專利名稱：：立體異構(gòu)化合物及治療胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的方法立體異構(gòu)化合物及治療胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的方法本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2005年1月7日、申請(qǐng)?zhí)枮?00580004603.8、發(fā)明名稱為“立體異構(gòu)化合物及治療胃腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的方法”的專利申請(qǐng)的分案申請(qǐng)。
背景技術(shù)：
：西沙必利(cisapride)屬于苯甲酰胺類衍生物，其母體化合物為胃復(fù)安。美國(guó)專利第4，962，115號(hào)和第5，057，525號(hào)(發(fā)明人“VanDaele",并入其全部?jī)?nèi)容作為參考)公開了西沙必利的N-(3_羥基-4-亞哌啶基(piperidenyl))苯甲酰胺。據(jù)VanDaele公開，這些化合物、其藥物可接受的酸加成鹽、及其立體化學(xué)異構(gòu)體均刺激胃腸系統(tǒng)的蠕動(dòng)。作為一類藥物，苯甲酰胺衍生物具有多種顯著的藥理學(xué)作用。苯甲酰胺衍生物的顯著藥理活性是由于其對(duì)神經(jīng)傳遞介質(zhì)血清素所調(diào)控的神經(jīng)系統(tǒng)的作用。血清素的作用、及苯甲酰胺衍生物由此的藥理學(xué)特性，多年來已在各種條件下的廣泛應(yīng)用中得到間接證明。因此，本研究致力于定位血清素產(chǎn)生和存儲(chǔ)的場(chǎng)所、以及人體內(nèi)血清素受體的位置，以便確認(rèn)這些位置與各種疾病狀態(tài)或狀況之間的關(guān)系。在這方面，人們發(fā)現(xiàn)血清素的主要產(chǎn)生和存儲(chǔ)場(chǎng)所是胃腸黏膜的腸嗜鉻細(xì)胞。人們還發(fā)現(xiàn)血清素通過刺激腸內(nèi)平滑肌、加速腸內(nèi)傳輸、減少吸收時(shí)間來強(qiáng)烈刺激腸蠕動(dòng)，類似腹瀉狀態(tài)下發(fā)生的情況。該刺激作用也與惡心、嘔吐有關(guān)。由于能夠調(diào)節(jié)胃腸道內(nèi)的血清素神經(jīng)系統(tǒng)，因此許多苯甲酰胺衍生物是有效的止吐劑，通?？捎糜诎┌Y化療或放療時(shí)控制嘔吐，特別是在使用高嘔吐原化合物如順氯氨鉬時(shí)。該作用幾乎肯定地是稱為5HT3受體(其在科技文獻(xiàn)中的規(guī)范命名是血清素M-受體)的物質(zhì)在特定的作用部位阻斷血清素(5HT)作用的結(jié)果。由于胃腸道內(nèi)損傷的腸嗜鉻細(xì)胞釋放出血清素，因此在化療和放療時(shí)可能導(dǎo)致惡心和嘔吐。神經(jīng)傳遞素血清素的釋放不但刺激傳入迷走神經(jīng)纖維(即啟動(dòng)嘔吐反射)，還可刺激大腦最后區(qū)的化學(xué)受體誘發(fā)區(qū)的血清素受體。無論苯甲酰胺衍生物作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)還是外圍神經(jīng)系統(tǒng)，還是兩者兼有，其作用的解剖學(xué)位置都還未知。(Barnesetal.，J.Pharm.Pharmacol.40=586-588,1988)。類似于其它的苯甲酰胺衍生物，西沙必利由于其在5HT3受體處調(diào)節(jié)血清素活性的能力，因而可以作為有效的止吐劑。苯甲酰胺衍生物的第二個(gè)顯著作用是經(jīng)食道通過小腸前段增加胃腸平滑肌的活動(dòng)，從而促進(jìn)食道和小腸傳輸，并促進(jìn)胃排空、提高食道括約肌張力(Decktoretal.,Eur.J.Pharmacol.147=313-316,1988)。盡管苯甲酰胺衍生物本身并不是類膽堿受體激動(dòng)劑，但上述對(duì)平滑肌的作用還是可能被毒蕈堿受體阻斷劑(如阿托品)或影響鈉通道的河豚毒素類神經(jīng)傳輸抑制劑所阻斷。小腸內(nèi)血清素收縮作用的類似阻斷行為已有報(bào)道。近來，人們相信苯甲酰胺衍生物主要的平滑肌作用均為對(duì)一類新的血清素受體(稱為5HT4受體，位于腸壁腸肌叢的中間神經(jīng)元上)的激動(dòng)作用的結(jié)果。這些受體的激動(dòng)作用由乙酰膽堿與其在平滑肌膜上受體結(jié)合產(chǎn)生，該作用隨后又增強(qiáng)了乙酰膽堿從周圍平滑肌纖維副交感神經(jīng)末端的釋放。平滑肌膜是肌肉收縮的真正動(dòng)力。對(duì)包括5HT4受體在內(nèi)的各種5HT受體的討論可見于美國(guó)專利第6，331，401號(hào)和第6，632，827號(hào)，在此結(jié)合其全部?jī)?nèi)容作為參考。最初，西沙必利被用來治療胃食管反流病(GERD)。該疾病的特征是胃內(nèi)食物反流至食道內(nèi)。胃食管反流病的發(fā)病機(jī)理中最主要因素之一是下食道括約肌衰竭引起的壓力屏障降低。下食道括約肌衰竭可能由基礎(chǔ)壓低、括約肌松弛或胃內(nèi)壓力的不平衡增長(zhǎng)造成。該疾病發(fā)病機(jī)理的其他因素包括胃排空延時(shí)、蠕動(dòng)削弱造成的食道排空不足、和可能損傷食道黏膜的腐蝕性反流物質(zhì)。人們認(rèn)為西沙必利可以加強(qiáng)抗逆流屏障，并通過增加下食道括約肌的壓力和提高蠕動(dòng)收縮來改善食道排空。由于其具有的促動(dòng)力作用，西沙必利還可以用于治療消化不良、胃癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和腸假性梗阻等病癥。消化不良的病狀特征是消化功能或能力受損，這可能是主要胃腸功能障礙的癥狀，或者是其它疾病如闌尾炎、膽囊失調(diào)或營(yíng)養(yǎng)不良的并發(fā)癥。胃癱是胃動(dòng)力異?；蛱悄虿?、進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥、神經(jīng)性厭食癥或肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)失調(diào)并發(fā)癥引發(fā)的胃癱瘓。便秘的病狀特征是諸如腸肌肉收縮功能缺乏或腸痙攣的病狀導(dǎo)致的排泄很少或排泄困難。術(shù)后腸梗阻是外科手術(shù)后由于肌肉損傷導(dǎo)致的腸內(nèi)堵塞。腸假性梗阻的病狀特征是便秘、疝氣痛和嘔吐，但是未見機(jī)械性梗阻的證據(jù)。藥物毒性是人和動(dòng)物的治療中必須要考慮的事項(xiàng)。服用藥物導(dǎo)致的毒副作用(副作用)包括從低燒乃至死亡等各種程度不同的病狀。只有當(dāng)治療方案的積極作用超過相關(guān)治療的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，藥物治療才是正當(dāng)?shù)?。醫(yī)師均衡考慮的因素包括所用藥物的定性效果、定量效果、以及如果藥物未提供給個(gè)體將導(dǎo)致的相應(yīng)結(jié)果。其它的考慮因素包括患者的身體狀態(tài)、病情發(fā)展階段、病史，以及任何已知的藥物相關(guān)的副作用。藥物消除通常是藥物代謝活動(dòng)和隨后藥物從體內(nèi)排泄的結(jié)果。代謝活動(dòng)可以發(fā)生在血管內(nèi)和/或發(fā)生在細(xì)胞代謝區(qū)或器官中。肝臟是藥物代謝的主要場(chǎng)所。代謝過程可以分為合成反應(yīng)和非合成反應(yīng)。在非合成反應(yīng)中，藥物通過氧化、還原、水解或上述過程的任意組合而發(fā)生化學(xué)變化。這些過程統(tǒng)稱為第一階段反應(yīng)。在第二階段反應(yīng)(也稱為合成反應(yīng)或結(jié)合反應(yīng))中，母體藥物或其的中間代謝物與內(nèi)源底物結(jié)合，生成加成或結(jié)合產(chǎn)物。合成反應(yīng)中形成的代謝物通常極性更強(qiáng)、且無生物學(xué)活性。因此，這些代謝物更易于經(jīng)由腎(在尿中)或肝臟(在膽汁中)排泄。合成反應(yīng)包括葡糖醛酸結(jié)合(glucuronidation)、氨基酸結(jié)合、乙?；?、磺基結(jié)合(sulfoconjugation)和甲基化。西沙必利劑量中超過90%的量通過哌啶氮上的氧化N-脫烷作用或發(fā)生在4-氟苯氧基或苯甲酰胺環(huán)上的芳烴羥基化作用進(jìn)行代謝。已發(fā)現(xiàn)用西沙必利為人給藥時(shí)導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，包括CNS紊亂、收縮壓升高、與其它藥物相互作用、腹瀉和腹部絞痛等。此外，有報(bào)道稱西沙必利的靜脈注射出現(xiàn)了其口服途徑使用未出現(xiàn)過的其它副作用(Stacheretal.[1987]DigestiveDiseasesandSciences32(11):1223_1230)。人們相信這些副作用是由某種化合物的氧化脫烷或芳烴羥基化產(chǎn)生的代謝物引起，該化合物在細(xì)胞色素P450解毒系統(tǒng)中產(chǎn)生。西沙必利還被列于許多有害的藥物/藥物相互作用之中，這種藥物相互作用是細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝的結(jié)果。1993年7月到1999年12月期間，西沙必利(raOPULSID，JanssenPharmaceuticaProducts,L.P.)被報(bào)道與至少341例嚴(yán)重心律不齊有關(guān)。這些心律不齊包括室性心動(dòng)過速、心室纖維顫動(dòng)、尖端扭轉(zhuǎn)型室速(torsadesdepointes)和長(zhǎng)QT綜合癥。共報(bào)道了80例死亡病例。由于這些副作用，使該產(chǎn)品自動(dòng)撤出美國(guó)公開市場(chǎng)，現(xiàn)在，該藥物只能通過研究用受限獲得程序獲取。由于對(duì)心臟的副作用(長(zhǎng)QT間期延長(zhǎng)、心動(dòng)過速、尖端扭轉(zhuǎn)型室速)以及由于肝細(xì)胞色素P-450代謝導(dǎo)致的有害藥物相互作用，具有促胃腸(GI)動(dòng)力作用的5肌4受體激動(dòng)劑在安全性方面受到限制。沒有這些易感性的該類促GI動(dòng)力藥在一些治療領(lǐng)域(包括GERD和胃排空紊亂)將會(huì)極有價(jià)值。某些西沙必利衍生物已經(jīng)見述于美國(guó)專利第6，552，046和WO01/093849(在此結(jié)合其全部?jī)?nèi)容作為參考)，盡管如此，人們總是更希望有性質(zhì)更為優(yōu)良的化合物。現(xiàn)在，人們已發(fā)現(xiàn)一種西沙必利的酯化的結(jié)構(gòu)和/或功能類似物的某些立體異構(gòu)體具有獨(dú)特、且特別優(yōu)良的性質(zhì)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(X)的化合物和組合物，其為立體異構(gòu)酯化的西沙必利類似物，用于安全有效地治療各種胃腸疾病，其包括但不局限于，胃癱、胃食管反流以及相關(guān)病狀。本發(fā)明的化合物還可用于治療多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的病狀。本發(fā)明的化合物包括結(jié)構(gòu)式(X)的化合物及其藥物可接受鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>其中，3位與4位的化學(xué)鍵互相呈順式；L是-(C1-C6烷基)_(一方面，為-(C3-C5烷基)_)、-(C1-C6烷基)-C(O)-,或-C(0)-(C1-C6烷基)-，其中每個(gè)烷基基團(tuán)均可任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，所述取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C4烷氧基或-OH取代，其中L的烷基部分的一個(gè)碳原子可以被N(R9)替代；R1是鹵素；R2是氨基、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；R3是OH或C1-C4烷氧基；R4是H或甲基；和R5是-O-C3-C8環(huán)烷基、-0-雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、-0-芳基、-N(R9)-(C0-C6烷基)-C)0)-芳基或-N(R9)-C0-C6烷基-芳基、-0-雜芳基、-N(R9)-c「c6(0)-雜芳基或-N(R9)-C0-C6烷基-雜芳基，其中每個(gè)環(huán)狀基團(tuán)可以是未取代的，或者可以在一個(gè)或多個(gè)可取代位置上被取代，這里的取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(0)Rn、或-O-Ctl-C6烷基)-C(0)R11,甲磺酰、C0-C6氨磺酰或NO2；其中R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；R11是C1-C6烷基、0H，或者R11是C1-C6烷氧基，其可任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(0)N(R9)-雜環(huán)烷基、-0-雜環(huán)烷基、-C1-C6(0)N(R9)-雜芳基、或雜芳基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,〔&、或OCF3；雜芳基基團(tuán)可以任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,CF3、或OCF3；R11是-0-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基可以任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,CF3、或OCF3；禾口R20是C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C4烷氧基，更優(yōu)選甲氧基)、或羥基。本發(fā)明還涉及包括至少一種結(jié)構(gòu)式(X)的化合物和至少一種藥物可接受賦形劑、佐劑、載體或溶劑的組合物。結(jié)構(gòu)式(X)的化合物可以用于治療或預(yù)防胃食管反流病，并充分減少服用西沙必利的副作用。這些副作用包括但不局限于，腹瀉、腹部絞痛、血壓升高和心率加快。此外，本發(fā)明的化合物和組合物可以用于治療嘔吐和其他病狀，其包括但不局限于消化不良、胃癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和腸假性梗阻等。它的額外益處在于，還減小了與服用西沙必利相關(guān)的副作用。有利地，本發(fā)明的化合物是5HT4受體的配體，因此，可以用來治療通過該受體介導(dǎo)的病狀。這些受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的多個(gè)區(qū)域，調(diào)節(jié)這些受體可以用來實(shí)現(xiàn)對(duì)CNS的調(diào)節(jié)。有利地，本發(fā)明提供含有酯部分的立體異構(gòu)化合物以提供治療益處，所述的酯部分不損壞這些化合物的療效，但使得它們更容易被血漿和/或胞質(zhì)酯酶降解，從而避免了引起西沙必利副作用的細(xì)胞色素P450藥物解毒系統(tǒng)，降低這種副作用的發(fā)生率。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療胃食管反流病、消化不良、胃癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和腸假性梗阻及相關(guān)病狀的方法，其包括用治療有效量的結(jié)構(gòu)式(X)的化合物為需要這種治療的個(gè)體給藥。有利地，本發(fā)明的治療化合物在儲(chǔ)藏時(shí)性質(zhì)穩(wěn)定，相比于其它藥物其代謝機(jī)制更安全；因此，本發(fā)明的化合物在使用時(shí)副作用和毒性的發(fā)生率較低。在進(jìn)一方面，本發(fā)明涉及當(dāng)本發(fā)明的治療化合物受酯酶作用時(shí)形成的分解產(chǎn)物(優(yōu)選代謝分解產(chǎn)物)。如本文所述，這些分解產(chǎn)物可以用來監(jiān)控患者體內(nèi)治療化合物的清除情況。在又進(jìn)一方面，本發(fā)明提供本發(fā)明的治療立體異構(gòu)化合物的合成方法、以及用于制備所關(guān)注的化合物的中間體。圖1是5-HT4受體激動(dòng)劑ATI-7505、血清素、西沙必利和ATI-7500的濃度反應(yīng)曲線圖。圖2是飽腹狗的胃排空?qǐng)D。所顯示的數(shù)據(jù)針對(duì)MMC回歸值平均轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)照時(shí)間進(jìn)行歸一化。