專利名稱：：一種水溶性藥物緩釋片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是涉及一種水溶性藥物緩釋片及其制備方法。
背景技術(shù)：
：老年癡呆癥又稱阿爾茨海默病(Alzheimer'sdisease,AD)是發(fā)生在老年期及老年前期的一種原發(fā)性退行性腦病，指的是一種持續(xù)性高級神經(jīng)功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認(rèn)、情緒等方面的障礙。其特征性病理變化為大腦皮層萎縮，并伴有β“淀粉樣蛋白沉積，神經(jīng)原纖維纏結(jié)，大量記憶性神經(jīng)元數(shù)目減少。該疾病病程較長，約為320年，是繼心血管病、腦血管病和癌癥之后的老人健康的“第四大殺手”。在美國，AD是僅次于心臟病和癌癥，耗費醫(yī)療費用第三多的疾病。隨著人口老齡化進(jìn)程的加快，患病人數(shù)的日益增多，AD將成為21世紀(jì)威脅人類健康的最嚴(yán)重疾病之一。AD的確切病因及發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，至今尚不十分清楚，對該病研究和防治仍是一個有待攻破的世界性難題。曾用于臨床治療的藥物有腦代謝激活劑、擬膽堿藥、鉀通道阻滯齊U、谷氨酸受體調(diào)控劑、5-ΗΤ3受體拮抗劑、中藥類等，但效果均不明顯。現(xiàn)已知腦內(nèi)乙酰膽堿含量與記憶密切有關(guān)，老年或癡呆病人腦內(nèi)乙酰膽堿量減少，補(bǔ)充膽堿藥物能改善其記憶力和思維能力，但直接給予膽堿或卵磷脂并不能使腦中乙酰膽堿增加，故目前最為成熟的治療方法是采用膽堿酯酶(ChE)抑制劑治療，阻止內(nèi)源性乙酰膽堿的降解，且膽堿酯酶抑制劑是迄今為止唯一一類通過美國FDA批準(zhǔn)用于治療AD的藥物。氫溴酸加蘭他敏是可逆性膽堿酯酶抑制劑，其具有雙重作用機(jī)制，可較好的抑制乙酰膽堿酯酶和調(diào)節(jié)腦內(nèi)煙堿受體位點，延緩腦細(xì)胞功能減退的進(jìn)程，顯著改善輕、中度AD患者的認(rèn)知功能。自1988年美國報道了加蘭他敏能改善小鼠記憶障礙，推測其對老年癡呆癥中樞膽堿能障礙可能有效之后，許多國家就開始了氫溴酸加蘭他敏治療AD的臨床研究。2001年美國FDA正式批準(zhǔn)該藥物用于AD的治療，現(xiàn)已在25個國家上市，已有緩釋片、緩釋膠囊等劑型，但我國上市的劑型僅有片劑、膠囊劑和注射液，無緩釋片、緩釋膠囊等劑型。由于AD為慢性病，需長期服藥，所以血藥濃度穩(wěn)定、不良反應(yīng)少、作用持久、服用次數(shù)少的加蘭他敏緩釋劑型，急待研制。而氫溴酸加蘭他敏是水溶性藥物，單獨使用一種疏水性或親水性骨架材料不能獲得較好的緩釋效果。水溶性藥物卡托普利(Cap)—般為糖衣片或普通片，由于其生物半衰期僅為1.9h，需要日服3次，當(dāng)攝入總量為37.575.Omg時作用僅可維持68h。單劑量po50mg，峰濃度可達(dá)600μg/L以上，而其治療濃度為50μg/L。這種較大的峰谷濃度差別可能是引起眩暈，頭疼，腸胃道紊亂等不良反應(yīng)的原因。為減少峰谷差異及給藥次數(shù)，減輕不良反應(yīng)，有必要將其制為緩釋劑型。國外已有Cap緩釋膠囊上市，由于水溶性藥物本身溶出很快，其釋放較難被阻滯，國內(nèi)尚無Cap的緩釋品種上市。國外上市的Cap緩、控釋制劑多為膠囊，其機(jī)制和工藝主要有脂肪酸酯溶蝕性骨架小丸；將普通含藥小丸包以不同厚度的EudragitSlOO薄膜衣，再按適當(dāng)比例混合裝囊；或?qū)⑷廴诘暮幑腆w分散體直接裝囊而成。
發(fā)明內(nèi)容針對上述現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明提供了一種水溶性藥物緩釋片，其具有避免有效血藥濃度的峰谷現(xiàn)象、降低毒副作用、維持有效血液濃度時間長、治療效果好以及每日一次給藥、增加患者依從性等特點。本發(fā)明是通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)的一種水溶性藥物緩釋片，是由以下重量份的組分組成的水溶性藥物130份，十八醇570份，優(yōu)特奇L100-55250份，滑石粉230份，乳糖230份。