專利名稱：取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物及制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物化學(xué)和藥理學(xué)領(lǐng)域，涉及取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物及制備，以 及該類化合物在制備抗腫瘤藥物中的用途。
背景技術(shù)：
細(xì)胞凋亡是重要的生命現(xiàn)象，細(xì)胞凋亡過(guò)程的異常是腫瘤發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中的一 個(gè)重要環(huán)節(jié)。蛋白激酶PKB作為一種介導(dǎo)細(xì)胞存活信號(hào)的重要分子，在細(xì)胞凋亡過(guò)程中 的調(diào)節(jié)作用十分重要。PKB的活化過(guò)程是細(xì)胞存活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的中心環(huán)節(jié)，利用各種方 式抑制PKB的活性將可以促進(jìn)細(xì)胞凋亡過(guò)程。蛋白激酶PKB將是一新的、良好的抗腫瘤藥 物靶位。在目前蛋白激酶抑制劑的研究中，Novartis公司的Gleevec和Astrazenca公司 的Iressa已作為治療慢性白血病和治療肺癌的藥物進(jìn)入臨床應(yīng)用。此外，還有十幾個(gè)化 合物正在進(jìn)行臨床前試驗(yàn)。雖然對(duì)蛋白激酶抑制劑的研究近來(lái)取得一些進(jìn)展，但還沒(méi)有 進(jìn)入臨床試驗(yàn)的化合物(Levitzki, A. , Protein Kinase Inhibitors as a Therapeutic Modality. Acc. Chem. Res. 2003，36，462)。目前已報(bào)道的活性較好的抑制劑是異喹啉磺酰胺 類化合物H-89，以色列的科學(xué)家以Ser/Thr蛋白激酶抑制劑H-89作為先導(dǎo)化合物合成出了 大量的小分子抑制劑，并初步研究了 H-89的構(gòu)效關(guān)系(Reuveni，H.，et al. Modification of a Selective PKA Inhibitor by Rational Design. Biochemistry,2002,41,1030)。但 由于這類化合物對(duì)多種靶標(biāo)有作用，對(duì)PKB的選擇性不高。因此，需要進(jìn)一步發(fā)展及優(yōu)化針 對(duì)PKB的高活性、特異性抑制劑，開發(fā)高效、低毒的抗腫瘤治療藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物，以及它們的可藥用鹽， 具有以下結(jié)構(gòu)通式其中取代的胺磺?；梢栽陔p環(huán)的1位或2位；A，B, D，E相同或不同，選用碳， 氮氓可選用1-5個(gè)碳的飽和或不飽和烴基、烷胺甲基、羥烷基，也可選用取代或未取代的 芐基；R2可選用1-15個(gè)碳的飽和或不飽和烴基、取代或未取代的芐基以及五元、六元雜環(huán)。 其優(yōu)選的式(1)化合物是1-￡1:^{(11 )-2-[4-(4-氯芐基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}異喹啉-5-磺酰胺I-b :N-[(lR)-2-(4-芐基哌嗪-1-基)-1_甲基乙基]異喹啉-5-磺酰胺I-c :N-((1R)-1-甲基-2-{4-[4_(三氟乙基)芐基]哌嗪_1_基}乙基)異喹 啉-5-磺酰胺1-(1:^{(110-2-[4-(3-溴芐基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}異喹啉-5-磺酰胺I-e :N-{(lR)-2-[4-(2，4-二氟芐基)哌嗪基]甲基乙基}異喹啉_5_磺 酰胺
I-f:N-((1R)--2-{4-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}-1_甲基乙基)異喹啉_5-磺酰胺
I"g:N-((1R)--2-{4-[(6_氯吡啶-3-基)甲基]哌嗪-1-基}-1_甲基乙基)異喹啉-5-“磺酰胺
I-h:N-[(1R)--1-甲基-2- (4-甲基哌嗪-1-基)乙基]異喹啉-5-磺酰胺
I-i:N-[(1R)--1-甲基-2- (4-戊基哌嗪-1-基)乙基]異喹啉-5-磺酰胺
I-j:N-[(1R)--1-甲基-2- (4-辛基哌嗪-1-基)乙基]異喹啉-5-磺酰胺
I-k:N-[(1R)--2-(4-十二烷基哌嗪-1-基)-1_甲基乙基]異喹啉-5-磺酰胺
1-1:N-{(1R)--2-[4_ (4-氟芐基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}異喹啉-5-磺酰胺
I-m:N-{(1R)--2-[4-(4-溴芐基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}異喹啉-5-磺酰胺
I-n:N-[(1R)--1-芐基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]異喹啉-5-磺酰胺
I-o:N-[(1R)--1-芐基-2- (4-芐基哌嗪-1-基)乙基]異喹啉-5-磺酰胺
I-P:N-((1R)--1-甲基-2-{4-[4-(三氟甲基)芐基]哌嗪-l-基}乙基)萘-2-磺酰胺
I-q:N-{(1R)--2-[4_ (3-氟芐基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}萘-2-磺酰胺
I-r:N-{(1R)--2-[4-(3-氯芐基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}萘-2-磺酰胺
I-s:N-{(1R)--2-[4-(3-溴芐基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}萘-2-磺酰胺
I-t:N-((1R)--2-{4-[(2-氯-1，3-噻唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}-1_甲基乙基)萘--2-磺酰胺
I-u:N-((1R)--2-{4-[(6-氯吡啶-3-基甲基]哌嗪-1-基}-1_甲基乙基)萘-2-磺酰胺
I-v:N-[(1R)--1-甲基-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]萘-2-磺酰胺
I~w:N-[(1R)--1-甲基-2-(4-戊基哌嗪-1-基)乙基]萘-2-磺酰胺
I-X:N-{(1R)--1-甲基1-2-[4-(3-甲基丁基)哌嗪-1-基]乙基}萘-2-磺酰胺
i-y:N-[(1R)--1-甲基-2-(4-辛基哌嗪-1-基)乙基]萘-2-磺酰胺
I-Z:N-[(1R)--2-(4-十二烷基哌嗪-1-基)-1_甲基乙基]萘-2-磺酰胺
優(yōu)選的式(1)化合物結(jié)構(gòu)表