數(shù)值代表5只狗的平均值+標(biāo)準(zhǔn)誤差。相對(duì)于轉(zhuǎn)運(yùn)對(duì)照物Zp<0.05圖3是在存在和不存在依賴CYP450的輔因子NADPH的情況下，ATI-7505和ATI-7500的代謝圖。圖表顯示了ATI-7505和ATI-7500濃度的平均值和標(biāo)準(zhǔn)差，單位為μΜ。在存在或不存在NADPH再生系統(tǒng)(輔因子)的情況下，將ATI-7505濃度(2μΜ)與人微粒體蛋白(Img)—起溫育。具體實(shí)施例方式在進(jìn)一方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(X)的化合物，其中R5是-O-C3-C8環(huán)烷基，-0-雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)選自哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、氮雜二環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜二環(huán)-壬基、氮雜二環(huán)-癸基、二氫吲哚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、S，S-二氧代硫代嗎啉基、和咪唑烷基、-0-芳基、-N(R9)-C(O)-芳基、或-N(R9)-C0-C6烷基-芳基，其中各環(huán)狀基團(tuán)可以是未取代的，或者可以在一個(gè)或多個(gè)可取代位置上被取代，這里的取代基選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素A1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-C1-C4-烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)R11、或NO2；其中R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為氫或C1-C4烷基；和R11為C1-C6烷基、羥基，或者R11是C1-C6烷氧基，其可任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)N(R9)-雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、或雜芳基，其中所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、氮雜二環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜二環(huán)-壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)可以任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,CF3、或OCF3,雜芳基基團(tuán)選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、和吲哚基，其中雜芳基基團(tuán)可任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素,C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,CF3或OCF3；或者R11為-0-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基選自哌啶基、吡咯烷基、咪唑烷基、嗎啉基、氮雜二環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為氮雜二環(huán)[2.2.2]辛基、氮雜二環(huán)[3.2.1]辛基、氮雜二環(huán)_壬基、氮雜二環(huán)_癸基、和四氫呋喃基，其中各雜環(huán)烷基基團(tuán)可任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,CF3、或OCF3。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式⑴的化合物，其中R1為氯。再一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(X)的化合物，其中R2為氨基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式⑴的化合物，其中R3為甲氧基。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(X)的化合物，其中R4SH或甲基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式⑴的化合物，其中隊(duì)為氯；R2為氨基；R3為甲氧基；R4為H或甲基。再一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式⑴的化合物，其中R1為氯；R2為氨基；R3為甲氧基；R4為H，且L為-(C4-C6烷基)-C(0)-。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(X)的化合物，其中結(jié)合前述2個(gè)或多個(gè)方面。另一方面，本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其為L(zhǎng)是-(CH2)5-C(O)-的結(jié)構(gòu)式(X)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>(XI)再另一方面，本發(fā)明提供提供結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其中R1為氯；R2為氨基；R3為甲氧基；R4為H或甲基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其中R5為-0_雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自氮雜雙環(huán)_辛基，再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其中R5為-0_雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自氮雜雙環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜二環(huán)-壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中氮雜的氮可任選地被甲基或乙基取代；R4為H或甲基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其中R5為-0_雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自哌啶基、哌嗪基、或吡咯烷基，其每一個(gè)可以是未取代的，或者在1或2個(gè)位置處被取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基(在一方面，其為CF3)、C1-C4鹵代烷氧基(在一方面，其為OCF3)、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C1-C6烷基)-C(0)Rn、或NO2；且R4為H或甲基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其中R5為-0_雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自二氫吲哚基、嗎啉基、硫代嗎啉基、S，S-二氧代硫代嗎啉基和咪唑烷基，其每一個(gè)可以是未取代的，或者在1或2個(gè)位置處被取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基(在一方面，其為CF3^C1-C4鹵代烷氧基(在一方面，其為OCF3)、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)>-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(Ctl-C6燒基)-C(O)R11、或NO2；且R4為H或甲基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其中仏為-o-苯基、N(R9)-(Cq-C6烷基)-C(O)-苯基、或-N(R9)-Ctl-C4烷基-苯基，其中苯基基團(tuán)被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素,C1-C4鹵代烷基(在一個(gè)方面，其為CF3)、C1-C4鹵代烷氧基(在一個(gè)方面，其為OCF3)、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)Rn、或NO2；R4和R9獨(dú)立地為H或甲基。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其中R4H氫。再一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其中R11SC1-C6烷氧基，其可任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)CMC1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(Ctl-C6烷基)-C(O)N(R9)-、雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和嗎啉基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)可任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、_0)2!1、03或0〇3。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XI)的化合物，其中結(jié)合前述2個(gè)或多個(gè)方面。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物，即，結(jié)構(gòu)式如下的結(jié)構(gòu)式(X)的化合物R9RR1ο0丫貨⑷。--奪”R2R3(XII)其中，R15為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(在一個(gè)方面，其為CF3)W1-C6鹵代烷氧基(在一個(gè)方面，其為OCF3)、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、甲磺酰基、Ctl-C6-氨磺酰基、或NO2,R16為H或_0_(Ctl-C6烷基)-C(0)Rn。另一方面，R15為H。再一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為羥基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為C1-C6烷氧基，其可任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(0)N(R9)-雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自氮雜二環(huán)辛基，在某些實(shí)施方式中，其為ι-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜二環(huán)-壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中雜氮可任選地被甲基或乙基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基取代，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)可任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,CF3、或OCF3,R4和R9獨(dú)立地為H或甲基。另一方面，R4>R9和R11如上文所定義，R15為氫、R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為C1-C6烷氧基，其可任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-MC1-C6烷基)(C1-C6烷基)、或雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、和吲哚基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)可任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、_0)2!1丄&、或OCF3,R4和R9獨(dú)立地為H或甲基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定義，R15為氫、R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物，其中禮和R9中的至少一個(gè)為H。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物，其中結(jié)合前述2個(gè)或多個(gè)方面。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIII)的化合物，即，結(jié)構(gòu)式如下的結(jié)構(gòu)式(XII)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage14</formula>(XII)其中，R15為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(在一個(gè)方面，其為CF3)W1-C6鹵代烷氧基(在一個(gè)方面，其為OCF3)、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、或甲磺?；?、C0-C6-氨磺酰基、NO2,R16為H或_0_(Ctl-C6烷基)-C(0)Rn。另一方面，R15為H。再一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIII)的化合物，其中R4和R9獨(dú)立地為H或甲基，R11為OHj1-C4烷氧基(另一方面，其為C1-C3烷氧基)、或C1-C2烷氧基-C1-C3烷氧基-。另一方面，R4>R9和R11如上文所定義，R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIII)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為取代的C1-C4烷氧基，這里的取代基為氨基、-NH(C1-C6烷基),-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氮雜-二環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜二環(huán)-壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中雜氮可任選地被甲基或乙基取代；且R4SH或甲基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、或-(Ctl-C6烷基)-C(O)NH-吡啶-4基；另一方面，R4、R9和R11如上文所定義，R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIII)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為被氨基、-NH(C1-C6烷基)、或-MC1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4>R9和R11如上文所定義，R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIII)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為被吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、或-(Ctl-C6烷基)-C(O)NH-吡啶-4-基取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4>R9和R11如上文所定義，R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIII)的化合物，其中R4和R9中的至少一個(gè)為H。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIII)的化合物，其中結(jié)合前述2個(gè)或多個(gè)方面。