優(yōu)選的，是由以下重量份的組分組成的水溶性藥物525份，十八醇1050份，優(yōu)特奇L100-55530份，滑石粉530份，乳糖525份。所述水溶性藥物為氫溴酸加蘭他敏、卡托普利、酒石酸美托洛爾或鹽酸偽麻黃堿。所述的十八醇是藥用十八醇。所述的優(yōu)特奇L100-55是來源于上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司(進(jìn)口分裝，德國羅姆公司)。所述的滑石粉是藥用滑石粉。一種水溶性藥物緩釋片的配制方法，包括以下步驟(1)原料、輔料先均過80目篩；(2)將配方量的十八醇、優(yōu)特奇L100-55、乳糖及配方量3060%的滑石粉過60目篩，混勻；(3)將原料與上述步驟得到的輔料以等量遞升法充分混勻；(4)向上述混勻后的物料中加入60%乙醇(V/V)制成軟材，用30目篩制粒，45°C50°C干燥2h；(5)用30目篩整粒，加入剩余滑石粉，混合均勻；(6)用壓片機(jī)常規(guī)壓片，即得水溶性藥物緩釋片。所述步驟(6)采用5.5mm淺凹沖壓片，硬度控制在4.0-5.OKg/cm2。整個操作過程應(yīng)盡量在避光條件下操作。本發(fā)明采用了疏水性輔料十八醇和水溶性高分子輔料優(yōu)特奇L100-55，可使藥物的釋放速度受到適當(dāng)控制。優(yōu)特奇L100-55在胃液中不溶，而在十二指腸液中溶解成為粘度大的稠狀液，可減緩藥物的釋放和擴(kuò)散速度?；蹫椴蝗苡谒挠H水性物質(zhì)，在緩釋片中起致孔劑的作用。乳糖具有良好的水溶性、流動性和可壓性，用于調(diào)節(jié)藥物釋放速度和顆粒性狀且使片劑外表美觀。本發(fā)明通過調(diào)整藥物、輔料的比例來調(diào)節(jié)藥物釋放速度，從而達(dá)到了控制活性藥物釋放速度的目的。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點(1)可避免有效血藥濃度的峰谷現(xiàn)象，能夠有效降低藥物的毒副作用，維持有效血液濃度時間長，治療效果好；(2)每日一次給藥，增加患者依從性。圖1為氫溴酸加蘭他敏緩釋片有關(guān)物質(zhì)自身對照(O天)HPLC圖譜；圖2為氫溴酸加蘭他敏緩釋片有關(guān)物質(zhì)測定(O天)HPLC圖譜；圖3為氫溴酸加蘭他敏緩釋片加速1月有關(guān)物質(zhì)測定HPLC圖譜；圖4為氫溴酸加蘭他敏緩釋片加速2月有關(guān)物質(zhì)測定HPLC圖譜；圖5為氫溴酸加蘭他敏緩釋片加速3月有關(guān)物質(zhì)測定HPLC圖譜；圖6為氫溴酸加蘭他敏緩釋片加速6月有關(guān)物質(zhì)測定HPLC圖譜；圖7為氫溴酸加蘭他敏緩釋片長期3月有關(guān)物質(zhì)測定HPLC圖譜；圖8為氫溴酸加蘭他敏緩釋片長期6月有關(guān)物質(zhì)測定HPLC圖譜；圖9為氫溴酸加蘭他敏緩釋片長期9月有關(guān)物質(zhì)測定HPLC圖譜；圖10為氫溴酸加蘭他敏緩釋片長期12月有關(guān)物質(zhì)測定HPLC圖譜；圖11為氫溴酸加蘭他敏緩釋片長期18月有關(guān)物質(zhì)測定HPLC圖譜。具體實施例方式下面通過實施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。實施例1制備氫溴酸加蘭他敏緩釋片配方為每1000片由如下組分制成氫溴酸加蘭他敏10.Og十八醇25.Og優(yōu)特奇L100-559.Og滑石粉10.Og乳糖8.Og60%乙醇14ml上述氫溴酸加蘭他敏是指從植物石蒜提取的氫溴酸加蘭他敏，由浙江一新制藥股份有限公司購得。十八醇是由上海國藥集團(tuán)(進(jìn)口分裝)購得；優(yōu)特奇L100-55是由上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司(進(jìn)口分裝，德國羅姆公司)購得；滑石粉是由廣西龍勝縣三門滑石粉廠購得。制備工藝如下(1)原料、輔料均先過80目篩；(2)將9.Og優(yōu)特奇L100-55、25.Og十八醇、5.Og滑石粉及乳糖8.Og過60目篩混勻；(3)將氫溴酸加蘭他敏與上述輔料以等量遞升法充分混勻；(4)加入60%乙醇液制成適宜軟材，用30目篩制粒，45°C50°C干燥2h；(5)用30目篩整粒，加入剩余的5.Og滑石粉，混合均勻；(6)用5.5mm淺凹沖壓片，硬度控制在4.0-5.OKg/cm2,即得氫溴酸加蘭他敏緩釋片。整個操作過程盡量避光。