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供所述取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物的制備方法，通過(guò) 以下方案實(shí)現(xiàn)取代磺酸經(jīng)二氯亞砜氯化得到其酰氯衍生物，取代L型氨基酸經(jīng)氫化鋁鋰 還原得到L型胺基醇類化合物，與取代的磺酰氯衍生物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物IV，化合 物IV經(jīng)甲磺酰氯保護(hù)得到其甲磺酸酯衍生物III，該衍生物III與由單叔丁氧羰基(B0C) 保護(hù)哌嗪經(jīng)取代反應(yīng)和三氟醋酸脫保護(hù)得到的單取代哌嗪II在有機(jī)胺催化下發(fā)生取代反 應(yīng)得到取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物I，該有機(jī)胺可以是三甲胺、三乙胺、二異丙基乙胺等 其中A，B，D，E和基團(tuán)禮，&的定義與式(1)中的相同。本發(fā)明的又一目的是提供取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物及其可藥用鹽在防治 腫瘤疾病藥物中的應(yīng)用。初步的藥理實(shí)驗(yàn)表明本發(fā)明式(1)化合物體外對(duì)人肺癌細(xì)胞 (A549)，人肝癌細(xì)胞0fepG2)，人慢性髓原細(xì)胞白血病細(xì)胞(K562)，子宮頸癌細(xì)胞(Hela)， 人急性白血病細(xì)胞(HL60)的有較好的生長(zhǎng)抑制作用，體外活性半數(shù)抑制濃度(IC5(I值)顯 示，部分化合物其抗腫瘤活性高于先導(dǎo)物H89，甚至高于上市的一線抑制蛋白激酶類抗腫瘤 藥物舒尼替尼、達(dá)沙替尼或與其相當(dāng)，表明此類衍生物有可能發(fā)展成為新的防治腫瘤藥物。本發(fā)明的有益之處是以已發(fā)現(xiàn)的蛋白激酶B抑制劑H89為先導(dǎo)化合物，通過(guò)合 理設(shè)計(jì)得到取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物。著重對(duì)該取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物進(jìn)行探 索，提供了該類化合物的制備方法；提供的該取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物具有重要的生 物活性，體外對(duì)多株腫瘤細(xì)胞有抑制作用，有望成為新的防治腫瘤藥物。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)具體的實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。下述實(shí)施例給出了代表性化合物的合 成及相關(guān)結(jié)構(gòu)鑒定數(shù)據(jù)。必須說(shuō)明，下述實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明而不是對(duì)本發(fā)明的限制。 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1 :N-[(1R)_2-羥基-1-甲基乙基]異喹啉-5-磺酰胺(IV)的制備 本例涉及到一類取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物中間體(IV)的一般合成方法。具 體涉及N-[(1R)_2-羥基-1-甲基乙基]異喹啉-5-磺酰胺的合成。該化合物由L-丙胺醇 與異喹啉-5-磺酰氯縮合而成。
6
冰浴下將L-丙氨酸(4. 85g，55. Ommol)慢慢加入到氫化鋁鋰(3. Og, 78. 9mmol)的 四氫呋喃反應(yīng)液(150mL)中，反應(yīng)20小時(shí)后加入水和15% NaOH溶液中止反應(yīng)，過(guò)濾，濾液 減壓蒸除溶劑得到淡黃色固體。粗品經(jīng)硅膠柱層析后得無(wú)色油狀物L(fēng)-丙胺醇3. 41g，收率 82. 5%。iH-NMlUCDCl》8 3. 40(lH,dd, = 8. 0Hz, J2 = 2. 8Hz) ；3. 12(lH,dd, = 8. 4Hz, J2 = 6. 4Hz) ；2. 91-2. 87 (1H, m) ；0. 93 (3H, d，J = 5. 2Hz) ESI-MS :76 [M+l] +。將異喹啉-5-磺酸(4g，19. Ommol)與氯化亞砜(25mL)加熱回流2小時(shí)后，減壓蒸 除過(guò)量的氯化亞砜，殘?jiān)鼞腋≡诙燃淄橹校^(guò)濾并收集濾餅，真空干燥得到異喹啉-5-磺 酰氯鹽酸鹽5. 28g(收率95. 6% )。將得到的5. 28g異喹啉-5-磺酰氯鹽酸鹽(0. 02mol) 溶于水(53mL)中，冰浴下加入碳酸氫鈉(1.68g，0.02mol)，氯仿提取，所得有機(jī)層經(jīng)飽和氯 化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥備用。將L-丙胺醇(1.50g，0.02mol)和干燥的三乙胺(2. 02g， 0. 02mol)溶于干燥的二氯甲烷(60mL)中，在冰浴下滴加上一步制備的溶液，室溫反應(yīng)30 分鐘后加入水(50mL)，有機(jī)層經(jīng)飽和氯化鈉洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑得白色固 體N-[(1R)_2-羥基-1-甲基乙基]異喹啉-5-磺酰胺3.86g，收率72.6%;力-匪1 (0)(13) 8 9. 34 (1H, s)，8. 67 (1H, d, J = 8. 0Hz)，8. 50 (1H, d, J = 9. 0Hz)，8. 47 (1H, d, J = 7. 5Hz)， 8. 22 (1H, d, J = 10. 0Hz)，7. 72 (1H, t, J = 9. 0Hz)，3. 44-3. 38 (2H, m)，3. 19-3. 14 (1H, m)， 0. 99 (3H, d, J = 6. 0Hz) ； ESI-MS :267[M+1] +。實(shí)施例2 = (2R) -2-「(異喹啉基磺?；?胺基]丙基甲磺酸酯(III)的制備 本例涉及到一類取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物中間體(III)的一般合成方法。 具體涉及(2R)-2-[(異喹啉-5-基磺酰基)胺基]丙基甲磺酸酯的合成。N-[(1R)_2-羥 基-1-甲基乙基]異喹啉-5-磺酰胺(3g，13. Ommol)與三乙胺(2. 01g, 19. 9mmol)溶于干 燥的二氯甲烷(120mL)中，冰浴冷卻后，將甲磺酰氯(1.67g，15. Ommol)慢慢滴入，半小時(shí)后 經(jīng)飽和碳酸鈉洗，無(wú)水硫酸鈉干燥后，減壓回收溶劑得粗品，粗品經(jīng)硅膠柱層析得白色固體 (2R)-2-[(異喹啉-5-基磺?；?胺基]丙基甲磺酸酯3. 39g，收率75.8%/H-NMR(⑶Cl3) 8 9. 41 (1H, s)，8. 69 (1H, d, J = 6. 5Hz)，8. 50 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 45 (1H, d, J = 6. 