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIV)的化合物，即，結(jié)構(gòu)式如下的結(jié)構(gòu)式(X)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>(XIV)其中，R15為氫、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基(在一個(gè)方面，其為CF3)W1-C6鹵代烷氧基(在一個(gè)方面，其為OCF3)、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、甲磺?；?、Ctl-C6-氨磺?；⒒騈O2,R16為H或_0_(Ctl-C6烷基)-C(0)Rn。另一方面，R15為H。再一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIV)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為OHj1-C4烷氧基(另一方面，其為C1-C3烷氧基)、或C1-C2烷氧基-C1-C3烷氧基-。另一方面，R4>R9和R11如上文所定義，R1為氯；R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，R4和R9中的至少一個(gè)為H。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIV)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為取代的C1-C4烷氧基，這里的取代基為氨基、-NH(C1-C6烷基),-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氮雜-二環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜二環(huán)-壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中雜氮可任選地被甲基或乙基取代；且R4SH或甲基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、或-(Ctl-C6烷基)-C(O)NH-吡啶-4基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定義，R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIV)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為被氨基、-NH(C1-C6烷基)、或-MC1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4>R9和R11如上文所定義，R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIV)的化合物，其中禮和&獨(dú)立地為H或甲基，R11為被吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、或-(Ctl-C6烷基)-C(0)NH-吡啶-4-基取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定義，R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIV)的化合物，其中禮和R9中的至少一個(gè)為H。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XIV)的化合物，其中結(jié)合前述2個(gè)或多個(gè)方面。另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物，即，結(jié)構(gòu)式如下的結(jié)構(gòu)式(X)的化合物其中η為1或2。再一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物，其中R4SH或甲基，R11為OHJ1-C4烷氧基(另一方面，其為C1-C3烷氧基)、或C1-C2烷氧基-C1-C3烷氧基-。另一方面，R4和R11如上文所定義，R1為氯；R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，R4和R9中的至少一個(gè)為H0再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物，其中R4和R9獨(dú)立地為H或甲基，R11為取代的C1-C4烷氧基，這里的取代基為氨基、-NH(C1-C6烷基),-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、氮雜-二環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜二環(huán)-壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中雜氮可任選地被甲基或乙基取代；且R4為H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、吡啶基、或-C(0)NH-吡啶-4基。另一方面，R4>R9和R11如上文所定義，R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物，其中R4和R9獨(dú)立地為H或甲基，R11為被氨基、-NH(C1-C6烷基)、或-MC1-C6烷基)(C1-C6烷基)取代的C1-C4烷氧基。另一方面，R4>R9和R11如上文所定義，R1為氯;R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物，其中R4獨(dú)立地為H或甲基，R11為取代的C1-C4烷氧基，這里的取代基為氮雜-二環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為ι-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜二環(huán)-壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中雜氮可任選地被甲基或乙基取代；且R4SH或甲基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、批啶基、或-(Ctl-C6烷基)-C(O)NH-吡啶-4基。另一方面，R4、R9和R11如上文所定義,R1為氯；R2為氨基；R3為甲氧基。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(XV)的化合物，其中結(jié)合前述2個(gè)或多個(gè)方面。另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)結(jié)構(gòu)式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一個(gè)的化合物，其中禮、R2和R3在苯環(huán)上的位置如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)結(jié)構(gòu)式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一個(gè)的化合物，其中3位上的鍵為“S”構(gòu)型，4位上的鍵為“R”構(gòu)型。再另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)結(jié)構(gòu)式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一個(gè)的化合物，其中禮、R2和R3在苯環(huán)上的位置如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>并且3位上的鍵為“S”構(gòu)型，4位上的鍵為“R”構(gòu)型。另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)結(jié)構(gòu)式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一個(gè)的化合物，其中3位上的鍵為“R”構(gòu)型，4位上的鍵為“S”構(gòu)型。另一方面，本發(fā)明提供根據(jù)結(jié)構(gòu)式(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIV)或(XV)中任意一個(gè)的化合物，其中禮、R2和R3在苯環(huán)上的位置如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>并且3位上的鍵為“R”構(gòu)型，4位上的鍵為“S”構(gòu)型。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式⑴的化合物，其中氏為氯；R2為氨基；R3為甲氧基；R4為H，并且氏、R2和R3在苯環(huán)上的位置如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>并且L為-(C3-C5烷基)_，其中的一個(gè)碳原子可以被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(0)-替代。再另一方面，R1^R2和R3如上文所定義，且其在苯環(huán)上的位置如上文所述，R4如上文所定義，R5為-0-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自氮雜-二環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜-二環(huán)壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中雜氮可以任選地被甲基或乙基、哌啶基、哌嗪基、和吡咯烷基取代，其中哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基可以是未取代的，或者可以在1或2個(gè)位置上被取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、商素、CfC4商代烷基、C1-C4商代烷氧基、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11或NO2，其中R11為C1-C6烷氧基，其可任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-C(O)N(R9)-雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)選自氮雜二環(huán)_辛基，在某些實(shí)施方式中，其為1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基、8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜二環(huán)-壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中雜氮可任選地被甲基或乙基取代；且R4為H或甲基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基；其中雜環(huán)烷基基團(tuán)可任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,CF3、或OCF3。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式⑴的化合物，其中隊(duì)為氯；R2為氨基；R3為甲氧基；R4為H，并且禮、R2和R3在苯環(huán)上的位置如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>并且L為-(C3-C5烷基)_，其中的一個(gè)碳原子可以被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(0)-替代。再另一方面，RpR2和R3如上文所定義，且其在苯環(huán)上的位置如上文所述，R4如上文所定義，R5為雜環(huán)烷基，其選自氮雜-二環(huán)-辛基，在某些實(shí)施方式中，其為1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基或8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基、氮雜-二環(huán)壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中雜氮可以任選地被甲基或乙基取代。再另一方面，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式⑴的化合物，其中隊(duì)為氯；R2為氨基；R3為甲氧基；R4為H，并且禮、R2和R3在苯環(huán)上的位置如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>并且L為-(C3-C5烷基)_，其中的一個(gè)碳原子可以被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(0)-替代。再另一方面，R1^R2和R3如上文所定義，且其在苯環(huán)上的位置如上文所述，R4如上文所定義，R5為-N(R9)-C0-C4烷基-芳基或-N(R9)-(C0-C6烷基)-C(0)-芳基，其中芳基基團(tuán)可以是未取代的，或者可以在1個(gè)或多個(gè)可取代位置上被取代，這里的取代基為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-MC1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(Ctl-C6烷基)-C(O)R11、或NO2。再另一方面，所述的芳基是被_(Ctl-C6烷基)-C(0)R11取代的苯基，其還可任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3>0CF3、羥基、羥基烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、或NO2，其中R11為C1-C6烷氧基，其可任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(0)N(R9)-雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)可任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素.C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,CF3、或OCF3。在優(yōu)選的方面，-(C0-C6烷基)-C(0)R11基團(tuán)連接在苯環(huán)的4位。再另一個(gè)方面，3位和4位上鍵的方向如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage18</formula>在優(yōu)選的方面，3位和4位上鍵的方向如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>本發(fā)明進(jìn)一步提供治療嘔吐、消化不良、胃癱、便秘、腸假性梗阻、胃食管反流病或術(shù)后腸梗阻的方法，該方法包括用治療有效量的結(jié)構(gòu)式(X)的化合物或其鹽為需要這種治療的患者給藥。本發(fā)明提供比西沙必利更容易被血漿和/或胞質(zhì)酯酶降解的化合物，從而避免了與細(xì)胞色素P450代謝相關(guān)的副作用。有利地，本發(fā)明的治療化合物在儲(chǔ)存時(shí)性質(zhì)穩(wěn)定，但是在生理環(huán)境下半衰期相對(duì)較短；因此，本發(fā)明的化合物在使用時(shí)副作用和毒性的發(fā)生率較低。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，提供可用于治療胃食管逆流病的治療立體異構(gòu)化合物，所述化合物含有容易被酯酶降解、從而分解化合物并促進(jìn)其從被治療的個(gè)體內(nèi)有效排除的酯基。在優(yōu)選的方面，治療立體異構(gòu)化合物通過第一階段藥物解毒系統(tǒng)進(jìn)行代謝。在進(jìn)一方面，本發(fā)明涉及當(dāng)本發(fā)明的治療化合物受酯酶作用時(shí)生成的分解產(chǎn)物(優(yōu)選代謝分解產(chǎn)物，即代謝物，通常為母體酯的酸)。這些分解產(chǎn)物在尿或血漿中的存在可以用來監(jiān)控患者體內(nèi)治療化合物的清除情況。本發(fā)明的化合物被酯酶降解對(duì)藥物代謝特別有利，因?yàn)轷ッ傅教幎加蟹植迹移浠钚砸蕾囉谀挲g、性別或疾病狀態(tài)的程度不及氧化肝臟藥物代謝。