(tuán)R1優(yōu)選通過形成穩(wěn)定的酰胺鍵在肽合成 時(shí)或在肽合成后引入，酰胺鍵是由肽胺官能團(tuán)與活化羧酸反應(yīng)而生成的。正如對(duì)本領(lǐng)域技 術(shù)人員顯而易見的是，在向式(I)、式(la)或式(lb)化合物中引入R1時(shí)，需要保護(hù)胰島 素的某些官能團(tuán)。合適的保護(hù)和脫保護(hù)方法可參見例如John ffiley&Sons Inc.出版的 "ProtectingGroups in Organic Synthesis，，，Theodora W. Greene 和 Peter G.M. Wuts。一種特別有用的被保護(hù)的胰島素中間體為A” B29-二 Boc-胰島素，可以通過Shai等， Biochemistry (1989)，28，4801-6所述方法制備，該中間體可以通過加入連接基和R1基團(tuán) 加以修飾。通過用酸(例如三氟乙酸)水解，可以在放射性氟化反應(yīng)之前脫去Boc (叔丁氧 羰基)保護(hù)基。另一方面，本發(fā)明提供上述定義的式(I)、式(la)或式(lb)化合物及其被保護(hù)的 衍生物。優(yōu)選的式(I)、式(la)和式(lb)化合物是胰島素為人胰島素的化合物。式(I)、 式(la)和式(lb)化合物用作PET顯像劑和診斷劑合成的前體，根據(jù)上述方法，例如可以現(xiàn) 成的放射性氟化試劑盒的形式提供?？梢园凑諊?guó)際專利申請(qǐng)W0 2004/080492所述方法，制備R*為18F的式(II)、式 (Ha)和式(lib)化合物?？梢栽谒崂邕^乙酸存在下，使相應(yīng)的三烷基錫前體與放射性碘 鹽、適宜為堿金屬碘鹽(例如碘化鈉)反應(yīng)，從而由三烷基錫前體制備R*為放射性碘的式 (II)化合物。例如，可以通過相應(yīng)伯胺的"C-烷基化，制備R*為含"C基團(tuán)(例如"C-烷 基胺基團(tuán))的式(II)化合物。該"C-標(biāo)記技術(shù)的全面性綜述可參見Antoni等“Aspects on the Synthesis of nC_Lablled Compounds，，，Handbook of Radiopharmaceuticals, M. J. Welch 和 C. S. Redvanly 主編(2003，John Wiley 和 Sons)。又一方面，本發(fā)明提供上述式(III)、式(Ilia)或式(Illb)放射性標(biāo)記綴合物。 優(yōu)選的式(III)、式(Ilia)或式(Illb)化合物是胰島素為人胰島素的化合物。本發(fā)明還提供放射性藥物組合物，其包含有效量(例如有效用于體內(nèi)PET成像的 量)的上述式(III)、式(Ilia)或式(Illb)化合物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔劑、 賦形劑或稀釋劑。本發(fā)明優(yōu)選的實(shí)施方案涉及上述通式(III)、通式(Ilia)或通式(Illb)化合物， 其用于醫(yī)藥用途，特別是在SPECT或PET體內(nèi)成像中的用途，適于體內(nèi)成像或診斷胰島素相 關(guān)疾病，例如心肌胰島素抵抗、心臟肥大、高血壓、癌癥和II型糖尿病。式(III)、式(Ilia)或式(Illb)放射性標(biāo)記綴合物可給予患者以用于SPECT或 PET成像，其用量足于產(chǎn)生所需信號(hào)，每70kg體重0.01-100mCi、優(yōu)選0. l_50mCi的典型放 射性核素劑量一般便足夠。因此，可完全按照本領(lǐng)域技術(shù)的方法，用生理上可接受的載體或賦形劑配制用于 給藥的式(III)、式(Ilia)或式(Illb)放射性標(biāo)記綴合物。例如可將化合物與任選加入的 藥學(xué)上可接受的賦形劑一起懸浮或溶于水性介質(zhì)中，然后將所得溶液或懸浮液滅菌。從另一個(gè)方面看，本發(fā)明提供式(III)、式(Ilia)或式(Illb)放射性標(biāo)記綴合物 在制備放射性藥物中的用途，該放射性藥物用于體內(nèi)成像方法、適宜為SPECT或PET方法， 優(yōu)選用于胰島素相關(guān)疾病的成像；包括給予人或動(dòng)物體所述放射性藥物，在人或動(dòng)物體的 至少某一部位形成影像。