0Hz)， 8. 26 (1H, d, J = 8. 0Hz)，7. 74 (1H, t, J = 8. 0Hz)，4. 09-4. 05 (2H, m)，3. 69-3. 62 (1H, m)， 2. 88 (3H, s)，1. 10 (3H, d, J = 7. 0Hz). ESI-MS :345[M+1] +。實(shí)施例3 :l-(4_氯芐基)哌嗪(II)的制備 本例涉及到一類取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物中間體(II)的一般合成方法。具 體涉及1-(4_氯芐基)哌嗪的合成。叔丁基哌嗪-1-碳酸酯(2. 34g，12. 6mmol)、4_氯芐 基氯(1.69g，10. 5mmol)、三乙胺(2. lg，20. 5mmol)在乙腈(40mL)溶液中于 60°C攪拌 12 小時(shí)后，減壓蒸除溶劑，殘留物用氯仿-水分配萃取，有機(jī)層經(jīng)飽和食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸 鈉干燥，減壓蒸除溶劑得到粗品。將得到的粗品叔丁基-4_(4-氯芐基)哌嗪-1-碳酸酯 (2. lg,0.01mol)溶解在二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(5. 80g,0. 08mol)后，繼續(xù)反應(yīng) 2小時(shí)后減壓蒸除溶劑，殘留物用飽和NaHC03*和，二氯甲烷萃取所得有機(jī)層，飽和食鹽 水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑所得黃色粘稠液體，經(jīng)硅膠柱層析純化得到白色固 體 1-(4_ 氯節(jié)基)哌嗪(1. 89g，89. 8% )。M.p.93-97°C。力匪R(CDC13) 8 7. 15(m,4H), 3. 35(s，2H)，2. 95-2. 65(m，4H)，2. 45-2. 15 (m，5H) ESI-MS :211[M+1] +。
實(shí)施例4 :N_丨(lR)-2-「4_(4-氯芐基)哌嗪基]甲基乙基}異喹啉_5_磺 酰胺(I-a)的制備本例涉及到一類取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物(I)的一般合成方法。具體涉及 N-{(lR)-2-[4-(4-氯芐基)哌嗪-1-基]-1-甲基乙基}異喹啉-5-磺酰胺(I-a)的合 成。(2R)-2-[(異喹啉-5-基磺?；?胺基]丙基甲磺酸酯(50mg，0. 142mmol)、1-(4-氯芐 基)哌嗪(36mg，0. 17mmol)、N, N- 二異丙基乙基胺(21. 8mg，0. 17mmol)在無(wú)水乙腈(2mL) 中，于60°C攪拌24小時(shí)后減壓蒸除溶劑，殘?jiān)寐确耞水分配萃取后所得有機(jī)層，經(jīng)飽和 食鹽水洗滌，無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓蒸除溶劑后得到的殘留物用硅膠柱層析純化得白色固 體(I-a, 41. lmg, 63. 2% ) ；1HNMR(CDC13) 6 9. 35 (1H, s)，8. 74 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 52 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 45 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 18 (1H, d, J = 8. 0Hz)，7. 69 (1H, t, J = 7. 5Hz)，
7.28 (2H, t, J = 8. 5Hz)，7. 18 (2H, d, J = 8. 0Hz)，3. 34 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 26 (1H, d, J = 13. 0Hz)3. 08-3. 02(lH，m)，2. 22-1. 67(10H，m)，1. 12(3H，d，J = 6. 0Hz). ESI—MS :459[M+1]+。實(shí)施例5 :N-「(lR)-2-(4-芐基哌嗪-1-基)-l_甲基乙基1異喹啉_5_磺酰胺 (I-b)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用芐基哌嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-b， 75.1%)。'HNMR (CDC13) 6 9. 36 (1H, s)，8. 74 (1H, d, J = 5. 5Hz)，8. 52 (1H, d, J = 7. 5Hz)，
8.45 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 18 (1H, dd, J = 7. 5Hz)，7. 69 (1H, t, J = 8. 0Hz)，7. 33-7. 30 (3H, m)，7. 26-7. 24 (2H, m)，3. 38 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 32 (1H, d, J = 13. 0Hz) 3. 06-3. 03 (1H, m)，2. 21-1. 96(10H, m)，1. 12 (3H, d, J = 6. 0Hz). ESI-MS :425[M+1] +。 實(shí)施例6 :N-((1R)_1-甲基-2-{4-「4-(三氟乙基)芐基1哌嗪基}乙基)異 喹啉-5-磺酰胺(I-c)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用對(duì)三氟甲基芐基哌嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固 體(I-c，68. 9% ) ；1HNMR(CDC13) 6 9. 35 (1H, s) ,8. 73 (1H, d, J = 5. 5Hz) ,8. 53 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 45 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 18 (1H, d, J = 7. 5Hz)，7. 69 (1H, t, J = 8. 0Hz)，7. 50 (2H, t, J = 7. 5Hz)，7. 42 (2H, d, J = 7. 5Hz)，3. 33 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 25 (1H, d, J = 13. 0Hz)，