本發(fā)明進(jìn)一步提供治療例如胃食管逆流病的疾病的方法，其包括用治療有效量的至少一種西沙必利的立體異構(gòu)結(jié)構(gòu)和/或功能類似物為需要這種治療的個(gè)體給藥。在特定方面，本發(fā)明提供西沙必利的立體異構(gòu)結(jié)構(gòu)和/或功能類似物和這些酯化化合物的藥物組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供在充分降低與服用西沙必利有關(guān)的副作用的情況下治療嘔吐和其他疾病(其包括但不局限于消化不良、胃癱、便秘和腸假性梗阻)的材料和方法。在本發(fā)明的優(yōu)選方面，提供可用于治療胃食管逆流病、消化不良、胃癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和腸假性梗阻的立體異構(gòu)化合物，所述的化合物含有受酯酶作用、從而使化合物分解并促進(jìn)其從被治療的個(gè)體內(nèi)有效排除的酯基。本發(fā)明進(jìn)一步提供本發(fā)明獨(dú)特而有利的化合物的合成方法。具體地，教導(dǎo)了這種立體異構(gòu)化合物的制造和提純方法。引入酯部分以及制造和提純立體異構(gòu)體的方法使本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，采用本文提供的指導(dǎo)，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地實(shí)施。優(yōu)詵的化合物在優(yōu)選方面，本發(fā)明提供化合物I的分離的立體異構(gòu)體，其具有3個(gè)手性中心。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰氨基)_3_甲氧基-哌啶基]-己酸-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯化合物I西沙必利和降西沙必利(norcisapride)中存在有2個(gè)手性中心，其在活性藥物中呈順式構(gòu)型。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(+)_西沙必利(+)-降西沙必利因此，例如，藥物活性降西沙必利是兩種順式對(duì)映異構(gòu)體的外消旋混合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>(-)-降西沙必利(+)-降西沙必利一方面，本發(fā)明特別涉及奎寧醇部分第3個(gè)手性中心處的構(gòu)型。該基團(tuán)消去轉(zhuǎn)化成酸代謝產(chǎn)物(在本文中稱為士化合物II)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>化合物II本發(fā)明優(yōu)選的化合物I的立體異構(gòu)體通過將R或S構(gòu)型的奎寧醇與⑴-或(-)-降西沙必利結(jié)合而制成，得到結(jié)構(gòu)式III、IV、V和VI的化合物。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(3R，4S，3’R)-6-[4_(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲?；被?_3_甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯化合物III:(_)(R)-化合物I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(3S，4R，3’R)-6-[4_(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲?；被?_3_甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯化合物IV:(+)(R)-化合物I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(3札45，3、)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲?；被?_3_甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯化合物V:(_)(S)-化合物I<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>(35，4札3、)-6-[4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲酰基氨基)_3_甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基酯化合物VI(+)(S)-化合物I在優(yōu)選的方面，本發(fā)明涉及立體異構(gòu)分離的化合物、和包括該化合物的組合物。本發(fā)明化合物的分離的立體異構(gòu)形式基本上不含另一種(即，立體異構(gòu)過量)。換而言之，“R”構(gòu)型的化合物幾乎不含“S”構(gòu)型的化合物，因此，其對(duì)于“S”構(gòu)型立體異構(gòu)過量。相反，“S”構(gòu)型的化合物幾乎不含“R”構(gòu)型的化合物，因此，其對(duì)于“R”構(gòu)型立體異構(gòu)過量。在本發(fā)明的一個(gè)方面，分離的立體異構(gòu)化合物的立體異構(gòu)過量值至少為大約80%。在優(yōu)選的方面，化合物的立體異構(gòu)過量值至少為大約90%。在更優(yōu)選的方面，化合物的立體異構(gòu)過量值至少為大約95%。在進(jìn)一步優(yōu)選的方面，化合物的立體異構(gòu)過量值至少為大約97.5%。在最優(yōu)選的方面，化合物的立體異構(gòu)過量值至少為大約99%。類似地，化合物的“⑴”和“㈠，，形式也具有立體異構(gòu)過量。如本文所述，不同的立體異構(gòu)體具有特別的、出乎意料的性質(zhì)，其可以有利地用于專門針對(duì)具體癥狀的治療。因此，例如，在奎寧環(huán)基酯部分含有(3’R)_異構(gòu)體的化合物(即化合物III和IV)可以被人體血漿中的酯酶迅速代謝；但是含奎寧醇(3’S)-異構(gòu)體的化合物(即化合物V和VI)的代謝則緩慢得多。因此，化合物I的(3’R)-異構(gòu)體可以在優(yōu)選快速起效時(shí)使用，例如對(duì)患有急性胃癱或急性胃食管反流病的病人進(jìn)行脈沖治療。酯酶快速代謝生成活性大為降低的代謝物(即化合物II)的另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)在于它發(fā)生藥物-藥物相互作用和毒性的可能性非常低。因此，這些短效的(R)-異構(gòu)體可以有利地用作治療早產(chǎn)新生兒胃食管逆流病的靜脈注射制齊U，新生兒由于其CYP450系統(tǒng)尚未完全發(fā)育，不能象成人一樣代謝藥物。在新生兒體內(nèi)，被不同于CYP450的系統(tǒng)(例如酯酶系統(tǒng))迅速代謝的藥物則具有巨大的優(yōu)勢(shì)。另一方面，化合物I的(3’S)-異構(gòu)體最適合用于治療相同疾病慢性癥狀，例如，處于穩(wěn)定期的糖尿病患者或癌癥病人的胃癱，或者需要藥效持續(xù)24小時(shí)的患者的慢性胃食管反流病。除它們?cè)诖x速率上的差別之外，這些單一的異構(gòu)體具有不同的5-HT4受體結(jié)合力，從而還表現(xiàn)出不同的活性，因此具有不同的治療用途。因此，以5-HT4受體結(jié)合力降低的順序，異構(gòu)體可以分類如下(括號(hào)內(nèi)為結(jié)合常數(shù)Ki值)化合物IV(1.4nM)、化合物VI(3.4nM)、化合物III(28nM)、和化合物V(72nM)。這些結(jié)合實(shí)驗(yàn)采用標(biāo)準(zhǔn)教科書所述的放射性同位素示蹤法完成，分子生物學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以容易地對(duì)其進(jìn)行重復(fù)?；谶@些考慮的結(jié)論當(dāng)3位和4位彼此呈順式時(shí)，化合物I是4種異構(gòu)體的混合物，其由兩對(duì)對(duì)映異構(gòu)體組成。第一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體是(+)(R)-化合物I和(_)(S)-化合物1(分別為化合物IV和V)，第二對(duì)對(duì)映異構(gòu)體是(-)(R)-化合物I和(+)(S)-化合物1(分別為化合物III和VI)。在每對(duì)對(duì)映異構(gòu)體中，每個(gè)單一對(duì)應(yīng)異構(gòu)體在酯酶水解速率和5-HT4受體結(jié)合力方面的性質(zhì)不同。這些不同的性質(zhì)給予它們各自不可互換的有利的治療用途，艮口，其對(duì)于每個(gè)異構(gòu)體是特異性的，并且其不適用于外消旋混合物。當(dāng)測(cè)試外消旋混合物時(shí)，這些受體結(jié)合力的差異和這些代謝速率的差異是不可預(yù)測(cè)的，也不可能剖析這些性質(zhì)。如本文所用，術(shù)語“烷基”包括那些具有特定數(shù)目碳原子的烷基基團(tuán)。烷基基團(tuán)可以是直鏈、或支鏈的。“烷基”的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、3-乙基丁基和類似物。如果碳原子數(shù)沒有詳細(xì)說明，則“烷基”部分具有1至6個(gè)碳原子。術(shù)語“烷氧基”代表通過氧橋連接到母體分子部分上的具有指定碳原子數(shù)目的烷基基團(tuán)。烷氧基的例子包括，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基?！胺蓟笔侵妇哂袉蝹€(gè)環(huán)(例如苯環(huán))的芳香碳環(huán)基團(tuán)，其可任選地稠和或連接到其它的芳烴環(huán)或非芳烴環(huán)上?！胺蓟卑ǘ啾冻憝h(huán)(其中至少一個(gè)是芳香基，例如1，2，3，4_四氫萘基、萘基，且其中每個(gè)環(huán)均可任選地被下文所述的基團(tuán)單取代、雙取代或三取代)和未稠和的多環(huán)，例如聯(lián)苯基或聯(lián)萘基。本發(fā)明優(yōu)選的芳基為苯基、1-萘基、2-萘基、茚滿基、茚基、二氫萘基、芴基、1，2，3,4-四氫化萘基、或6，7，8，9-四氫化-5H-苯并[a]環(huán)庚烯基。更優(yōu)選苯基、聯(lián)苯基和萘基。最優(yōu)選苯基。本文中的芳基可以是未取代的，也可以如特別指出，在一個(gè)或多個(gè)可取代位置被各種基團(tuán)所取代。例如，這些芳基基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、腈基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基。術(shù)語“鹵代烷氧基”是指被至少一個(gè)鹵原子取代、并任選地被至少一個(gè)其它鹵原子進(jìn)一步取代的烷氧基基團(tuán)，其中每個(gè)鹵原子獨(dú)立地為F、Cl、Br或I。優(yōu)選的鹵素為F或Cl。優(yōu)選的商代烷氧基基團(tuán)含有1-6個(gè)碳原子，更優(yōu)選為1-4個(gè)碳原子，最優(yōu)選為1-2個(gè)碳原子。“鹵代烷氧基”包括全鹵代烷氧基基團(tuán)，例如OCF3或OCF2CF315術(shù)語“雜芳基”是指含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子的芳香環(huán)體系。雜芳環(huán)可以稠和或連接到一個(gè)或多個(gè)雜芳環(huán)、芳香或非芳香烴環(huán)、或雜環(huán)烷基環(huán)上。雜芳基基團(tuán)的例子包括，例如，吡啶基、嘧啶基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基、二氫吲哚基、噠嗪基、吡嗪基、異吲哚基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、二氮雜萘基、咪唑基、異噁唑基、批唑基、噁唑基、噻唑基、中氮茚基、吲唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁二唑基、噻二唑基、苯并[1，4]噁嗪基、三唑基、四唑基、異噻唑基、1，5-二氮雜萘基、異苯并二氫吡喃基、苯并二氫吡喃基、四氫異喹啉基、異二氫吲哚基、異苯并四氫呋喃基、異苯并四氫噻吩基、異苯并噻吩基、苯并噁嗪基、吡啶并吡啶基、苯并四氫呋喃基、苯并四氫噻吩基、嘌呤基、苯并間二氧雜環(huán)戊烯基、三嗪基、喋啶基、苯并噻唑基、咪唑并吡啶基、咪唑并噻唑基、二氫苯并異噁嗪基、苯并異噁嗪基、苯并噁嗪基、二氫苯并異噻嗪基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、色酮基、苯并二氫吡喃-4-酮基、吡啶基-N-氧化物、四氫喹啉基、二氫喹啉基、二氫喹啉酮基(dihydroquinolinonyl)、二氫異喹啉酮基(dihydroisoquinolinonyl)、二氫香豆素基、二氫異香豆素基、異吲哚滿酮基、苯并二噁烷基、苯并噁唑啉酮基(benzoxazolinonyl)、吡咯基N-氧化物、嘧啶基-N-氧化物、噠嗪基N-氧化物、吡嗪基-N-氧化物、喹啉基-N-氧化物、吲哚基-N-氧化物、二氫吲哚基-N-氧化物、異喹啉基-N-氧化物、喹唑啉基N-氧化物、喹喔啉基N-氧化物、二氮雜萘基N-氧化物、咪唑基-N-氧化物、異噁唑基-N-氧化物、噁唑基N-氧化物、噻唑基N-氧化物、中氮茚基N-氧化物、吲唑基-N-氧化物、苯并噻唑基-N-氧化物、苯并咪唑基N-氧化物、吡咯基N-氧化物、噁二唑基N-氧化物、噻二唑基N-氧化物、三唑基N-氧化物、四唑基N-氧化物、苯并硫代吡喃基S-氧化物、苯并硫代吡喃基S，S-二氧化物。優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)包括吡啶基、嘧啶基、喹啉基、吲哚基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、和咪唑基。更優(yōu)選的雜芳基基團(tuán)包括吡啶基、吡咯基和吲哚基。本文中的雜芳基基團(tuán)可以是未取代的，也可以如特別指出，在一個(gè)或多個(gè)可取代位置被各種基團(tuán)所取代。例如，這些雜芳基基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、腈基、硝基、氨基、單(c「c6)烷基氨基、二(c「c6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基。術(shù)語“雜環(huán)烷基”是指含有一個(gè)優(yōu)選地選自氮、氧和硫的雜原子的環(huán)或環(huán)體系，其中所述的雜原子位于非芳香環(huán)中。雜環(huán)烷基環(huán)可任選地稠和或連接到其它雜環(huán)烷基環(huán)和/或非芳香烴環(huán)和/或苯環(huán)上。優(yōu)選的雜環(huán)烷基為3至7元環(huán)。更優(yōu)選的雜環(huán)烷基為5至6元環(huán)。雜環(huán)烷基基團(tuán)的例子包括，例如，氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基、嗎啉基、硫代嗎啉基、硫代嗎啉基S-氧化物、硫代嗎啉基S，S-二氧化物、哌嗪基、高哌嗪基、吡咯烷基、吡咯啉基、四氫吡喃基、哌啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、高哌啶基、高嗎啉基、高硫代嗎啉基、高硫代嗎啉基S，S-二氧化物、噁唑烷酮基、二氫吡唑基、二氫吡咯基、二氫吡嗪基、二氫吡啶基、二氫嘧啶基、二氫呋喃基、二氫吡喃基、四氫噻吩基S-氧化物、四氫噻吩基S，S-二氧化物和高硫代嗎啉基S-氧化物。優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團(tuán)包括氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、硫代嗎啉基、S，S-二氧硫代嗎啉基、嗎啉基和咪唑烷基。更優(yōu)選的雜環(huán)烷基基團(tuán)包括氮雜-二環(huán)[2.2.2]辛基、氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛基、哌啶基、哌嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基和嗎啉基。本文中的雜環(huán)烷基可以是未取代的，也可以如特別指出，在一個(gè)或多個(gè)可取代位置被各種基團(tuán)所取代。例如，這些雜環(huán)基團(tuán)可任選地被下列基團(tuán)取代，例如，C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、羥基、腈基、硝基、氨基、單(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6)烷基氨基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、氨基-(C1-C6)烷基、單(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基或二(C1-C6)烷基氨基-(C1-C6)烷基、或=0。