專利名稱：用于治療纖維肌痛和其它疾病的普加巴林衍生物的制作方法
用于治療纖維肌痛和其它疾病的普加巴林衍生物
背景技術(shù)：
本發(fā)明涉及某些a 2 6配體在治療纖維肌痛和其它中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的應(yīng)用。 纖維肌痛(FM)是一種慢性綜合征，其特征主要在于廣泛擴散的疼痛、精神不振性睡眠、情 緒障礙和疲勞。纖維肌痛的主要癥狀包括疼痛、睡眠、情緒障礙和疲勞。通常與纖維肌痛相 關(guān)的綜合征包括過敏性腸綜合征和偏頭痛等。將使用單一活性藥劑治療纖維肌痛的成功描 述為適當?shù)?，而臨床試驗結(jié)果則令人失望?；谀壳皩w維肌痛涉及的機制和途經(jīng)的理解， 認為需要多種活性劑，目的在于疼痛、睡眠紊亂、情緒障礙和疲勞的主要癥狀。纖維肌痛患 者通常對藥物的副作用敏感，這是一種可能涉及該病的病理生理學(xué)的特征(BarkhuizenA， “纖維肌痛合理禾口革巴向的藥物療法”(Rational and Targetedpharmacologic treatment of fibromyalgia.)-《美國國家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis Clin N Am) 2002 ；28 261-290 ； Leventhal LJ. “纖維肌痛的控制”(Management of fibromyalgia.)-《國際藥物年鑒》(Ann Intern Med) 1999 ；131 :850_8)。盡管纖維肌痛是具有多個方面的復(fù)雜疾病，但是這種復(fù)雜性可以得到充分評價 (Yunus MB，“纖維肌痛綜合征患者的綜合醫(yī)療評價”(Acomprehensive medical evaluation of patients with fibromyalgiasyndrome)-《美國國家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis Clin N Am)2002 ;28 :201-217)。FM的診斷通?；?990年美國風(fēng)濕病學(xué)會分類標準的建議 (Bennett 冊，“纖維肌痛患者的合理控制，，(The rationalmanagement of fibromyalgia patients.)-《美國國家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis Clin N Am) 2002 ；28 181-199 ；Wolfe F, Smythe HA, YunusMB, Bennett RM, Bombardier C, Goldenberg DL 等“美國風(fēng)濕病學(xué) 會對纖維肌痛分類的1990年標準多中心標準委員會報告”(TheAmerican College of Rheumatology 1990 criteria for theclassification of fibromyalgia :Report of the MulticenterCriteria Committee.)-《風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎》(Arthritis Rheum) 1990 ； 33:160-72)。已經(jīng)綜述了對纖維肌痛的評價、控制和藥物療法(Barkhuizen A，“纖維 肌痛合理禾口革巴向的藥物療法”(Rational andTargeted pharmacologic treatment of fibromyalgia.)-《美國國家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis Clin N Am) 2002 ；Buskila D, “纖維肌痛、慢性疲勞綜合征和肌筋膜痛綜合征”(Fibromyalgia，chronicfatigue syndrome and myofacial pain syndrome)-〈〈最新風(fēng)、SI病學(xué)觀；€〉〉(Current opinions in Rheumatology) 2001 ； 13 117-127 ；Leventhal LJ. “纖維肌痛的控制”(Management of fibromyalgia.)-《國際藥物年鑒》(Ann Intern Med) 1999 ； 131 850-8 ；Bennett 冊，“纖 維肌痛患者的合理控制，，(The rational management offibromyalgia patients.)-《美 國國家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis ClinN Am) 2002 ；28 181-199 ；Yunus MB，“纖維肌痛
if (A comprehensive medical evaluation of patients withfibromyalgia syndrome)-《美國國家臨床風(fēng)濕病》(Rheum Dis ClinN Am) 2002 ；28 201-217)。不寧腿綜合征(RLS)以如下最低診斷標準為特征(a)需要運動到極限，通常與 感覺異常/感覺遲鈍有關(guān)；(b)運動性坐立不安；(c)在因活動至少暫時減少的靜止狀態(tài)下癥狀惡化；和(d)傍晚或夜間癥狀惡化。在RLS中通常觀察到的其它特征包括睡眠障礙、 睡眠中周期性的肢體運動和在醒來時類似的不隨意運動、特發(fā)性形式的正常神經(jīng)學(xué)檢查結(jié) 果、在中年到老年中惡化的癥狀趨勢和在某些情況中的染色體顯性遺傳方式的家族史暗 示。參見Walters AS ；“對不寧腿綜合征的較好定義-國際對不寧腿綜合征研究組”(Toward a betterdefinition of the restless legs syndrome—The InternationalRestless Legs Syndrome Study Group)-《運動障礙》(Mov Disord.) (1995) 10 (5) :634_42。