83. 06-3. 01 (1H, m) ,2. 31-1. 79(10H, m)，1. 12 (3H, d, J = 6. 0Hz). ESI-MS :493[M+1] +。實(shí)施例7 :N_丨(lR)-2-「4_(3-溴芐基)哌嗪基]甲基乙基}異喹啉_5_磺 酰胺(I-d)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用間溴芐基哌嗪替代1-(4-氯芐基)哌嗪得白色固體(I-d， 68. 7% ) o 'HNMR(CDC13) 6 9. 36 (1H, s)，8. 74 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 52 (1H, d, J = 6. 0Hz)， 8. 46 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 19 (1H, d, J = 8. 0Hz)，7. 70 (1H, t, J = 8. 0Hz)，7. 26-7. 23 (1H, m)，7. 02-6. 97 (2H, m)，6. 94-6. 91 (1H, m)，3. 34 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 26 (1H, d, J = 13. 0Hz) ,3. 09-3. 04(1H, m) ,2. 26-1. 51 (10H, m)，1. 11 (3H, d, J = 6. 0Hz). ESI-MS 503[M+1]+。實(shí)施例8 :N-{(lR)-2-[4-(2，4-二氟芐基)哌嗪基]甲基乙基}異喹 啉-5-磺酰胺(I-e)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用2，4- 二氟芐基哌嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固 體(I-e，67.4 % )。'HNMR^DC^) 6 9. 37 (1H, s) ,8. 73 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 51 (1H，d, J = 6. 0Hz)，8. 46 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 21 (1H, d, J = 8. 0Hz)，7. 71 (1H, t, J = 8. 0Hz)，
7.27-7. 21 (1H, m)，6. 86-6. 78 (2H, m)，3. 40 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 34 (1H, d, J = 13. 0Hz)， 3. 06-3. 02 (1H, m)，2. 21-1. 62(10H, m)，1. 11 (3H, d, J = 6. 0Hz). ESI-MS :461[M+1] +。實(shí)施例9 :N_ ((1R) -2- {4-「(2-氯-1, 3~ 噻唑 _5_ 基)甲基]哌嗪 基} 甲 基乙基)異喹啉-5-磺酰胺(I-f)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用2-氯_5-(哌嗪-1-基甲基)噻唑替代1-(4_氯芐基) 哌嗪得白色固體(I-f，68. 5% ) o 'HNMR^DC^) 6 9. 37 (1H, s) ,8. 75 (1H, d, J = 6. 0Hz)，
8.52 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 47 (1H, d, J = 7. 0Hz)，8. 21 (1H, d, J = 8. 0Hz)，7. 72 (1H, t, J = 8. 0Hz)，7. 35 (1H, s)，3. 48 (1H, d, J = 13. 5Hz)，3. 42 (1H, d, J = 13. 5Hz)，3. 08-3. 01 (1H, m)，2. 25-1. 62(10H, m)，1. 12 (3H, d, J = 6. 0Hz). ESI-MS :466[M+1] +。實(shí)施例10』-((1!0-2-{4-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌嗪基}_1_甲基乙 基)異喹啉-5-磺酰胺(I-g)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用1-((6_氯吡啶-3-基)甲基)哌嗪替代1-(4_氯芐基) 哌嗪得白色固體(I-g, 71. 4% )。'HNMR^DC^) 6 9. 35 (1H, s) ,8. 75 (1H, d, J = 5. 5Hz)， 8. 52 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 46 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 29 (1H, d, J = 5. 0Hz)，8. 20 (1H, dd, J =
7.5Hz)，7. 71 (1H, t，J = 8. 0Hz，)，7. 26 (1H, s)，7. 12-7. 11 (1H,m)，3. 34 (1H, d, J = 14. 0Hz)， 3. 25 (1H, d, J = 14. 0Hz) 3. 09-3. 01 (1H, m)，2. 23-1. 63 (10H, m)，1. 12 (3H, d, J = 6. 0Hz) ESI-MS :460[M+l] + o實(shí)施例11 :N-[(1R)~1-甲基-2-(4-甲基哌嗪基)乙基]異喹啉_5_磺酰胺 (I-h)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用N-甲基哌嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-h， 78.9%)。iHNMlUCDCl》8 9. 37(lH,s) ,8. 74(lH,d, J = 5. 5Hz)，8. 51 (1H，d，J = 8. 0Hz，)，
8.47 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 21 (1H, d, J = 7. 5Hz)，7. 71 (1H, t, J = 8. 0Hz)，3. 09-3. 05 (1H, m)，2. 22-2. 14 (2H, m)，2. 14 (3H, s)，2. 09-1. 65 (8H, m)，1. 12 (3H, d, J = 6. 0Hz) ESI-MS 349[M+l]+。實(shí)施例12 :N-r(lR)~l-甲基-2-(4-戊基哌嗪基)乙基]異喹啉_5_磺酰胺(I"i)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用正戊基哌嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-i， 79. 4% )。iHNMlUCDCl》8 9. 36 (1H, s) ,8. 73 (1H, d, J = 5. 6Hz)，8. 50 (1H，d，J = 5. 6Hz)， 8. 46 (1H, d, J = 7. 2Hz)，8. 21 (1H, d, J = 8. 4Hz)，7. 71 (1H, t, J = 8. 0Hz)，3. 05-3. 01 (1H, m) ,2. 22-1. 88(12H，m)，1. 41-1. 19(6H，m)，1. ll(3H，d，J = 6. 4Hz) ,0. 87(3H，t，J = 6. 8Hz) ESI-MS :405[M+l] + o實(shí)施例13 :N-[(1R)~1-甲基-2_(4-辛基哌嗪基)乙基]異喹啉_5_磺酰胺 (I-j)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用正辛基哌嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-j， 75.8%)。'