實施例2制備卡托普利緩釋片配方為每1000片由如下組分制成卡托普利12.5g十八醇27.Og優(yōu)特奇L100-5510.5g滑石粉10.Og乳糖8.Og60%乙醇15ml上述卡托普利由武漢市合中生化制造有限公司購得。十八醇是由上海國藥集團(tuán)(進(jìn)口分裝)購得；優(yōu)特奇L100-55是由上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司(進(jìn)口分裝，德國羅姆公司)購得；滑石粉是由廣西龍勝縣三門滑石粉廠購得。制備工藝如下(1)原料、輔料先均過80目篩；(2)將10.5g優(yōu)特奇L100-55、27.Og十八醇、5.Og的滑石粉及乳糖8.Og過60目篩混勻；(3)將卡托普利與上述輔料以等量遞升法充分混勻；(4)加入60%乙醇液制成適宜軟材，用30目篩制粒，45°C50°C干燥2h；(5)用30目篩整粒，加入剩余的5.Og滑石粉，混合均勻；(6)用5.5mm淺凹沖壓片，硬度控制在4.0-5.OKg/cm2,即得氫溴酸加蘭他敏緩釋片。整個操作過程盡量避光。實施例3制備酒石酸美托洛爾緩釋片配方為每1000片由如下組分制成酒石酸美托洛爾100.Og十八醇80.Og優(yōu)特奇L100-5550.Og滑石粉20.Og乳糖10.Og3%羧丙基甲基纖維素醇溶液(80%，V/V)32ml上述酒石酸美托洛爾由武漢市合中生化制造有限公司有限公司購得。十八醇是由上海國藥集團(tuán)(進(jìn)口分裝)購得；優(yōu)特奇L100-55是由上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司(進(jìn)口分裝，德國羅姆公司)購得；滑石粉是由廣西龍勝縣三門滑石粉廠購得。制備工藝如下(1)原料、輔料先均過80目篩；(2)將50.Og優(yōu)特奇L100-55、80.Og十八醇、10.Og的滑石粉及乳糖10.Og過60目篩混勻；(3)將酒石酸美托洛爾與上述輔料充分混勻；(4)加入3%羧丙基甲基纖維素醇溶液(80%，V/V)制成適宜軟材，用30目篩制粒，45°C50°C干燥2h；(5)用30目篩整粒，加入剩余的10.Og滑石粉，混合均勻；(6)用8.Omm淺凹沖壓片，硬度控制在4.0-5.OKg/cm2,即得酒石酸美托洛爾緩釋片。整個操作過程盡量避光。實施例4制備鹽酸偽麻黃堿緩釋片配方為每1000片由如下組分制成鹽酸偽麻黃堿120.Og十八醇110.Og優(yōu)特奇L100-55220.Og滑石粉20.Og乳糖7.Og4%乙基纖維素醇溶液(75%，V/V)55ml上述鹽酸偽麻黃堿由浙江康裕制藥有限公司有限公司購得。十八醇是由上海國藥集團(tuán)(進(jìn)口分裝)購得；優(yōu)特奇L100-55是由上海德祥醫(yī)藥技術(shù)有限公司(進(jìn)口分裝，德國羅姆公司)購得；滑石粉是由廣西龍勝縣三門滑石粉廠購得。制備工藝如下(1)原料、輔料先均過80目篩；(2)將220.Og優(yōu)特奇L100_55、110·Og十八醇、10.Og的滑石粉及乳糖7.Og過60目篩混勻；(3)將鹽酸偽麻黃堿與上述輔料以等量遞升法充分混勻；(4)加入4%乙基纖維素醇溶液(75%，V/V)制成適宜軟材，用30目篩制粒，45°C50°C干燥2h；(5)用30目篩整粒，加入剩余的10.Og滑石粉，混合均勻；(6)用10.Omm淺凹沖壓片，硬度控制在4.0-5.OKg/cm2,即得鹽酸偽麻黃堿緩釋片。整個操作過程盡量避光。實施例5氫溴酸加蘭他敏緩釋片的性能測試測試1釋放度取緩釋片，照釋放度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XD第一法)，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附錄XC第三法)的裝置，釋放介質(zhì)(純水、pHl.2鹽酸溶液、PH6.8磷酸緩沖液)250ml，轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，在1小時，2小時，6小時，12小時，16小時分別取溶液10ml，濾過，取續(xù)濾液，照紫外-可見分光光度法(中國藥典2010年版二部附錄IVA)，在289nm的波長處分別測定吸光度(見表1)；另精密量取氫溴酸加蘭他敏對照品約10mg，置250ml的量瓶中，用釋放介質(zhì)溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每Iml中約含40μg的溶液，同法測定吸光度。