從又一個(gè)方面看，本發(fā)明提供在人或動(dòng)物體形成影像的方法，該方法包括給予人 或動(dòng)物體(例如血管系統(tǒng))放射性藥物，應(yīng)用SPECT或PET時(shí)，在所述放射性藥物所分布的 人或動(dòng)物體的至少某一部位形成影像，其中所述放射性藥物包含式(III)、式(Ilia)或式 (Illb)放射性標(biāo)記綴合物。從再一個(gè)方面看，本發(fā)明提供用對(duì)抗胰島素相關(guān)疾病的藥物治療人或動(dòng)物體的效 果的監(jiān)測(cè)方法，該方法包括給予人或動(dòng)物體式(III)、式(Ilia)或式(Illb)放射性標(biāo)記綴合物，檢測(cè)所述綴合物的攝取，任選但優(yōu)選重復(fù)進(jìn)行所述的給藥和檢測(cè)，例如在用所述藥物 治療前、治療中和治療后。在本發(fā)明另外又一個(gè)實(shí)施方案中，提供試劑盒，用于制備包含式(II)、式(Ila)或 式(lib)輔基和式(I)、式(la)或式(lb)化合物的放射性氟化示蹤物。
實(shí)施例下面通過實(shí)施例舉例說(shuō)明本發(fā)明，其中所用縮寫詞如下HPLC:高效液相色譜法TFA:三氟乙酸UV 紫外線DMF:N，N_ 二甲基甲酰胺B0C 叔丁氧羰基DMS0:二 甲亞砜用氨基氧基綴合法制備MF-Bf修飾胰島素實(shí)驗(yàn)材料根據(jù)Shai 等[Biochemistry 28(1989)4801]的方法，用人重組胰島素(Sigma)制 備 A,, B29- 二 -B0C-胰島素(A1 B29-di-BOC-insulin)。B0C-氨基氧基乙酸得自 Fluka。六 氟磷酸(4-氮雜-1，2，3-苯并三唑-3-基氧基)-三(吡咯烷基)轔(PyA0P)、4-氟苯甲醛、 Kryptofix :和N-甲基嗎啉(NMM)、無(wú)水乙腈和無(wú)水二甲亞砜均得自Sigma-Aldrich。B^BOC-氨基氧基_乙?；鵢k” 二 _B0C_胰島素(中間體1，流程1)的制備制備型HPLC柱子PhenomenexLuna prep. C18 ；A 水(0. 1% TFA)，B :MeCN(0. 1% TFA)，流速:5ml/分鐘，梯度30-60% B 30分鐘，UV檢測(cè)器:214nm分析型HPLC柱子PhenomenexLuna C18 ；A 水(0. 1% TFA)，B :MeCN(0. 1% TFA)，流速:1ml/分鐘，梯度25-80% B 20分鐘，UV檢測(cè)器:214nm和254nmMl將B29- 二 -B0C-胰島素(10mg, 1. 7u mol)的 DMF 溶液加 A 到 B0C-氨基氧 基乙酸(1. 3mg,6. 6umol)、PyAOP (3. 4mg, 6. 6 u mol)禾口 NMM(L 3mg, 1. 5u 1,13 u mol)的 DMF(1.5ml)溶液中。4小時(shí)后，減壓蒸發(fā)DMF，粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化(產(chǎn)量5. 3mg， 51% )。B,-(4- g -亞芐基氨,基氧,基)-乙Bffi _ fl夷島素(仆,合物1，流消1)的泡丨備向B0C-保護(hù)的胰島素衍生物中間體1 (5mg)中加入TFA/5%水溶液(0. 2ml)。室 溫下靜置1分鐘后，液相經(jīng)氮?dú)饬髡舭l(fā)。殘余物溶于乙酸銨緩沖液(PH4. 0,0. 5mM)，與1當(dāng) 量的4-氟苯甲醛反應(yīng)。產(chǎn)物用制備型HPLC純化，用LC-MS表征。B.-C^pFl氟-亞芐基氨基氧基)_乙?；?胰島素(化合物2，流程3)的制備r^Fl氟苯甲醛按照S.M.Haka 等[J. Labelled Cpd. and Radiopharm. 27 (1989) 823]的方法制備[18F]氟苯甲醛。簡(jiǎn)單地說(shuō)，用180(p, n)18F與19MeV的質(zhì)子束和濃縮[180]H20(30% )作為 靶材料，在回旋加速器進(jìn)行核反應(yīng)得到18F-氟。