HNMR (CDC13) 6 9. 37 (1H, s)，8. 72 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 50 (1H, d, J = 6. 0Hz)， 8. 47 (1H, d, J = 7. 2Hz)，8. 22 (1H, d, J = 7. 6Hz)，7. 72 (1H, t, J = 7. 6Hz)，3. 11-3. 08 (1H, m)，2. 51-1. 97 (12H, m)，1. 52-1. 40 (2H, m)，1. 32-1. 19 (10H, m)，1. 07 (3H, d, J = 6. 4Hz)， 0. 87 (3H, t, J = 6. 0Hz). ESI-MS :447[M+1]+。實(shí)施例14 :^[(1幻-2-(4-十二烷基哌嗪-1-基)-1-甲基乙基]異喹啉-5-磺酰 胺(I_k)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用十二烷基哌嗪替代1-(4-氯芐基)哌嗪得白色固體(I-k， 73. 6% ) o 'HNMR(CDC13) 6 9. 37 (1H, s)，8. 74 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 52 (1H, d, J = 6. 4Hz)， 8. 47 (1H, d, J = 7. 2Hz)，8. 22 (1H, d, J = 8. 0Hz)，7. 72 (1H, t, J = 8. 0Hz)，3. 08-2. 98 (1H, m)，2. 22-2. 08 (12H, m)，1. 36-1. 32 (2H, m)，1. 32-1. 19 (18H, m)，1. 12 (3H, d, J = 5. 6Hz)， 0. 89 (3H, t, J = 7. 2Hz). ESI-MS :503[M+1]+。實(shí)施例15力-丨(1鍆-2-「4-(4-氟芐基)哌嗪基]甲基乙基}異喹啉_5_磺 酰胺(1-1)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用對(duì)氟芐基哌嗪替代1-(4-氯芐基)哌嗪得白色固體(1-1， 75.2%)。'HNMR (CDC13) 6 9. 35 (1H, s)，8. 73 (1H, d, J = 5. 5Hz)，8. 53 (1H, d, J = 6. 0Hz)， 8. 45 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 18 (1H, d, J = 7. 5Hz)，7. 69 (1H, t, J = 8. 0Hz)，7. 21-7. 18 (2H, m)，7. 01-6. 98 (2H, m)，3. 33 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 25 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 06-3. 01 (1H, m) ,2. 21-1. 69(10H, m)，1. 12 (3H, d, J = 6. 0Hz). ESI-MS :443[M+1] +。實(shí)施例16力-丨(1鍆-2-「4-(4-溴芐基)哌嗪基]甲基乙基}異喹啉_5_磺 酰胺(I-m)的制備根據(jù)實(shí)施例4的方法，用對(duì)溴芐基哌嗪替代1-(4-氯芐基)哌嗪得白色固體(I-m， 65.5%)。'HNMR (CDC13) 6 9. 36 (1H, s)，8. 74 (1H, d, J = 6. 0Hz)，8. 52 (1H, d, J = 6. 0Hz)， 8. 46 (1H, d, J = 7. 5Hz)，8. 19 (1H, d, J = 8. 0Hz)，7. 70 (1H, t, J = 8. 0Hz)，7. 44 (2H, d, J =8. 0Hz)，7. 16 (2H, d, J = 8. 0Hz)，3. 34 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 26 (1H, d, J = 13. 0Hz)， 3. 09-3. 04 (1H, m)，2. 26-1. 51(10H, m)，1. 11 (3H, d, J = 6. 0Hz). ESI-MS :503[M+1] +。實(shí)施例17 :N-「(1R)_1-芐基-2-(4-甲基哌嗪基)乙基]異喹啉_5_磺酰胺 (I-n)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用L-苯丙氨酸替代L-丙氨酸，N-甲基哌嗪替代 1-(4-氯節(jié)基)哌嗪得白色固體(I_n，75. 2% )。iHNMlUCDCl》8 9. 34 (1H, s) ,8. 70 (1H, d, J = 6. 0Hz) ,8. 47-8. 45 (2H, m) ,8. 20 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 70 (1H，t，J = 8.0Hz)，7. 17-7. 10 (3H, m)，7. 03-7. 01 (2H, m)，3. 31-3. 28 (1H, m)，3. 01 (1H, dd, = 14. 0Hz, J2 = 4. 5Hz) ,2. 75 (1H, dd, = 14. OHz, J2 = 7. 5Hz)，2. 23-1. 97(12H, m). ESI-MS :425[M+1]+。實(shí)施例18 :N-[(1R)_1-芐基-2-(4-芐基哌嗪基)乙基]異喹啉_5_磺酰胺 (I-o)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用L-苯丙氨酸替代L-丙氨酸，N-芐基哌嗪替代 1-(4_ 氯芐基)哌嗪得白色固體(1-0,73.6% )。'HNMR^DC^) 6 9. 34 (1H, s),8. 71 (1H, d, J = 6. 5Hz) ,8. 48-8. 46 (2H, m) ,8. 17 (1H, d, J = 8. 5Hz)，7. 68 (1H，t，J = 7. 5Hz)， 7. 31-7. 21 (5H，m)，7. 18-7. 11 (3H, m)，7. 06-7. 03 (2H, m)，3. 33-3. 24 (2H, m)，3. 03 (1H, dd,