采用吸光系數(shù)法計算溶出量，并分別計算每片在不同時間點的累積釋放量(見表2)。本發(fā)明的緩釋片每片在1小時，2小時，6小時，12小時與16小時的累積釋放量分別為標(biāo)示量的10%30%、20%45%、40%65%、65%85%和75%以上，均應(yīng)符合規(guī)定。測試2有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄VD)。色譜條件與系統(tǒng)適應(yīng)性試驗用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以乙腈_水-四氫呋喃(17091030)(每910ml水中含有Iml三乙胺，1.8g庚烷磺酸鈉，用85%磷酸調(diào)PH至2.6)作為流動相，檢測波長為289nm，柱溫為室溫，理論板數(shù)按氫溴酸加蘭他敏峰計應(yīng)不低于2000。氫溴酸加蘭他敏峰和其他峰的分離度應(yīng)符合要求。取緩釋片細(xì)粉適量，加流動相超聲溶解并稀釋成每Iml含Img的溶液，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取續(xù)濾液適量，加流動相稀釋成每Iml含10μg的溶液，作為對照品溶液。取對照溶液20μ1注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)儀器靈敏度，使主成分峰的峰高約為記錄儀滿標(biāo)度的10%，再取供試品溶液20μ1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時間的2倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積之和不得大于對照溶液的主峰面積2.5倍(2.5%)。測試3:含量均勻度取緩釋片10片，分別置瓷蒸發(fā)皿中，研碎，轉(zhuǎn)移至200ml量瓶中，用水分次洗滌蒸發(fā)皿，洗液并入量瓶中，超聲使氫溴酸加蘭他敏溶解并稀釋至刻度，濾過，取續(xù)濾液照含量測定項下的方法測定含量，應(yīng)符合(中國藥典2010年版二部附錄XE)規(guī)定，見表3。測試4:含量測定取緩釋片20片，精密稱定，研細(xì)，精密量取適量(約相當(dāng)于氫溴酸加蘭他敏2.5mg)，置50ml量瓶中，加水超聲20分鐘溶解并稀釋至刻度，過濾，取續(xù)濾液，照紫外_可見分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)，在289nm的波長處測定吸光度’另精密量取氫溴酸加蘭他敏對照品約10mg，置200ml的量瓶中，用水溶解并稀釋至刻度，搖勻，制成每Iml中約含50μg的溶液，同法測定吸光度，計算即得，應(yīng)為標(biāo)示量的90.0%110.0%。測試結(jié)果采用上述方法進(jìn)行檢驗及穩(wěn)定性考察，得出以下結(jié)果一、檢驗1.釋放度結(jié)果如表1、表2所示表1氫溴酸加蘭他敏緩釋片吸光度值表<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>pHl.218.3126.5746.5468.0481.80~pHl.220.0024.3543.9964.8876.60~pH6.817.1425.9248.1669.7082.45~pH6.816.8226.5348.7872.2382.28~pH6.817.4525.3147.5065.9276.66~pH6.818.0627.5250.1171.7481.47~pH6.816.5128.0750.6973.2979.96~pH6.817.4525.0048.1268.4376.46~2.有關(guān)物質(zhì)經(jīng)測定，有關(guān)物質(zhì)為0.79%，見附圖1、2。3.含量均勻度如表3所示表3氫溴酸加蘭他敏緩釋片含量均勻度測定結(jié)果編號含量％~93.13~~292.14~~392.14~99.59~~5100.58~~696.36~~795.86~~898.84~~996.11~1099.84平均含量％96.46<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>4.含量測定經(jīng)測定，緩釋片含量為標(biāo)示量的99.63%，符合規(guī)定。