向輻射靶的水(370MBq，10mCi，lml)中加入 Kryptofix (10mg)、碳酸鉀(lmg)和乙腈(0.8ml)的混合物?；旌衔镌诘?dú)饬髦屑訜嶂?100°C。除去溶劑后，加入乙腈(0.5ml)，然后蒸發(fā)。這一步驟重復(fù)兩次。將裝有無(wú)水[18F]KF-氪酸鹽(kryptate)的小瓶冷卻至室溫，加入苯甲醛三氟甲基 磺酸4-三甲基銨鹽(lmg)的無(wú)水DMS0溶液(0. 2ml)?；旌衔镉?0°C加熱15分鐘，再冷卻 至室溫。綴合步驟加入脫保護(hù)氨基氧基-胰島素(見上，1-2當(dāng)量)的乙酸銨緩沖液(pH4.0，5mM， 0. lml)溶液，然后70°C下加熱10分鐘。反應(yīng)混合物用HPLC流動(dòng)相(0. 2ml, 20% B)猝滅， 用制備型HPLC純化。(B0C- t[某氧,某-乙酰胺)-P靡(化合物3，、流禾g 2)的制各根據(jù) S. Deroo 等[Tetr. Lett. 44 (2003) 8379]所述方法，從 B0C-3-(氨基氧基)乙 酸得到B0C-3-(氨基氧基)乙酸N-琥珀酰亞胺酯。在室溫下，使N-琥珀酰亞胺酯與7-氨 基庚酸(1. 1當(dāng)量)和二異丙基乙胺(3當(dāng)量)在二氯甲烷中反應(yīng)16小時(shí)。偶合產(chǎn)物，即化 合物3，用硅膠快速色譜法純化。B,-(B0C-氨基氧基-乙酰胺)-己?；?k” B^- 二 _B0C_胰島素(化合物4,流稈 2)的制備按照上述用于&-B0C-氨基氧基-Ai，B29-二-B0C-胰島素(中間體1)的方法，進(jìn) 行氨基氧基連接基的偶合。Bf (4-g-亞芐基氨某氧某-乙M安)夷島素(仆,合4勿5,流jg 2)白勺 制備按照上述用于化合物1的方法，脫去胰島素前體的B0C保護(hù)基，然后與4-氟苯甲 醛偶合。B.-C^pFl氟-亞芐基氨基氧基-乙酰胺)_己酰基-胰島素(化合物6，流程3) 的制備按照上述制備化合物2的方法，由化合物4和[18F]-4-氟苯甲醛進(jìn)行化合物6的 放射性合成。流程權(quán)利要求
一種用于放射性標(biāo)記的方法，該方法包括使下式(I)化合物與下式(II)化合物反應(yīng)，得到下式(III)的綴合物R*-(連接基)-R2(II)其中R1是與R2位點(diǎn)特異性反應(yīng)的官能團(tuán)；R1可為氨衍生物，例如伯胺、仲胺、羥胺、肼、酰肼、氨基氧基、苯肼、氨基脲或氨基硫脲，優(yōu)選為肼、酰肼或氨基氧基；R2為醛部分、酮部分、被護(hù)醛例如縮醛、被護(hù)酮例如縮酮或者用氧化劑能快速有效地氧化為醛或酮的官能團(tuán)，例如二醇或N-端絲氨酸殘基；R*為適于SPECT或PET檢測(cè)的放射性標(biāo)記部分；其中X為-CO-NH-、-NH-、-O-、-NHCONH-或-NHCSNH-，優(yōu)選為-CO-NH-、-NH-或-O-；Y為H、烷基或芳基取代基；R*的定義同式(II)化合物。FSA00000088639000011.tif,FSA00000088639000012.tif
2.權(quán)利要求1的方法，其中R*為18F、放射性碘(123I,124I,125I或131I)、75Br或含"C基團(tuán) 例如["C] Cm烷基胺。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中R*為18F。
4.一種用于放射性氟化的方法，該方法包括使下式(la)化合物與下式(Ila)化合物反 應(yīng)，得到下式(Ilia)的化合物 其中X為-CO-NH-、-NH-或-0-，優(yōu)選為-0-； 其中m為0-10的整數(shù)，n為0-20的整數(shù)，Y為氫、烷基或苯基；
5 權(quán)利要求4的方法，該方法包括使下式(IB)化合物與下式(IIB)化合物反應(yīng)，得到下式(IIIB)的化合物 其中X的定義同式(la)化合物，m和n的定義同式(Ila)化合物。 5.權(quán)利要求4的方法，該方法包括使下式(lb)化合物與下式(lib)化合物反應(yīng)，得到 下式(Illb)的化合物