= 14. OHz, J2 = 4. 5Hz)，2. 78 (1H, dd, = 13. 5Hz, J2 = 7. 5Hz)，2. 21-2. 17 (1H, m)， 2. 12-2. 09 (1H, m)，2. 05-1. 72 (8H, m). ESI-MS :501[M+1]+。實(shí)施例19 :N-((1R)~1-甲基-2-{4-「4_(三氟甲基)芐基1哌嗪基}乙基) 萘-2-磺酰胺(I-p)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，對(duì)三氟甲基芐基 哌嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-p,72. 3% )0 iHNMlUCDCl》=8 8. 44(1H, s)， 7. 97-7. 93 (2H, m)，7. 89-7. 84 (2H, m)，7. 65-7. 60 (2H, m)，7. 55 (2H, d, J = 8. OHz)，7. 36 (2H, d, J = 8. OHz)，3. 47 (1H, d, J = 13. OHz)，3. 43 (1H, d, J = 13. OHz) 3. 11-3. 07 (1H, m)， 2. 32-1. 92(10H, m)，1. 20 (3H, d, J = 6. OHz). ESI-MS :492[M+1] +。實(shí)施例20 :N-{(lR)-2-[4-(3-氟芐基)哌嗪基]甲基乙基}萘_2_磺酰 胺(I-q)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用間氟芐基哌 嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-q, 73. 6% )。iHNMlUCDCl》=8 8. 45 (1H, s)， 7. 98-7. 93 (2H, m)，7. 90-7. 84 (2H, m)，7. 65-7. 61 (2H, m)，7. 27-7. 24 (1H, m)，7. 03-6. 99 (2H, m)，6. 95-6. 92 (1H, m)，3. 43 (1H, d, J = 13. OHz)，3. 39 (1H, d, J = 13. OHz)，3. 09-3. 04 (1H, m)，2. 34-1. 53 (10H, m)，1. 21 (3H, d, J = 6. OHz) ESI-MS 442 _] +。實(shí)施例21 :^丨(1鍆-2-「4-(3-氯芐基)哌嗪基]甲基乙基}萘_2_磺酰 胺(I-r)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用間氯芐基哌 嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-r, 72. 5% )。iHNMlUCDCl》=8 8. 45 (1H, s)， 7. 98-7. 94 (2H, m)，7. 91-7. 84 (2H, m)，7. 66-7. 61 (2H, m)，7. 24-7. 21 (3H, m)，7. 12-7. 10 (1H, m)，3. 41 (1H, d, J = 13. OHz)，3. 34 (1H, d, J = 13. OHz) 3. 09-3. 05 (1H, m)，2. 24-2. 01 (10H, m)，1. 21 (3H, d, J = 6. OHz). ESI-MS :458[M+1]+。實(shí)施例22 :^丨(1鍆-2-「4-(3-溴芐基)哌嗪基]甲基乙基}萘_2_磺酰 胺(I-s)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用間溴芐基哌 嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-s,69.7% )。iHNMlUCDCl》=8 8. 44(1H, s)， 7. 97-7. 94 (2H, m)，7. 91-7. 84 (2H, m)，7. 66-7. 61 (2H, m)，7. 24-7. 20 (3H, m)，7. 12-7. 10 (1H, m)，3. 41 (1H, d, J = 13. OHz)，3. 34 (1H, d, J = 13. OHz) 3. 09-3. 04 (1H, m)，2. 24-2. 01 (10H, m)，1. 21 (3H, d, J = 6. OHz). ESI-MS :502[M+1]+。實(shí)施例23 :N_ ((1R) -2- {4~「(2_ 氯 ，3_ 噻唑 ~5~ 基)甲基]哌嗪 基} 甲基乙基)萘-2-磺酰胺(I-t)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用1_[ (2-氯_1， 3-噻唑-5-基)甲基]哌嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-t，76. 7 % ) 'HNMR (CDC13) 6 8. 44 (1H, s)，7. 97-7. 93 (2H, m)，7. 90-7. 84 (2H, m)，7. 65-7. 60 (2H, m)， 7. 35 (1H, s)，3. 56 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 49 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 13-3. 08 (1H, m,)，
2.29-1. 63 (10H, m)，1. 20 (3H, d, J = 6. 0Hz)，7. 35 (1H, s)，3. 48 (1H, d, J = 10. 8Hz)，
3.42 (1H, d, J = 10. 8Hz). ESI-MS 465 [M+l] +。實(shí)施例24 :N-((lR)-2-{4~[(6-氯吡啶基甲基]哌嗪基} 甲基乙基) 萘-2-磺酰胺(I-u)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用1_[ (6-氯吡 啶-3-基)甲基]哌嗪替代1-(4-氯芐基)哌嗪得白色固體(I_u，77.9%)。iHNMR(⑶Cl3) 8 8. 44 (1H，s)，8. 29-8. 28 (1H, m)，7. 97-7. 93 (2H, m)，7. 90-7. 84 (2H, m)，7. 65-7. 60 (2H, m) ,7. 26-7. 24 (1H，m)，7. 12-7. 11 (1H, m)，3. 42 (1H, d, J = 13. 0Hz)，3. 34 (1H，d, J = 13. 0Hz)3. 13-3. 08(lH，m)，2. 29-1. 63(10H，m)，1. 20(3H，d，J = 6. 0Hz). ESI-MS :459[M+1]+。實(shí)施例25 :N-[(1R)~1-甲基-2_(4_甲基哌嗪基)乙基]萘_2_磺酰胺(I_v) 的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用N-甲基哌 嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I_v，74. 3% )。iHNMlUCDCl》=8 8. 46 (1H, s)， 7. 99-7. 96 (2H, m)，7. 92-7. 90 (1H, m)，7. 87-7. 86 (1H, m)，7. 67-7. 61 (2H, m)，3. 09-3. 06 (1H, m)，2. 27-1. 79 (13H, m)，1. 21 (3H, d, J = 4. 8Hz) ESI-MS 348 _] +。實(shí)施例26 :N-[(1R)~1-甲基(4_戊基哌嗪基)乙基]萘_2_磺酰胺(I_w) 的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用正戊基哌 嗪替代1-(4-氯芐基)哌嗪得白色固體(I-w, 72. 4 % ) 0她_(13) 6 8. 48 (1H， s)，7. 99-7. 88 (2H, m)，7. 70-7. 64 (2H, m)，3. 39-3. 27 (1H, m)，2. 75-2. 27 (12H, m)， 1. 