術(shù)語“藥物可接受鹽”或“其藥物可接受鹽”是指從藥物可接受、無毒的酸或堿(包括無機(jī)酸堿和有機(jī)酸堿)制備的鹽。由于本發(fā)明的化合物是堿性的，則可以從藥物可接受、無毒的酸而制備鹽。本發(fā)明化合物的合適的藥物可接受酸加成鹽包括乙酸、苯磺酸(苯磺酸鹽)、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烯磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥基乙磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對(duì)甲苯磺酸和類似物。優(yōu)選的酸加成鹽為氯化鹽和硫酸鹽。在最優(yōu)選的方面，西沙必利的結(jié)構(gòu)和/或功能類似物以游離堿或一鹽酸鹽或二鹽酸鹽的形式給藥。如本文所使用，術(shù)語“治療”和“處理”包括用化合物或包括該化合物的藥物組合物進(jìn)行預(yù)防性給藥(“預(yù)防”)以及減輕或消除本文所提及疾病或不適的補(bǔ)救性治療。預(yù)防性給藥旨在預(yù)防疾病，其可用于對(duì)有罹患或患有本文所提及的一種或多種疾病的風(fēng)險(xiǎn)的受試者進(jìn)行治療。因此，如本文所使用，術(shù)語“治療”或其派生詞是指當(dāng)將本發(fā)明的活性成分預(yù)防性給藥，或者在以這些活性成分給藥的疾病狀態(tài)發(fā)作之后給藥時(shí)，部分或全部地抑制所述的疾病狀態(tài)?！邦A(yù)防”是指用活性成分為哺乳動(dòng)物給藥以保護(hù)哺乳動(dòng)物不患本文所述的任何疾病以及其它疾病。術(shù)語“有效治療劑量”是指獲得預(yù)期治療效果所必需的量，例如1)足以減輕逆流病的量；2)足以減輕惡心和嘔吐的量；3)足以減輕胃動(dòng)力機(jī)能不良所致疾病的量。上述劑量和用藥頻率表包括西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物的治療有效量?！安溉閯?dòng)物”可以是，例如，小鼠、大鼠、豬、馬、兔、羊、牛、貓、狗或人。在優(yōu)選的方面，哺乳動(dòng)物為人。術(shù)語“個(gè)體”是指用本發(fā)明的化合物給藥的單個(gè)哺乳動(dòng)物?！安溉閯?dòng)物”可以是，例如，小鼠、大鼠、豬、馬、兔、羊、牛、貓、狗或人。在優(yōu)選的方面，哺乳動(dòng)物為人。術(shù)語“酯化西沙必利”是指本發(fā)明的西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物的治療化合物，其含有可水解基團(tuán)(通常為酯)，所述的酯不降低這些化合物提供治療益處的能力、但使得這些化合物更容易被酯酶(特別是血漿和/或胞質(zhì)酯酶)降解、從而減少西沙必利化合物與細(xì)胞色素P450藥物解毒系統(tǒng)的相互作用。酯化西沙必利化合物的酯酶介導(dǎo)代謝降低了細(xì)胞色素P450藥物解毒系統(tǒng)在西沙必利代謝中的作用，并減少或消除了西沙必利引起的副作用。本文所用的術(shù)語“結(jié)構(gòu)類似物”是指所述的化合物與母體化合物有著相同的結(jié)構(gòu)特征。例如，西沙必利的結(jié)構(gòu)類似物可以與西沙必利母體化合物共有一個(gè)或多個(gè)結(jié)構(gòu)特征(例如均通過酰胺連接基與哌啶環(huán)連接的取代芳環(huán))，但在結(jié)構(gòu)上也有所不同，例如，包括或缺失一個(gè)或多個(gè)化學(xué)部分。本文所用的術(shù)語“功能類似物”是指所述的化合物與母體化合物有著相同的功能特性。例如，西沙必利的功能類似物與西沙必利可以有很少(如果有的話)的相同結(jié)構(gòu)特征，但是其實(shí)現(xiàn)相似的功能，例如5-HT4激動(dòng)劑。術(shù)語“副作用”包括，但不局限于，胃腸功能紊亂，如腹瀉、腹部絞痛和腹鳴；疲勞；頭痛；收縮壓升高；死亡；室性心動(dòng)過速；心室纖維顫動(dòng)；尖端扭轉(zhuǎn)型室速和長(zhǎng)QT綜合征；心率增加；神經(jīng)和CNS紊亂；以及西沙必利與其它藥物同時(shí)使用時(shí)發(fā)生的相互作用，所述的其它藥物例如，但不局限于，地高辛、安定、酒精、醋硝香豆醇、甲腈咪胍、雷尼替丁、對(duì)乙酰氨基酚和心得安。本文所用的術(shù)語“胃食管逆流病”是指造成胃內(nèi)食物倒流進(jìn)入食道的那些病狀的發(fā)病和癥狀。本文所用的術(shù)語“誘導(dǎo)止吐作用”和“止吐治療”是指減輕或預(yù)防催吐的癌癥化療或放療引起或或其相關(guān)的惡心和嘔吐的癥狀。本文所用的術(shù)語“治療胃動(dòng)力功能失調(diào)引起的疾病”是指治療與胃動(dòng)力功能失調(diào)相關(guān)的癥狀和病況，其包括但不局限于胃食管逆流病、消化不良、胃癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和腸假性梗阻。本文所用的術(shù)語“促動(dòng)力”是指加強(qiáng)胃腸道的蠕動(dòng)，從而加強(qiáng)通過胃腸道的活動(dòng)。用的術(shù)語“消化不良”指消化能力或功能損傷、其可能引發(fā)主要胃腸功能障礙，或者是或由其它功能失調(diào)如闌尾炎、膽囊疾病或營(yíng)養(yǎng)不良引發(fā)的并發(fā)癥。用的術(shù)語“胃癱”是指胃動(dòng)力異常引起、或者是作為例如糖尿病、進(jìn)行性系統(tǒng)硬化癥、厭食癥或肌強(qiáng)直性營(yíng)養(yǎng)失調(diào)的疾病的并發(fā)癥的胃癱瘓。用的術(shù)語“便秘”是指例如腸肌肉收縮功能缺乏或腸痙攣的病狀導(dǎo)致的排泄很少或排泄困難的病狀。本文所用的術(shù)語“術(shù)后腸梗阻”是指外科手術(shù)后由于肌肉張力下降導(dǎo)致的腸內(nèi)堵O本文所用的術(shù)語“腸假性梗阻”是指具便秘、絞痛和嘔吐特征、但無機(jī)械性梗阻證據(jù)的病狀?；衔锏闹苽涓鞣N西沙必利類似物的化學(xué)合成可以根據(jù)下列文獻(xiàn)所述的方法進(jìn)行，并通過在合成所公開化合物時(shí)方便的位置上引入酯基團(tuán)而加以修飾1983年4月13日公開的歐洲專利申請(qǐng)第0，076,530A2號(hào)、美國(guó)專利第4，962，115號(hào)和第5，057，525號(hào)、以及Daele等人，DrugDevelopmentRes.8:225_232(1986)，在此結(jié)合其全部?jī)?nèi)容作為參考。本發(fā)明的某些酯化西沙必利類似物的示范性、非限制性的合成方案見述于WO01/093849。本發(fā)明進(jìn)一步通過下列實(shí)施例進(jìn)一步解釋，這些實(shí)施例并非是要將本發(fā)明的范圍或精神限定成這些實(shí)施例中所述的具體方法。本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到，起始原料可以改變，可以采用另外的步驟來制備本發(fā)明所包括的化合物，如下列實(shí)施例所述。本領(lǐng)域技術(shù)人員還將認(rèn)識(shí)到，為實(shí)現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化可能必須使用不同的溶劑或試劑。在一些情況下，為實(shí)現(xiàn)上述轉(zhuǎn)化可能必須對(duì)反應(yīng)性官能團(tuán)進(jìn)行保護(hù)。通常，這種對(duì)保護(hù)基的需要、以及連接和脫除這些保護(hù)基所必需的條件對(duì)有機(jī)合成領(lǐng)域的技術(shù)人員是顯而易見的。當(dāng)使用保護(hù)基時(shí)，則可能需要有脫保護(hù)步驟。諸如T.Greene的ProtectingGroupsinOrganicSynthesis所述的適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基以及保護(hù)和脫保護(hù)的方法是本領(lǐng)域公知的，在業(yè)內(nèi)很受推崇。除非另外指出，所有試劑和溶劑均為標(biāo)準(zhǔn)商品級(jí)，使用時(shí)無需進(jìn)一步純化。反應(yīng)進(jìn)行所用的適當(dāng)氣氛，如空氣、氮?dú)?、氫氣、氬氣和類似物是本領(lǐng)域術(shù)人員顯而易見的。實(shí)施例1制備6-[4R-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基-苯甲?；被?_3S_甲氧基-哌啶-1-基]-己酸-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3’R-基酯二鹽酸鹽(ATI-7505二鹽酸鹽)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>步驟1外消旋降西沙必利的拆分將(-)-二苯甲?；?L-酒石酸((-)-DBT，約1重量份)溶解在乙醇中，過濾，去除不溶微粒。另外，將外消旋將西沙必利(約0.8重量份)溶解在乙醇與水的混合物中，然后過濾。將濾液加熱至大約75°C，然后加入(_)-DBT溶液。在該溫度下攪拌約30分鐘，混合物經(jīng)數(shù)小時(shí)緩慢冷卻至5°C，真空過濾收集產(chǎn)物鹽，并用乙醇/水混合物洗滌。通過加熱至約79°C、冷卻至約5°C(如上文)，用乙醇/水對(duì)濕餅進(jìn)行重結(jié)晶。真空過濾收集產(chǎn)物，并用乙醇/水混合物洗滌，得到濕餅狀產(chǎn)品。將濕餅狀產(chǎn)品懸浮在水中，用7%(ff/ff)的NaOH水溶液將pH調(diào)節(jié)至大約12。將生成的懸浮液在室溫下攪拌約3小時(shí)，然后真空過濾，用水洗滌固體物質(zhì)，并真空干燥。然后用上文所述的相同方法用(_)-DBT對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行再次處理，形成鹽。然后如上文所述用NaOH水溶液中和分離出的鹽。過濾分離產(chǎn)物，干燥，得到(+)-降西沙必利堿(約0.25重量份)。e.e.值經(jīng)手性HPLC分析為約100%的(+)-降西沙必利。旋光度為約+5°(甲醇；25°C，589nm)，從而確認(rèn)降西沙必利為右旋異構(gòu)體。步驟2與6-溴己酸乙酯偶聯(lián)將(+)-降西沙必利(約1重量份)、碳酸鉀(約0.48重量份)和碘化鉀(約0.063重量份)懸浮在無水USP乙醇中。在室溫下向該懸浮液中緩慢加入6-溴己酸乙酯(約0.76重量份)。將混合物加熱回流直至反應(yīng)結(jié)束。隨后冷卻至室溫，過濾反應(yīng)混合物，除去無機(jī)固體之類，將濾液減壓濃縮至原體積的一半。將粗產(chǎn)品在快速攪拌下緩緩加入到冷水(約13重量份)中，沉淀出產(chǎn)物。將沉淀物真空過濾，水洗，然后如上文所述溶解在無水乙醇中、緩緩加入冷水再沉淀兩次。將生成的濕餅用正庚烷洗滌，并重新懸浮在乙酸乙酯/正庚烷(19;v/v)中，攪拌約1小時(shí)后，過濾，真空干燥，得到0.73重量份的白色固體狀偶聯(lián)產(chǎn)物。步驟3與(R)-3-羥寧醇偶聯(lián)及形成二鹽酸鹽將酯(1重量份)和(R)-3_羥寧醇(約1.12重量份)懸浮在甲苯中，然后在攪拌條件下向懸浮液中緩緩加入乙氧基鈦(IV)(約0.5重量份)。在氮?dú)饬飨聦⒒旌衔锛訜嶂良s91°C，通過蒸餾裝置對(duì)燒瓶部分抽真空，以形成共沸物除去乙醇。如果需要的話，加入額外的甲苯以維持燒瓶?jī)?nèi)最小溶劑體積。大約33小時(shí)后視為反應(yīng)完全。將混合物冷卻至室溫，用水萃取5次。減壓濃縮有機(jī)層，將生成的殘余物重新溶解在EtOH/iPrOH(約1lv/v)中，然后用0.45微米的濾膜過濾，去除任何顆粒。在攪拌條件下向?yàn)V液中緩緩加入濃鹽酸，沉淀出二鹽酸鹽形式的所需產(chǎn)物。將生成的懸浮液在室溫下攪拌數(shù)小時(shí)，真空過濾收集，并用EtOH/iPrOH(l1;v/v)沖洗，得到0.53重量份的產(chǎn)物鹽粗品。將二鹽酸鹽粗品再次懸浮在乙醇中，加熱回流1小時(shí)以上，然后冷卻至室溫。真空過濾收集產(chǎn)品，并用乙醇沖洗，然后空氣干燥。將固體再次懸浮在乙醇中，加熱至約55°C，得到澄清溶液，然后加入溫的異丙醇，使混合物緩慢冷卻至室溫，沉淀析出產(chǎn)物。將生成的懸浮液攪拌數(shù)小時(shí)，然后真空過濾，用諸如異丙醇洗滌。產(chǎn)物真空干燥，首先在室溫下干燥數(shù)小時(shí)，然后在約55°C下干燥至恒重。實(shí)施例2制備(R)-奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)_4_(4_氨基_2_氯_6_甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸酯步驟1合成4_(二芐基氨基)-3_甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯⑴OO廣N人OEtBnBr,K2CO3,Kl^j^^NOEtH2N-V5i^*Bn2N^YjOCH3OCH3外消旋1向外消旋4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-羧酸乙酯(1摩爾份)的DMF溶液中分別加入芐基溴(約2.2摩爾份)、碳酸鉀(約2.4摩爾份)和碘化鉀(約0.2摩爾份)。將反應(yīng)液加熱至80°C。6小時(shí)后，緩慢加水稀釋反應(yīng)液(約12體積份)，用諸如乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水Na2SO4干燥。然后過濾，濃縮溶劑，得到橙黃色油狀物1(1摩爾份)。步驟2合成N，N-二芐基-3-甲氧基哌啶_4_胺(2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>向1的溶液中加入NaOH(約10摩爾份)的異丙醇溶液，攪拌混合物，并將其加熱回流。約3小時(shí)至約5小時(shí)后，反應(yīng)液冷卻至室溫，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去醇溶劑。將混合物用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層鹽水洗滌后，用無水Na2SO4干燥。然后過濾，濃縮溶劑，得到油狀粗品，將其用SiO2(CH2Cl2MeOHNH4OH；(約)1510.01)提純，得到2。步驟3.合成(3S，4R)_N，N-二芐基_3_甲氧基哌啶_4_胺(3)將(-)_二苯甲?；?L-酒石酸(約1.2重量份)溶解在乙醇中，然后緩緩加入2的溶液(約1重量份)。將溶液逐漸加熱，然后冷卻至室溫，使鹽產(chǎn)物結(jié)晶。過濾鹽產(chǎn)物，并將其用Et0H/H20洗滌，然后懸浮在水中，加入NaOH水溶液(7%，wt/wt)堿化，將pH調(diào)節(jié)至12。將懸浮液在室溫下劇烈攪拌，過濾分出固體，水洗，真空干燥，得到順式異構(gòu)體3。步驟4.合成6-((35，4幻-4-(二芐基氨基)-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸乙酯⑷<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>向3(1摩爾份)的DMF溶液中分別加入溴己酸乙酯(約1.2摩爾份)、碳酸鉀(約1.4摩爾份)和碘化鉀(約0.2摩爾份)。然后將反應(yīng)液加熱至80°C。8小時(shí)后，緩慢加水稀釋反應(yīng)液(約12體積份)，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，然后用無水Na2SO4干燥。然后過濾，濃縮溶劑，得到粗品。將其用SiOji化，得到烷基化產(chǎn)品4。步驟5.合成(R)-奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)-4_(二芐基氨基)-3_甲氧基哌啶-I-基)己酸酯(5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>45向4(1摩爾份)和(R)-(-)_3-奎寧醇(1摩爾份)甲苯溶液的混合物中加入四乙氧基鈦。將反應(yīng)混合物裝入迪安-斯塔克(dean-stark)裝置，然后加熱至90°C，部分抽真空(如果需要的話，再加甲苯，以維持必要的溶劑水平)。將混合物冷卻至室溫，反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋，然后向生成的混合物中加水。分離出有機(jī)層，用鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮。SiO2提純后，得到對(duì)映異構(gòu)體富集的5。步驟6.合成(R)-奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)-4-氨基-3-甲氧基哌啶-1-基)己酸酯(6)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>將5(1摩爾份)的乙醇溶液加入到含鈀/碳(約0.2摩爾份)的反應(yīng)燒瓶中。