6. 一種下式(III)的化合物 其中 X 為-C0-NH-、-NH-、-0-、-NHC0NH-或-NHCSNH-，優(yōu)選為-C0-NH-、-NH-或-0- ；Y 為H、烷基或芳基取代基；R*為適于SPECT或PET檢測(cè)的放射性標(biāo)記部分。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中R*為18F、放射性碘(123I,124I,125I或131I)、75Br或含"C基 團(tuán)例如["QCh烷基胺，優(yōu)選為18F。
8.權(quán)利要求6或7的化合物，所述化合物為下式(Ilia)化合物 其中X為-CO-NH-、-NH-或-0- ；m為0-10的整數(shù)；n為0-20的整數(shù)。
9.權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的化合物，所述化合物為下式(Illb)化合物
10.一種下式(I)的化合物 其中R1為氨衍生物，例如伯胺、仲胺、羥胺、胼、酰胼、氨基氧基、苯胼、氨基脲或氨基硫 脲，優(yōu)選為胼、酰胼或氨基氧基。
11.權(quán)利要求10的化合物，所述化合物為下式(la)化合物 (間其中 X 為-CO-NH-、-NH-或-0-。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，所述化合物為下式(lb)化合物
13.一種放射性藥物組合物，其包含有效量的權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)限定的式(III)、 式(Ilia)或式(Illb)化合物，以及一種或多種藥學(xué)上可接受的輔劑、賦形劑或稀釋劑。
14.用于醫(yī)藥用途的權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)限定的通式(III)、通式(Ilia)或通式 (Illb)化合物。
15.權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)限定的式(III)、式(Ilia)或式(Illb)放射性標(biāo)記綴合 物在制備放射性藥物中的用途，所述放射性藥物用于體內(nèi)成像方法、適宜為SPECT或PET方 法，用于胰島素相關(guān)疾病的成像。
16.一種形成人或動(dòng)物體影像的方法，該方法包括給予人或動(dòng)物體例如血管系統(tǒng)放射 性藥物，使用SPECT或PET時(shí)，在所述放射性藥物所分布的人或動(dòng)物體的至少某一部位形 成影像，其中所述放射性藥物包含權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)限定的式(III)、式(Ilia)或式 (Illb)放射性標(biāo)記綴合物。
17.一種用對(duì)抗胰島素相關(guān)疾病的藥物治療人或動(dòng)物體的效果的監(jiān)測(cè)方法，該方法包 括給予人或動(dòng)物體權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)限定的式(III)、式(Ilia)或式(Illb)放射性標(biāo) 記綴合物，檢測(cè)所述綴合物的攝取，任選重復(fù)進(jìn)行所述的給藥和檢測(cè)。
全文摘要
本發(fā)明涉及體內(nèi)顯像劑，特別是下式(III)放射性標(biāo)記胰島素衍生物及其制備方法以及在體內(nèi)成像方法中的用途其中X為-CO-NH-、-NH-、-O-、-NHCONH-或-NHCSNH-，優(yōu)選為-CO-NH-、-NH-或-O-；Y為H、烷基或芳基取代基；R*為適于SPECT或PET檢測(cè)的放射性標(biāo)記部分。
文檔編號(hào)A61K51/08GK101856502SQ20101016264
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2005年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2004年9月14日
發(fā)明者A·卡思伯森, F·布拉迪, H·卡爾森, M·E·格拉澤爾, S·K·盧思拉 申請(qǐng)人:哈默史密斯網(wǎng)上成像有限公司;安盛藥業(yè)有限公司