59-1. 57 (2H, m)，1. 32-1. 22 (4H, m)，1. 14 (3H, d, J = 6. 0Hz)，0. 89 (3H, d, J = 6. 0Hz) ESI-MS :404[M+l] + o實(shí)施例27 :^丨(1鍆-1-甲基1-2-「4-(3-甲基丁基)哌嗪基1乙基}萘_2_磺 酰胺(I-x)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用異戊基哌 嗪替代1-(4-氯芐基)哌嗪得白色固體(I-x，75. 6 % ) 0 iNMlUCDCU 6 8. 48 (1H， s)，7. 99-7. 88 (2H, m)，7. 70-7. 64 (2H, m)，3. 39-3. 27 (1H, m)，2. 75-2. 27 (12H, m)， 1. 56-1. 52 (1H, m)，1. 35-1. 31 (2H, m)，1. 09 (3H, d, J = 6. 4Hz)，0. 87 (3H, t, J = 6. 4Hz) ESI-MS :404[M+l] + o實(shí)施例28 :N- r (1R)-1-甲基-2- (4-辛基哌嗪-1-基)乙基]萘-2-磺酰胺(I_y) 的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用正辛基哌 嗪替代1-(4-氯芐基)哌嗪得白色固體(I-y，78. 6 % ) 0 iNMlUCDCU 6 8. 48 (1H， s)，7. 99-7. 88 (2H, m)，7. 70-7. 64 (2H, m)，3. 39-3. 27 (1H, m)，2. 75-2. 27 (12H, m)，1. 59-1. 57 (2H, m)，1. 32-1. 22 (10H, m)，1. 14 (3H, d, J = 6. 0Hz)，0. 89 (3H, d, J = 6. OHz) ESI-MS :446[M+l] + 0實(shí)施例29 :N-「(lR)-2_(4-十二烷基哌嗪-1-基)-l_甲基乙基1萘_2_磺酰胺 (I-z)的制備根據(jù)實(shí)施例1和4的方法，用萘-2-磺酸替代異喹啉-5-磺酸，用十二烷基 哌嗪替代1-(4_氯芐基)哌嗪得白色固體(I-z,69. 5% )。她_(13) =8 8. 48 (1H, s) , 7. 99-7. 88 (2H, m) , 7. 70-7. 64 (2H, m) , 3. 31-3. 25 (1H, m) ,2. 83-2. 12 (12H, m)， 1. 62-1. 53 (2H, m)，1. 29-1. 21 (18H, m)，1. 14 (3H, d, J = 6. 4Hz)，0. 88 (3H, d, J = 6. 4Hz) ESI-MS :502[M+l]+o為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面通過(guò)藥理實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。藥理實(shí) 施例給出了代表性化合物的部分活性數(shù)據(jù)。必須說(shuō)明，下述藥理實(shí)施例是用于說(shuō)明本發(fā)明 而不是對(duì)本發(fā)明的限制，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明要求保 護(hù)的范圍。實(shí)施例30 化合物I_k對(duì)A549細(xì)胞的細(xì)胞毒活性A549(人肺癌)細(xì)胞用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10 %的胎牛血清， 100U/毫升青霉素和100U/毫升的鏈霉素。細(xì)胞以每孔5X 103的濃度加入到96孔板中，在 37°C含5% C02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT法。細(xì)胞經(jīng)過(guò)24小時(shí)的孵育后，分別將新配的化 合物I_k的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物最終濃度分別為100微 克/毫升，33. 3微克/毫升，11. 1微克/毫升和3. 7微克/毫升。72小時(shí)后，加入10微升 MTT (5毫克/毫升)的磷酸鹽緩沖液，再繼續(xù)在37°C培養(yǎng)4小時(shí)后，離心5分鐘除去未轉(zhuǎn)化 的MTT，每孔中加入200微升二甲亞砜，以溶解還原的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的 formazan用酶標(biāo)儀在570nm波長(zhǎng)下比色，細(xì)胞存活率由樣品相對(duì)于對(duì)照品的比值計(jì)算。其中化合物I-k對(duì)A549細(xì)胞半抑制濃度IC5Q由劑量效應(yīng)曲線得到?；衔颕_k 的 IC50 為 25. 2 ii Mo本試驗(yàn)以抗腫瘤一線用藥舒尼替尼和已報(bào)道的PKB抑制劑H-89作為陽(yáng)性對(duì)照，舒 尼替尼和H-89對(duì)人肺癌A549細(xì)胞的半抑制濃度IC5(1分別為23. 6 y M和58. 9 u M0本試驗(yàn)表明此類新取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物對(duì)人肺癌A549細(xì)胞具有較強(qiáng)的 細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗肺癌作用的藥物。實(shí)施例31 化合物I-k對(duì)人慢性髓原細(xì)胞白血病細(xì)胞(K562)的細(xì)胞毒活性人慢性髓原細(xì)胞白血病細(xì)胞(K562)用RPMI 1640培養(yǎng)基培養(yǎng)，培養(yǎng)基中含10%小 牛血清，100U/毫升青霉素和100U/毫升鏈霉素。細(xì)胞以每孔1 X 104個(gè)密度接種到96孔板 中，在37°C，5% C02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時(shí)。細(xì)胞存活率的測(cè)定方法用改良MTT法。細(xì)胞經(jīng)24小時(shí)的孵育后，分別將新配的化 合物I-k的二甲亞砜溶液以濃度梯度加入到各孔中，使孔中化合物的最終濃度分別為100 微克/毫升、50微克/毫升、25微克/毫升、5微克/毫升。72小時(shí)后，加入10微升MTT(5 毫克/毫升)的生理鹽水溶液，再繼續(xù)在37°C，5% C02潮濕空氣的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)3小時(shí)，每 孔中加入150毫升二甲亞砜，振蕩溶解生成的MTT晶體甲臜(formazan)，所形成的甲臜用酶 標(biāo)儀在570nm波長(zhǎng)下比色，細(xì)胞存活率由樣品0D值對(duì)于對(duì)照0D值的比值計(jì)算。其中化合物I-k對(duì)K562細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度(IC5Q)由劑量效應(yīng)曲線得到。細(xì)胞存活率的測(cè)定用改良MTT法，具體方法同實(shí)施例30。