將混合物抽去空氣，采用H2氣氛使混合物處于氫解條件下。反應(yīng)結(jié)束后，通過硅藻土墊濾去鈀，然后用乙醇洗滌。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮濾液，得到6。步驟7.合成(R)-奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)_4_(4_氨基_2_氯_6_甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)_己酸酯(7)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在0°C下向諸如氯甲酸乙酯(1摩爾份)的THF溶液中分批加入苯甲酸(1摩爾份)。將混合物加熱至室溫，維持1小時(shí)，然后冷卻至0°c，逐滴加入6的溶液(1摩爾份)。然后將反應(yīng)液加熱至室溫。反應(yīng)一完成，加入飽和NaHCO3水溶液中止反應(yīng)，并用EA萃取。有機(jī)層用鹽水洗滌，并用無水Na2SO4干燥，過濾，濃縮，得到要求的產(chǎn)物7。實(shí)施例3另外可選的ATI-7505合成方法<formula>formulaseeoriginaldocumentpage30</formula>在酸性條件下，使1-芐基哌啶-4-酮(1)和氫溴酸在醋酸的存在下反應(yīng)，生成N-芐基-3-溴哌啶-4-酮(2)。用甲醇鈉和甲醇溶液處理2，得到1-芐基-4，4-二甲氧基哌啶-3-酮(3)。(β-氨基的存在使得Favorskii反應(yīng)不可能發(fā)生。)在存在溶劑DMF的條件下，通過用碘甲烷進(jìn)行處理，使用氫化物堿對(duì)羥基進(jìn)行甲基化，得到化合物4。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>隨后在加熱條件下用硫酸進(jìn)行乙縮醛水解，得到哌啶5，然后在甲醇中使用諸如氰基硼氫化鈉和醋酸胺使哌啶5發(fā)生還原胺化，生成1-芐基-3-甲氧基哌啶-4-胺(6)。在這一階段，可以對(duì)6用以手性拆分技術(shù)。其可通過下列方法進(jìn)行，例如，在適當(dāng)溶劑的存在下使用(_)-DBT或酒石酸的其它變體，得到專一不對(duì)稱純的化合物7?？梢栽赥HF溶劑的存在下使用Boc酸酐，對(duì)7中的伯胺進(jìn)行Boc基團(tuán)保護(hù)，得到8。在大氣壓的氫氣氣氛下，使用甲醇中的Pd/C進(jìn)行氫解，實(shí)現(xiàn)脫芐基反應(yīng)，為烷基化步驟提供了平臺(tái)。在弱堿和DMF的存在下用6-溴己腈處理，生成化合物10。在稀酸條件下使用(R)-奎寧醇使腈轉(zhuǎn)化成酯，生成11。隨后用TFA脫去Boc基團(tuán)，生成游離的胺，游離胺可以在偶聯(lián)試劑如氯甲酸乙酯的存在下與必需的苯甲酸發(fā)生耦聯(lián)反應(yīng)，生成對(duì)映異構(gòu)體純的物質(zhì)ATI-7505。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage32</formula>另外可選地，化合物9可以在弱堿的存在下用6-溴己酸乙酯進(jìn)行烷基化。隨后脫去Boc基團(tuán)，生成化合物13。在甲苯溶劑中使用(R)-奎寧醇和四乙氧基鈦使13發(fā)生鈦催化的轉(zhuǎn)酯反應(yīng)，生成ATI-7505。Carlsburg酯酶使S-構(gòu)型的酯水解，從而剩余不發(fā)生反應(yīng)的R-構(gòu)型的酯。因此，用Carlsburg酯酶處理14的非對(duì)映異構(gòu)混合物也可以生成ATI-7505。實(shí)施例4根據(jù)美國(guó)專利第6，147，093號(hào)、或J.Jacques,A.Collet和S.H.Wilen(WileyInterScience,NewYork,NY)"Enantiomers,RacematesandResolutions，，、或S.H.Wilen等人，Tetrahedron(1977)332725中所述的方法，使用傳統(tǒng)方式如光學(xué)拆分酸對(duì)對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行拆分，可以從降西沙必利的外消旋混合物制得(+)和(-)_降西沙必利。采用制備柱色譜收集，然后蒸發(fā)溶劑，可以獲得毫克量級(jí)的4種異構(gòu)體。該方法可用于制備少量分析和表征用的樣品。這是分析實(shí)驗(yàn)室為分離和表征代謝物而例行采用的標(biāo)準(zhǔn)分離方法。下面說明使用(+)_降西沙必利作為起始原料合成化合物IV、化合物VI和(+)_化合物II的可能路徑。化合物III、化合物V和(-)-化合物II的合成路徑是相同的，不同之處在于它們使用(-)-降西沙必利作為起始原料。實(shí)施例5(+)-化合物II乙酯的制備將等摩爾(+)_降西沙必利和6-溴己酸乙酯(各1當(dāng)量)、催化劑的1(1、和1(20)3(2當(dāng)量)在DMF中的混合物加熱至60°C，保持?jǐn)?shù)小時(shí)，或者直至TLC分析顯示反應(yīng)結(jié)束。冷卻至室溫后，加水，混合物用EtOAc萃取。依次用水、10%LiCl水溶液和鹽水洗滌合并的有機(jī)萃取物，然后用Na2SO4干燥。濃縮得到(+)_化合物II乙酯。(+)_化合物II的制備將上文得到的(+)_化合物II乙酯粗品(1當(dāng)量)、K0H(2M，5當(dāng)量)在MeOH和THF(足夠溶解)中的混合物在室溫下攪拌約1-2小時(shí)。真空去除MeOH和THF，殘余物用水稀釋。用有機(jī)溶劑如EtOAc洗滌。使用HCl將水層的pH調(diào)節(jié)至5。濾去沉淀物，干燥得到(+)_化合物II。化合物IV和化合物VI的制備將(+)_化合物11(1當(dāng)量)、00-(-)-3-奎寧醇鹽酸鹽(1當(dāng)量)^0々0(1當(dāng)量)和DMAP(1當(dāng)量)在DMF中的混合物在約50°C下加熱過夜。冷卻并用水稀釋后，將混合物通過色譜或結(jié)晶提純，得到化合物IV。類似地，使用(S)-(+)-奎寧醇鹽酸鹽，得到化合物VI。下列化合物主要根據(jù)上述方法和步驟制備。使用ChemDrawUltraversion8.03(獲自CambridgesoftCorporation)或ACDNameprosoftware,version6.O生成化合物的命名。(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛_3_醇_6_{(3S，4R)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}己酸酯；(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛_3_醇_6_{(3R，4S)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}己酸酯；(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛_3_醇_6_{(3R，4S)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}己酸酯；8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛_3_醇_6_{(3S，4R)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}己酸酯；4-[({(3S，4R)-4_[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]_3_甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸；4-[({(3S，4R)-4_[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]_3_甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸甲酯；4-[({(3S，4R)-4_[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]_3_甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸甲酯；4-[({(3S，4R)-4_[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]_3_甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸甲酯；4-[({(3S，4R)-4_[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]_3_甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸乙酯；4-[({(3S，4R)-4_[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]_3_甲氧基哌啶-l-基}乙酰基)氨基]苯甲酸異丙酯；4-[({(3S，4R)-4_[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]_3_甲氧基哌啶-l-基}乙酰基)氨基]苯甲酸(2-甲氧基乙基)酯；2-吡咯烷-1-基乙醇-4-[({(3S，4R)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸酯；1-甲基哌啶-4-醇-4-[({(35，41)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸酯；2-吡啶-2-基乙醇-4-[({(35，41)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸酯；4-[({(3S，4R)-4_[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]_3_甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸(2-(二甲基氨基)乙基)酯；1-甲基哌啶-3-醇-4-[({(35，41)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；2-嗎啉_4-基-乙醇-4-[({(35，41)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙?；?氨基]苯甲酸酯；1，4-二甲基哌啶-4-醇-4-[({(3S，4R)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙?；?氨基]苯甲酸酯；4-[({(3S，4R)-4_[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]_3_甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸；2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙醇-4-[({(3S，4R)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-丨-基}乙?；?氨基]苯甲酸酯；1-({(3S，4R)-4-[(4_氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙?；?哌啶4t-羧酸；1-({(3S，4R)-4-[(4_氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙?；?哌啶4羧酸甲酯1-({(3S，4R)-4-[(4_氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙?；?哌啶4羧酸甲酯1-({(3S，4R)-4-[(4_氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙酰基)哌啶4羧酸甲酯1-({(3S，4R)-4-[(4_氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙?；?哌啶4t-羧酸乙酯1-({(3S，4R)-4-[(4_氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙?；?哌啶4t-羧酸(2-甲氧基乙基)酯；4-{[(2-{(3S，4R)_4-[(4-氨基-5--氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3--甲氧基哌啶-l-基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸；4-{[(2-{(3S，4R)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯；4-{[(2-{(3S，4R)~4~[(4~氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯；4-{[(2-{(3S，4R)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸異丙酯；4-{[(2-{(3S，4R)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽；(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛_3_醇_4_{[(2_{(3S，4R)_4_[(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)氨基]羰基}苯甲酸酯；(R)-奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)_4_(4_氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺)_3_甲氧基哌啶-1-基)_己酸酯；或6-((3S，4R)~4~(4-氨基_5_氯_2_甲氧基苯甲酰胺)_3_甲氧基哌啶基)己酸。制劑、給藥和用途所公開化合物的用藥頻率和給藥途徑與那些本領(lǐng)域已經(jīng)使用并為技術(shù)人員所知的藥物類似(參見，例如，Physicians'DeskReference,54thEd.,MedicalEconomicsCompany,Montvale,NJ,2000)。西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物預(yù)防或治療本文所述的急性或慢性疾病和/或不適的劑量大小將隨著待治療病況的嚴(yán)重程度和給藥途徑而變化。劑量、可能還有用藥頻率也會(huì)根據(jù)個(gè)體患者的年齡、體重和反應(yīng)而變化。通常，對(duì)于本文所述的病況，西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物總的日劑量為單次或分次劑量約lmg至約200mg。優(yōu)選地，日劑量為單次或分次劑量約5mg至約lOOmg，更優(yōu)選地，日劑量應(yīng)當(dāng)為單次或分次劑量約5mg至約75mg。優(yōu)選地，一天給藥1至4次。治療患者時(shí)，應(yīng)當(dāng)從較低的劑量開始，可以為約5mg至約10mg，并取決于患者的總體反應(yīng)逐漸增加至約50mg或更高。進(jìn)一步建議兒童、65歲以上的患者、和腎功能或肝腎功能損傷的人群最初使用時(shí)采用低劑量，并基于個(gè)體反應(yīng)和血液水平而加以調(diào)整。在一些病例中，可能有必要使用這些范圍以外的劑量對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。此外，應(yīng)當(dāng)注意到，臨床或治療醫(yī)師將會(huì)根據(jù)個(gè)體患者的反應(yīng)而知曉如何、何時(shí)中斷、調(diào)整或中止治療。本發(fā)明的化合物可以根據(jù)制備藥用組合物的已知方法進(jìn)行配制。制劑見述于若干本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知且容易得到的文獻(xiàn)。例如，E.W.Martin的“Remington'sPharmaceuticalScience”中描述了可以結(jié)合本發(fā)明使用的制劑。通常，將本發(fā)明的組合物配制成有效量的生物活性化合物與合適的載體相結(jié)合，以促進(jìn)組合物的有效給藥。本發(fā)明的組合物包括下列組合物，例如，懸液、溶液和酏劑；或者在口服固體制劑(如粉末、膠囊、和片劑)比口服液體制劑更優(yōu)選的情況下，包括載體例如淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、?；瘎?、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑和類似物。優(yōu)選的口服固體制劑為膠囊。