由上可見，按實施例1的配方及制備方法制備的緩釋片釋放度、有關(guān)物質(zhì)、含量均勻度及含量測定均符合規(guī)定。二、穩(wěn)定性考察1.加速試驗條件40°C士2°C、相對濕度為75%士5%將樣品置于上述環(huán)境中，于0、1、2、3、6月取樣檢查各項指標(biāo)，結(jié)果見表4及附圖16ο表4氫溴酸加蘭他敏緩釋片加速試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>2.長期試驗將樣品置于25°C士2°C、相對濕度為60%士10%條件下保存，分別于3、6、9、12、18月取樣測定有關(guān)指標(biāo)，結(jié)果見表5及附圖1、2、711。表5氫溴酸加蘭他敏緩釋片長期試驗結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>以上結(jié)果表明1、氫溴酸加蘭他敏緩釋片在40°C2士2°C、相對濕度為75%士5%條件下存放6個月，性狀、釋放度無明顯變化，含量下降，有關(guān)物質(zhì)升高，但均在合格范圍內(nèi)。2、氫溴酸加蘭他敏緩釋片在25°C士2°C、相對濕度為60%士10%條件下存放6個月，性狀、釋放度無明顯變化，含量下降，有關(guān)物質(zhì)升高，但均在合格范圍內(nèi)。3、通過上述試驗，發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)含量逐漸增加，但各雜質(zhì)峰面積之和均小于對照溶液的主峰面積2.5倍(2.5%)。權(quán)利要求一種水溶性藥物緩釋片，其特征在于，是由以下重量份的組分組成的水溶性藥物1～30份，十八醇5～70份，優(yōu)特奇L100-552～50份，滑石粉2～30份，乳糖2～30份。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種水溶性藥物緩釋片，其特征在于，是由以下重量份的組分組成的水溶性藥物525份，十八醇1050份，優(yōu)特奇L100-55530份，滑石粉530份，乳糖525份。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的一種水溶性藥物緩釋片，其特征在于所述水溶性藥物為氫溴酸加蘭他敏、卡托普利、酒石酸美托洛爾或鹽酸偽麻黃堿。4.權(quán)利要求1或2所述的一種水溶性藥物緩釋片的配制方法，其特征在于，包括以下步驟(1)原料、輔料先均過80目篩；(2)將配方量的十八醇、優(yōu)特奇L100-55、乳糖及配方量3060%的滑石粉過60目篩，混勻；(3)將原料與上述步驟得到的輔料以等量遞升法充分混勻；(4)向上述混勻后的物料中加入60%乙醇(V/V)制成軟材，用30目篩制粒，45°C50°C干燥2h；(5)用30目篩整粒，加入剩余滑石粉，混合均勻；(6)用壓片機(jī)常規(guī)壓片，即得水溶性藥物緩釋片。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的配制方法，其特征在于整個操作過程在避光條件下操作。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的配制方法，其特征在于所述步驟(6)采用5.5mm淺凹沖壓片，硬度控制在4.0-5.OKg/cm2。全文摘要本發(fā)明公開了一種水溶性藥物緩釋片，是由以下重量份的組分組成的水溶性藥物1～30份，十八醇5～70份，優(yōu)特奇L100-552～50份，滑石粉2～30份，乳糖2～30份。所述水溶性藥物為氫溴酸加蘭他敏、卡托普利、酒石酸美托洛爾或鹽酸偽麻黃堿。本發(fā)明采用了疏水性輔料十八醇和水溶性高分子輔料優(yōu)特奇L100-55，可使藥物的釋放速度受到適當(dāng)控制。優(yōu)特奇L100-55在胃液中不溶，而在十二指腸液中溶解成為粘度大的稠狀液，可減緩藥物的釋放和擴(kuò)散速度。滑石粉為不溶于水的親水性物質(zhì)，在緩釋片中起致孔劑的作用。本發(fā)明通過調(diào)整藥物、輔料的比例來調(diào)節(jié)藥物釋放速度，從而達(dá)到了控制活性藥物釋放速度的目的。文檔編號A61K47/32GK101829068SQ201010164600公開日2010年9月15日申請日期2010年5月6日優(yōu)先權(quán)日2010年5月6日發(fā)明者屠錫德申請人:徐州市光合生物營養(yǎng)品有限公司