對(duì)人慢性髓原細(xì)胞白血病K562細(xì)胞半抑制濃度IC5Q由劑量效應(yīng)曲線得到?；?物 I-k 的 IC50 為34. 5iiM。本試驗(yàn)以抗腫瘤一線用藥達(dá)沙替尼和已報(bào)道的PKB抑制劑H-89作為陽(yáng)性對(duì)照，達(dá) 沙替尼和H-89對(duì)人慢性髓原細(xì)胞白血病細(xì)胞的半抑制濃度IC5(1分別為35. 2和49. 6 u M。本實(shí)驗(yàn)表明此類新取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物對(duì)人慢性髓原細(xì)胞白血病癌細(xì) 胞K562細(xì)胞具有細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗慢性髓原細(xì)胞白血病作用的藥物。實(shí)施例32 化合物I_y對(duì)人肝癌細(xì)胞0fepG2)的細(xì)胞毒活性根據(jù)實(shí)施例30的方法，本試驗(yàn)以抗腫瘤一線用藥舒尼替尼和已報(bào)道的PKB抑制 劑H-89作為陽(yáng)性對(duì)照，舒尼替尼和H-89對(duì)人肝癌H印G2細(xì)胞的半抑制濃度IC5(1分別為 20. lii]\^P40.4iiM。其中化合物I-y對(duì)人肝癌H印G2細(xì)胞半抑制濃度IC5(1由劑量效應(yīng)曲線得到?；?物 I-k 的 IC50 為 17. 6 u Mo本試驗(yàn)表明此類新取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物對(duì)人肝癌HepG2細(xì)胞具有較強(qiáng) 的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗肝癌作用的藥物。實(shí)施例33 化合物I_j對(duì)人子宮頸癌細(xì)胞(Hela)的細(xì)胞毒活性根據(jù)實(shí)施例30的方法，本試驗(yàn)以抗腫瘤一線用藥舒尼替尼和已報(bào)道的PKB抑制 劑H-89作為陽(yáng)性對(duì)照，舒尼替尼和H-89對(duì)人子宮頸癌Hela細(xì)胞的半抑制濃度IC5(1分別為
19.4iiM 禾P 51. 8iiM。其中化合物I_j對(duì)Hela細(xì)胞半抑制濃度IC5(1由劑量效應(yīng)曲線得到?；衔颕_j 的 IC5Q 為 20. 6 ii M。本試驗(yàn)表明此類新取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物對(duì)人子宮頸癌Hela細(xì)胞具有較 強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗子宮頸癌作用的藥物。實(shí)施例34 化合物I-z對(duì)人白血病細(xì)胞(HL60)的細(xì)胞毒活性根據(jù)實(shí)施例31的方法，本試驗(yàn)以抗腫瘤一線用藥達(dá)沙替尼和已報(bào)道的PKB抑制 劑H-89作為陽(yáng)性對(duì)照，達(dá)沙替尼和H-89對(duì)人白血病細(xì)胞(HL60)的半抑制濃度IC5(1分別為
20.8iiM 禾P 51. 4iiM。其中化合物I-z對(duì)HL60細(xì)胞半抑制濃度IC5Q由劑量效應(yīng)曲線得到?；衔颕_z 的 IC5Q 為 18. 1 ii M。本試驗(yàn)表明此類取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物對(duì)對(duì)人白血病細(xì)胞(HL60)具有較 強(qiáng)的細(xì)胞毒性，有可能發(fā)展成為新的具有抗白血病作用的藥物。
權(quán)利要求
一種取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物，以及它們的可藥用鹽，具有以下結(jié)構(gòu)通式其中取代的胺磺?；陔p環(huán)的1位或2位；A，B，D，E相同或不同，選用碳，氮；R1選用1-5個(gè)碳的飽和或不飽和烴基、烷胺甲基、羥烷基，或選用取代或未取代的芐基；R2選用1-15個(gè)碳的飽和或不飽和烴基、取代或未取代的芐基以及五元或六元雜環(huán)。dest_path_FSB00000216589600011.tif
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于通過(guò) 以下步驟實(shí)現(xiàn)取代磺酸經(jīng)二氯亞砜氯化得到其酰氯衍生物，取代L型氨基酸經(jīng)氫化鋁鋰 還原得到L型胺基醇類化合物，與取代的磺酰氯衍生物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物IV，化合 物IV經(jīng)甲磺酰氯保護(hù)得到其甲磺酸酯衍生物III，該衍生物III與由單叔丁氧羰基保護(hù)哌 嗪經(jīng)取代反應(yīng)和三氟醋酸脫保護(hù)得到的單取代哌嗪II在有機(jī)胺催化下發(fā)生取代反應(yīng)得到 取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物I ；反應(yīng)式為 其中:A, B, D，E和基團(tuán)R1, R2的定義與權(quán)利要求1中的相同。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物的制備方法，其特征在于，由 化合物II與III制備I所用的有機(jī)胺選用是三甲胺、三乙胺或二異丙基乙胺中的任意一 種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物及它們的可藥用鹽在制備防 治腫瘤藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明提供一種取代哌嗪乙基磺酰胺類衍生物，以及它們的可藥用鹽，通過(guò)取代磺酸經(jīng)二氯亞砜氯化得到其酰氯衍生物，取代L型氨基酸經(jīng)氫化鋁鋰還原得到L型胺基醇類化合物，與取代的磺酰氯衍生物發(fā)生偶聯(lián)反應(yīng)，再經(jīng)甲磺酰氯保護(hù)得到其甲磺酸酯衍生物，與由單叔丁氧羰基保護(hù)哌嗪經(jīng)取代反應(yīng)和三氟醋酸脫保護(hù)得到的單取代哌嗪，并在有機(jī)胺催化下發(fā)生取代反應(yīng)獲得。本發(fā)明提供的化合物體外對(duì)五株腫瘤細(xì)胞毒活性試驗(yàn)表明，該類衍生物體外的細(xì)胞毒活性測(cè)試表明，部分化合物的活性高于或與陽(yáng)性對(duì)照抗腫瘤藥物相當(dāng)，可在制備防治腫瘤疾病藥物中進(jìn)行應(yīng)用；本發(fā)明化合物的結(jié)構(gòu)通式
文檔編號(hào)A61K31/495GK101851199SQ201010164140
公開日2010年10月6日 申請(qǐng)日期2010年5月5日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月5日
發(fā)明者俞永平, 祝華健, 章國(guó)林, 賈平, 鄒宏斌 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)