最優(yōu)選的口服固體制劑為片劑。固體劑形中活性成分(即西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物)的優(yōu)選的量為大約5mg、10mg、和25mg。此外，可接受的載體可以是固體，也可以是液體。固體形式的制劑包括粉末、片劑、丸劑、膠囊、扁膠劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以是一種或多種充當(dāng)稀釋劑、調(diào)味劑、增溶劑、滑潤(rùn)劑、懸浮劑、粘合劑、防腐劑、藥片崩解劑或膠囊包封材料的物質(zhì)。本文公開的藥物組合物可以再分裝成含有適量活性成分的單位劑量。單位劑型可以是包裝好的制劑，例如包裝好的片劑、膠囊、和紙或塑料容器或小瓶或安瓿裝中的粉末。此外，單位劑型可以是液基制劑，或者配制成與固體食物產(chǎn)品如咀嚼型口香糖結(jié)合，或者是錠劑。除上述常見劑型之外，本發(fā)明的組合物還可以通過受控釋放方式和/或輸送裝置使用，例如美國(guó)專利第3，845，770號(hào)、第3，916，899號(hào)、第3，536，809號(hào)、第3，598，123號(hào)和第4，008,719號(hào)中所述，在此并入其全部公開內(nèi)容作為參考?？梢圆捎萌魏芜m合的給藥途徑為患者提供有效劑量的西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物。例如，可采用口服給藥、直腸給藥、腸胃外給藥(皮下、肌肉、靜脈)、透皮給藥和類似的給藥形式。劑型包括片劑、錠劑、分散劑、懸液、溶液、膠囊、貼劑和類似物。一方面，本發(fā)明提供在充分減少與服用西沙必利有關(guān)的副作用的情況下治療哺乳動(dòng)物胃食管逆流病的方法，該方法包括用治療有效量的西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物、或其藥物可接受鹽為需要這種治療的人給藥。優(yōu)選地，本發(fā)明提供治療人的胃食管逆流病的方法。另一方面，本發(fā)明提供治療患有胃食管逆流病的人的組合物，其包括治療有效量的西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物、或其藥物可接受鹽。再另一方面，本發(fā)明提供在充分減少與服用西沙必利有關(guān)的副作用的情況下在哺乳動(dòng)物體內(nèi)起到止吐作用的方法，該方法包括用治療有效量的西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物、或其藥物可接受鹽為需要這種治療的哺乳動(dòng)物給藥。優(yōu)選地，所述的哺乳動(dòng)物是人。另一方面，本發(fā)明涉及治療需要止吐治療的哺乳動(dòng)物的止吐組合物，其包括治療有效量的西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物、或其藥物可接受鹽。進(jìn)一方面，本發(fā)明包括治療胃動(dòng)力機(jī)能不良引起的疾病的方法，該方法包括用治療有效量的西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物、或其藥物可接受鹽為需要治療胃動(dòng)力機(jī)能不良的哺乳動(dòng)物給藥。胃動(dòng)力機(jī)能不良引起的疾病包括但不局限于消化不良、胃癱、便秘、術(shù)后腸梗阻和腸假性梗阻。優(yōu)選地，所述的哺乳動(dòng)物是人。觀察到西沙必利進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并與5HT4受體結(jié)合，這表明西沙必利可能有中樞介導(dǎo)作用。西沙必利是5HT4受體的有效配體，這些受體位于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的幾處區(qū)域。調(diào)節(jié)血清素系統(tǒng)具有多種行為功效。因此，本發(fā)明的化合物可用于治療1)認(rèn)知障礙，其包括但不局限于阿爾茲罕默氏??；2)行為異常，其包括但不局限于精神分裂癥、癲狂、強(qiáng)迫癥、和精神活性物質(zhì)使用失調(diào)；3)情緒失調(diào)，其包括但不局限于抑郁和焦慮；4)自主功能控制失調(diào)，其包括但不局限于原發(fā)性高血壓和睡眠障礙。因此，本發(fā)明還提供了治療哺乳動(dòng)物認(rèn)知障礙、行為異常、情緒失調(diào)或自治功能控制失調(diào)的方法，該方法包括用治療有效量的西沙必利結(jié)構(gòu)和/或功能類似物、或其藥物可接受鹽給藥。優(yōu)選地，所述的哺乳動(dòng)物是人。ATI-7505與5_HT4受體高親和力結(jié)合已知5_HT4受體是腸道中與西沙必利促動(dòng)力活性有關(guān)的主要受體亞型。ATI-7505結(jié)合5-HT4受體的結(jié)合力高，納摩爾IC5Q低。如表1所示，ATI-7505與5_HT4受體的親和力比西沙必利高18倍，比ATI-7505的主要代謝物ATI-7500高至少360倍。表1.<table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table>5-HT4受體標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照拮抗物[3H]GR113808(0.70nM)ATI-7505是人5-HT4受體的高效部分激動(dòng)劑ARYx進(jìn)行了基于的細(xì)胞(其改造成穩(wěn)定地表達(dá)人5-HT4受體)中腺苷酰環(huán)化酶刺激的體外化驗(yàn)。ATI-7505被證實(shí)是一種高效的5-HT4受體激動(dòng)劑，而它的主要代謝物ATI-7500則相對(duì)較弱(圖1和表2)。ATI-7505(4nM)的估算EC50比西沙必利(49nM)低大約10倍，比ATI-7500(395nM)低大約100倍?；谒墓浪鉋max值，ATI-7505具有5-HT(血清素)85%的效力(表2)，這表明ATI-7505是一種HT4受體的部分激動(dòng)劑。表2.人5_HT4受體效能與效力(內(nèi)在活性)<table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table>EC5(1，導(dǎo)致腺苷酰環(huán)化酶活性最大增加50%的濃度pEC50,EC50的負(fù)對(duì)數(shù)ATI-7505促進(jìn)飽腹狗的胃排空為了表征ATI-7505對(duì)胃排空的作用，在有意識(shí)清醒的狗身上進(jìn)行了餐后模型實(shí)驗(yàn)，這些狗的胃部和小腸上均裝有計(jì)量傳感器。該實(shí)驗(yàn)的目的在于測(cè)量固體食物消化后移行性運(yùn)動(dòng)收縮(MMC)恢復(fù)到基線水平所需的時(shí)間。藥物引起的MMC時(shí)間縮短表明由于胃排空加快引起的消化時(shí)間的提早結(jié)束。中小腸中MMC—完成，立刻用20分鐘以上以不同劑量的實(shí)驗(yàn)藥物進(jìn)行靜脈輸液(載體、ATI-7505或西沙必利)。藥物輸液結(jié)束時(shí)，讓狗進(jìn)食。開始藥物輸液前至少60分鐘開始記錄腸道收縮情況，以建立禁食狀態(tài)并確定十二指腸內(nèi)MMC的開始，記錄至少進(jìn)行到十二指腸MMC恢復(fù)后30分鐘。實(shí)驗(yàn)結(jié)果的定量比較基于作為固體食物消化后胃排空指數(shù)的MMC恢復(fù)時(shí)間而進(jìn)行。如圖2所總結(jié)，ATI-7505顯著縮短了MMC恢復(fù)時(shí)間，這表明了正常飽腹狗胃排空的加速。西沙必利表現(xiàn)的作用模式與之相似。ATI-7505增加胃和小腸的動(dòng)力活性，且對(duì)結(jié)腸活性的作用可忽略不計(jì)在禁食、意識(shí)清醒的狗體內(nèi)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，評(píng)價(jià)ATI-7505相對(duì)于西沙必利對(duì)胃、小腸和結(jié)腸的動(dòng)力活性。具體目標(biāo)為測(cè)定最接近地模擬狗體內(nèi)典型治療劑量(0.5mg/kgIV；lmg/kgP0)西沙必利所致的收縮活性的模式和大小的ATI-7505(IV和OP)的劑量大小。通過IV和P0給藥時(shí)，ATI-7505和西沙必利均導(dǎo)致狗腸道內(nèi)的促動(dòng)力活性。IV和P0給藥之后，典型地分別在1-2分鐘內(nèi)和25-30分鐘內(nèi)開始作用。ATI-7505對(duì)胃和小腸動(dòng)力活動(dòng)的影響與西沙必利相似。與西沙必利類似，ATI-7505似乎導(dǎo)致依賴于劑量的對(duì)胃竇和小腸收縮性的刺激作用，而對(duì)結(jié)腸動(dòng)力活動(dòng)則影響相對(duì)較低。ATI-7505在上GI道內(nèi)導(dǎo)致的促動(dòng)力作用伴隨發(fā)生著巨大移行性收縮(GMC)頻率的微小卻顯著(p<0.05)的增加。ATI-7505與逆行性巨大移行性收縮(RGC)的發(fā)生無關(guān)。與西沙必利類似，ATI-7505對(duì)胃竇以及近中心、中心和末端小腸內(nèi)的移行性運(yùn)動(dòng)收縮(MMC)特征影響最小。對(duì)于MMC頻率和第三階段持續(xù)時(shí)間，僅注意到一處顯著差異與對(duì)照相比，P0ATI-7505增加了近中心小腸內(nèi)MMC的頻率。狗耐受ATI-7505的IV和P0劑量良好，沒有表現(xiàn)出如腹瀉、厭食或體重減輕的副作用?？偟膩碚f，結(jié)果顯示，在mg/kg級(jí)的基礎(chǔ)上，ATI-7505的效力大約是西沙必利的兩倍。此外，ATI-7505的作用與西沙必利類似，符合與促進(jìn)從腸神經(jīng)元釋放乙酰膽堿有關(guān)、而不是直接舒緩肌肉運(yùn)動(dòng)的機(jī)理?？傊?，ATI-7505以類似于西沙必利的方式增加了胃和小腸的動(dòng)力活動(dòng)，對(duì)結(jié)腸活動(dòng)影響最小乃至沒有影響。ATI-7505的代謝不依賴于CYP450基于存儲(chǔ)(pooled)的人微粒體數(shù)據(jù)，ATI-7505生物轉(zhuǎn)化成不會(huì)進(jìn)行進(jìn)一步代謝的單個(gè)代謝物ATI-7500。ATI-7505轉(zhuǎn)化成ATI-7500并不依賴于NADPH。因此ATI-7505的主要生物轉(zhuǎn)化途徑不依賴與CYP450酶而進(jìn)行。ATI-7505不抑制CYP450酶為了測(cè)試ATI-7505和/或其主要代謝物ATI-7500作為CYP450抑制劑的可能，使用GentestSupersomes對(duì)這兩種分子進(jìn)行篩選。與公開的報(bào)道結(jié)果一致，西沙必利針對(duì)CYP450酶異構(gòu)體CYP3A4、2D6具有顯著的抑制活性，對(duì)2C9的抑制作用程度較低。ATI-7505及其主要代謝物ATI-7500針對(duì)三種CYP450異構(gòu)體均未表現(xiàn)出顯著的抑制作用，針對(duì)已知在藥物代謝機(jī)制中發(fā)揮作用的其它異構(gòu)體組(panel)也未表現(xiàn)出顯著的抑制作用。ATI-7505與心臟通道的親和力可忽略不計(jì)人體中的快速激活延遲整流性鉀(K+)電流(rapidlyactivatingdelayedrectifierpotassiumcurrent)(人IKr)是由human_ether_a_go_go才目關(guān)基因(hERG)編碼的K+通道。已知西沙必利通過阻塞引起QT間期延長(zhǎng)，因此，測(cè)定ATI-7505和ATI-7500是否對(duì)人1&有重要抑制作用非常有意義。測(cè)試體系為表達(dá)hERGK+通道的哺乳動(dòng)物HEK-293細(xì)胞，其中通過全細(xì)胞膜片鉗技術(shù)測(cè)量鉀電流。IC5tl值的順序?yàn)槲魃潮乩?9.5nM)>ATI-7505(24,521nM)>ATI-7500(204,080nM)(表3)?？偟膩碚f，該結(jié)果表明ATI-7505導(dǎo)致心率不齊的可能性顯著低于西沙必利，而且ATI-7505和ATI-750與人Ifc通道的親和力可以忽略不計(jì)。表3.<table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table>數(shù)據(jù)針對(duì)％對(duì)照尾Ifc(無藥物或載體存在引起的電流)的百分比進(jìn)行歸一化ATI-7505不導(dǎo)致豚鼠心臟的重要電生理變化在分離的灌注豚鼠心臟中檢測(cè)ATI-7505的心臟電生理效應(yīng)。該項(xiàng)研究對(duì)ATI-7505、ATI-7500和西沙必利進(jìn)行了考查，三者均在至多10，OOOnM的濃度下測(cè)試。未見影響水平(NOEL)定義成測(cè)試化合物不顯示出顯著不同于基線(ρ<0.05)的響應(yīng)的最高濃度。測(cè)試了以下6種心臟參數(shù)(I)QT間期；(2)MAPD9Q；(3)SA間期；(4)QRS間期；(5)AH間期；和(6)HV。盡管ATI-7505是心臟電生理學(xué)參數(shù)的弱調(diào)節(jié)物，它的代謝物ATI-7500則完全沒有電生理學(xué)活性(表4)。就全部6種心血管參數(shù)而言，ATI-7500的NOEL均大于10，OOOnM0由于西沙必利的所測(cè)6種心臟參數(shù)的綜合NOEL為ΙΟηΜ，而ATI-7505的綜合NOEL為1，000ηΜ，ΑΤΙ-7505看起來沒有西沙必利調(diào)節(jié)心臟電生理學(xué)參數(shù)的能力?？偟膩碚f，結(jié)果表明，就導(dǎo)致重要心臟電生理學(xué)波動(dòng)的可能性而言，ATI-7505的安全性顯著高于西沙必利。表4.分離灌注豚鼠心臟的電生理參數(shù)<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>全部分子均在10、100、1，000和10，OOOnM基線下測(cè)定。除報(bào)道成>10，OOOnM的值之外，當(dāng)分子高于10倍測(cè)量時(shí)，均觀察到與基線的顯著差異(ρ<0.05)。人微粒體制劑中的代謝在存在和不存在細(xì)胞色素P-450輔酶NADPH的情況下，對(duì)混合人微粒體中這些化合物的代謝進(jìn)行研究，對(duì)母體的消失和相應(yīng)酸代謝物(即相應(yīng)的化合物II的異構(gòu)體)的出現(xiàn)進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。如圖5所示，化合物III和IV被脂酶迅速水解成它們各自的代謝物(+)和(-)-化合物II。由于水解速率不依賴于NADPH(其為CYP450作用的必需輔因子)的存在，代謝并不依賴于CYP450。相反地，(士)-S化合物V和VI在相同的條件下似乎隨著時(shí)間相當(dāng)?shù)胤€(wěn)定。在該實(shí)驗(yàn)中，通過二級(jí)HPLC-MS方法評(píng)價(jià)5、60和90分鐘后反應(yīng)剩余的底物(化合物III、IV、V和VI)的量。這一剩余量與代謝物化合物II的出現(xiàn)有關(guān)。剩余底物和化合物II的總量隨時(shí)間恒定，并且等于零時(shí)刻起始物質(zhì)的量，因此表明水解是唯一發(fā)生的代謝反應(yīng)。表5:在存在NADPH輔因子的情況下將測(cè)試化合物在人微粒體制劑中溫育。對(duì)測(cè)試化合物的剩余量和代謝物化合物II的出現(xiàn)進(jìn)行90分鐘以上的檢測(cè)。<table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table>新鮮人血中的代謝將測(cè)試化合物溶解在DMSO中，制成12.5mM的原液，用水稀釋至最終濃度為2.5mM(DMS0/H20=20/80)。自3名獻(xiàn)血者采集新鮮血液至肝素化的試管，血液儲(chǔ)存在冰中直至進(jìn)行溫育。將各等份來自各獻(xiàn)血者的血液用移液管移至1.5mL的離心管中，將離心管在37°C震蕩水浴中預(yù)溫育5分鐘。向各試管中加入10μL適當(dāng)?shù)臏y(cè)試化合物原液來引發(fā)反應(yīng)(最終濃度為100μΜ)。0、5、15、30和60分鐘后加入乙腈(750mL)，終止溫育，在12，OOOrpm下離心2分鐘，取上清液用Agilent1100HPLC系統(tǒng)進(jìn)行分析。分離在KeystoneIntersilODS2,250X4.6mm,5m的柱子上進(jìn)行。水相流動(dòng)相由20mM醋酸銨緩沖液(pH5.7)和有機(jī)相乙腈組成。使用如下梯度最初以20%乙腈洗脫1分鐘。乙腈濃度在接下來的8分鐘內(nèi)線性增加至90%，保持1分鐘。然后用1分鐘時(shí)間使系統(tǒng)返回初始條件，保持4分鐘，以備下次進(jìn)樣。檢測(cè)240、254和290nM處的吸收，測(cè)定母峰的峰面積。結(jié)果表示成初始化合物的剩余量，采用WinNonLin對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析。各化合物的半衰期如表6所示。表6<table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>應(yīng)當(dāng)理解到，本文所述的實(shí)施例和方面僅僅是出于說明的目的，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)認(rèn)識(shí)到各種變動(dòng)或改變，這些變動(dòng)或改變均包括在本申請(qǐng)及所附權(quán)利要求的精神和范圍內(nèi)。此外，本文引用的全部專利、專利申請(qǐng)、臨時(shí)申請(qǐng)和出版物的全部?jī)?nèi)容均被并入本文作為參考，其程度使得它們并未與本說明書的明確教導(dǎo)有所不一致。本發(fā)明以及實(shí)施和應(yīng)用其的方式方法均在此充分、清楚、簡(jiǎn)明和準(zhǔn)確地加以描述，使得相關(guān)領(lǐng)域任何技術(shù)人員均能夠?qū)嵤┖蛻?yīng)用本發(fā)明。應(yīng)當(dāng)理解到，可以在不偏離權(quán)利要求所述的發(fā)明精神和范圍的前體下對(duì)本發(fā)明的優(yōu)選方面進(jìn)行修改。為具體指出并明確要求保護(hù)發(fā)明主題，本文以下列權(quán)利要求結(jié)束。權(quán)利要求一種結(jié)構(gòu)式如下的化合物及其藥物可接受鹽其中，3位與4位的化學(xué)鍵互相呈順式；L是-(C1-C6烷基)-(一方面，為-(C3-C5烷基)-)、-(C1-C6烷基)-C(O)-、或-C(O)-(C1-C6烷基)-，其中每個(gè)烷基基團(tuán)任選地被1或2個(gè)獨(dú)立地為鹵素、C1-C4烷氧基或OH的基團(tuán)取代，其中L的烷基部分的一個(gè)碳原子可以被-N(R9)-替代；R1是鹵素；R2是氨基、NH(C1-C4烷基)或N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)；R3是OH或C1-C4烷氧基；R4是H或甲基；且R5是-O-C3-C8環(huán)烷基、-O-雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、-O-芳基、-N(R9)-(C0-C6烷基)-C(O)-芳基、或-N(R9)-C0-C6烷基-芳基、-O-雜芳基、-N(R9)-C1-C6(O)-雜芳基或-N(R9)-C0-C6烷基-雜芳基，其中每個(gè)環(huán)狀基團(tuán)可以是未取代的，或者可以在一個(gè)或多個(gè)可取代位置上被C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11、或-O-(C0-C6烷基)-C(O)R11、甲磺酰、C0-C6氨磺?；騈O2取代；其中R9每次出現(xiàn)時(shí)獨(dú)立地為H或C1-C4烷基；R11是C1-C6烷基、OH，或者R11是C1-C6烷氧基，其任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)N(R9)-雜環(huán)烷基、-O-雜環(huán)烷基、-C1-C6(O)N(R9)-雜芳基、或雜芳基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3；雜芳基基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3；或者R11是-O-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H、CF3、或OCF3；且R20是C1-C6烷氧基(優(yōu)選C1-C4烷氧基，更優(yōu)選甲氧基)、或OH。FSA00000091203800011.tif2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氯。3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氨基。4.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3為甲氧基。5.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4為H。6.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氯；R2為氨基；R3為甲氧基；R4為H，并且禮、R2和R3在苯環(huán)上的位置如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>7.根據(jù)權(quán)利要求6的化合物，其中L為-(C3-C5烷基)-，其中的一個(gè)碳原子可以被-N(R9)-或-(C2-C6烷基)-C(O)-替代。8.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R5為-0-雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自氮雜-二環(huán)-辛基、氮雜_二環(huán)壬基、氮雜二環(huán)-癸基，其中雜氮任選地被甲基或乙基、哌啶基、哌嗪基、和吡咯烷基取代，其中哌啶基、哌嗪基和吡咯烷基可以是未取代的，或者可以在1或2個(gè)位置上被取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、C1-C4鹵代烷氧基、羥基、羥基-C1-C4烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-MC1-C4烷基)(C1-C4烷基)、-(C0-C6烷基)-C(O)R11或NO2，其中R11為C1-C6烷氧基，其任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(0)N(R9)-雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、和嗎啉基，其中雜環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,CF3或OCF3。9.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R5為雜環(huán)烷基，其選自1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-基和8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基，其中8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基中的氮任選地被甲基或乙基取代。10.根據(jù)權(quán)利要求7的化合物，其中R5為-N(R9)-C0-C4烷基-芳基或-N(R9)-C(0)-芳基，其中芳基基團(tuán)可以是未取代的，或者可以在1個(gè)或多個(gè)可取代位置上被取代，這里的取代基為C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、C1-C6鹵代烷氧基、羥基、羥基烷基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(0)R11、或NO2。11.根據(jù)權(quán)利要求10的化合物，其中芳基是被-(Ctl-C6烷基)-C(0)R11取代的苯基，并任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地選自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、鹵素、CF3、OCF3、羥基、羥基烷基、氨基、-NH(C1-C4烷基)、-N(C1-C4烷基)(C1-C4烷基)、或NO2,并且R11為C1-C6烷氧基，其任選地被1或2個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為C1-C4烷氧基、氨基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-(C0-C6烷基)-C(0)N(R9)-雜環(huán)烷基、或雜環(huán)烷基，其中所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)選自吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和嗎啉基，其中所述的雜環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1、2或3個(gè)基團(tuán)取代，這里的取代基獨(dú)立地為鹵素W1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基、羥基-C1-C6烷基、C1-C6烷氧羰基、-CO2H,〔&、或0CF3。12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中-(Ctl-C6烷基)-C(O)R11基團(tuán)連接在苯環(huán)的4位。13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇-6-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}己酸酯；(3S)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇-6-{(3R，4S)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}己酸酯；(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇-6-{(3R，4S)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}己酸酯；8-甲基-8-氮雜二環(huán)[3.2.1]辛-3-醇-6-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}己酸酯；4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙?；?氨基]苯甲酸；4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙?；?氨基]苯甲酸甲酯；4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙?；?氨基]苯甲酸甲酯；4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙酰基)氨基]苯甲酸甲酯；4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙酰基)氨基]苯甲酸乙酯；4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙酰基)氨基]苯甲酸異丙酯；4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙酰基)氨基]苯甲酸(2-甲氧基乙基)酯；2-吡咯烷-1_基乙醇-4-[({(35，41)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；1-甲基哌啶-4-醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；2-吡啶-2-基乙醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙酰基)氨基]苯甲酸(2_(二甲基氨基)乙基)酯；1-甲基哌啶-3-醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙?；?氨基]苯甲酸酯；2-嗎啉-4-基-乙醇-4-[({(35，41)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸酯；’1，4-二甲基哌啶-4-醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙?；?氨基]苯甲酸酯；4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙?；?氨基]苯甲酸；2-氧代-2-(哌啶-4-基氨基)乙醇-4-[({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙酰基)氨基]苯甲酸酯；1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙酰基)哌啶-4-羧酸；1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙?；?哌啶-4-羧酸甲酯；1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙?；?哌啶-4-羧酸甲酯；1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙?；?哌啶-4-羧酸甲酯；1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙?；?哌啶-4-羧酸乙酯；1-({(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶基}乙酰基)哌啶-4-羧酸(2-甲氧基乙基)酯；4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸；4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙基)(甲基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯；4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸甲酯；4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸異丙酯；4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰基)氨基]-3-甲氧基哌啶-l-基}乙基)氨基]甲基}苯甲酸乙酯二鹽酸鹽；(3R)-1-氮雜二環(huán)[2.2.2]辛-3-醇-4-{[(2-{(3S，4R)-4-[(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲?；?氨基]-3-甲氧基哌啶-1-基}乙基)氨基]羰基}苯甲酸酯；(R)_奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)_3_甲氧基哌啶-1-基)_己酸酯；或6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)_3_甲氧基哌啶基)己酸(ATI-7500)。14.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為(R)-奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)-己酸酯。15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為(R)-奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)-己酸酯二鹽酸鹽。16.一種組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或其藥物可接受鹽、和至少一種藥物可接受的載體、溶劑、佐劑、或賦形劑。17.一種治療嘔吐、消化不良、胃癱、便秘、腸假性梗阻、胃食管反流病、或術(shù)后腸梗阻的方法，該方法包括用根據(jù)權(quán)利要求1的化合物或鹽為需要這種治療的患者給藥。18.根據(jù)權(quán)利要求17的方法，其中用所述的化合物或鹽靜脈內(nèi)給藥。19.一種組合物，其包括(R)-奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)_己酸酯和(R)-奎寧環(huán)-3-醇-6-((3S，4R)-4-(4-氨基-5-氯-2-甲氧基苯甲酰胺)-3-甲氧基哌啶-1-基)_己酸酯二鹽酸鹽中的至少一種、和至少一種藥物可接受的載體、溶劑、佐劑、或賦形劑。20.一種治療嘔吐、消化不良、胃癱、便秘、腸假性梗阻、胃食管反流病、或術(shù)后腸梗阻的方法，該方法包括用根據(jù)權(quán)利要求14的化合物或鹽為需要這種治療的患者給藥。全文摘要本發(fā)明涉及結(jié)構(gòu)式(X)的立體異構(gòu)化合物其中各變量如本文所定義，以及安全、有效地治療多種包括但不限于胃癱、胃食管反流病及相關(guān)病狀的胃腸道疾病的組合物。本發(fā)明的組合物還可用于治療多種與中樞神經(jīng)系統(tǒng)有關(guān)的病狀。文檔編號(hào)A61K31/4745GK101824033SQ20101016400公開日2010年9月8日申請(qǐng)日期2005年1月7日優(yōu)先權(quán)日2004年1月7日發(fā)明者C·貝克爾,C·魯賓斯,I·歐文,M·帕姆,P·德魯加拉申請(qǐng)人:ARYx醫(yī)療有限公司