另 外，參見Bhatia M和Bhowmik D ；“維持血液透析患者中的對不寧腿綜合征”(Restless legs syndrome inmaintenance haemodialysis patients)- ((W^ljf^'IS)) (NephrolDial Transplant) (2003) 18 :217。不寧腿綜合征可以為原發(fā)性疾病，也可以為與例如腎功能不 全、遺傳、妊娠、脊髓灰質(zhì)炎、感染性疾病、維生素缺乏、不同類型的貧血、糖尿病和某些藥物 (例如丙氯拉嗪、鋰和米安色林)相關(guān)的繼發(fā)性疾病。加巴噴丁、普加巴林和其它a 2 S配體、包括4H_[1，2，4]噁二唑_5_酮、 C-[1-(1H-四唑-5-基甲基)-環(huán)庚基]-甲胺、(3S，4S)-(1-氨基甲基-3，4-二甲基-環(huán)戊 基)-乙酸、(la，3a, 5a) (3-氨基-甲基-雙環(huán)[3. 2. 0]庚_3_基)-乙酸和(3S，5R) -3-氨 基甲基-5-甲基-庚酸及其藥物上可接受的鹽和溶劑合物參見美國專利US 4，024，175、US 4，087，544、US 6，306，910、W09921824、W00190052、W00128978、EP0641330、W09817627 和 W00076958。將上述專利和申請的全部內(nèi)容引入本文作為參考。本發(fā)明方法中所用的化合物為一-和二取代的3-丙基氨基丁酸。2001年 12月10日提交的美國專利申請US10/009，938和2002年12月20日提交的美國專利申請 US10/324, 929中涉及下述本發(fā)明方法中所用的化合物且公開了它們的不同應(yīng)用。將申請 US 10/009，938和US 10/324，929的全部內(nèi)容引入本文作為參考。發(fā)明概述本發(fā)明涉及治療哺乳動物、包括人的疾病的方法，包括給予所述的哺乳動物治療 有效量的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟 其中R1為氫、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；R2為4-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、2-8個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、3_7個 碳原子的環(huán)烷基、1-6個碳原子的烷氧基、_烷基環(huán)烷基、_烷基烷氧基、_烷基0H、-烷基苯 基、-烷基苯氧基或-取代的苯基；且其中所述的疾病選自0CD、恐怖癥、PTSD、不寧腿綜合 征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛。該方法在下文中也稱作"本發(fā)明方法"。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物、包括人的疾病的方法，包括給予所述的哺乳動物治 療有效量的化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸或其藥物上可接受的鹽的步驟，其 中所述的疾病選自0CD、恐怖癥、PTSD、不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛?；衔?3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸在下文中也稱作〃化合物A"。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物、包括人的纖維肌痛和伴隨疾病的方法，包括給予所 述的哺乳動物治療有效量的如上所述的通式1的化合物的步驟，其中所述的伴隨疾病選自 偏頭痛、顳下頌關(guān)節(jié)功能障礙、自主神經(jīng)功能異常、內(nèi)分泌機能障礙、頭暈、不耐寒冷、化學(xué) 品敏感性、干燥癥狀、認知機能障礙、一般焦慮癥、月經(jīng)前期焦慮癥、過敏性腸綜合征、功能 性腹痛、神經(jīng)病性疼痛、軀體形式障礙、0CD、恐怖癥和PTSD。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物、包括人的纖維肌痛和伴隨疾病的方法，包括對所述 的哺乳動物給予治療有效量的化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟，其中所述的伴隨疾 病選自上述伴隨疾病。本發(fā)明還涉及增加用減少慢波睡眠的活性藥劑治療的人體受試者慢波睡眠的方 法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)如上所述的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長激素或人生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑"a"和"b"的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。本發(fā)明還涉及增加用減少慢波睡眠的活性藥劑治療的人體受試者慢波睡眠的方 法，包括給予需要這類治療的人體受試者(a)化合物A ；和(b)人生長激素或人生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑"a"和"b"的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。本發(fā)明還涉及增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受 試者(a)如上所述的通式1的化合物或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長激素或人生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑"a"和"b"的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。本發(fā)明還涉及增加人體受試者慢波睡眠的方法，包括給予需要這類治療的人體受
試者(a)化合物A或其藥物上可接受的鹽；和(b)人生長激素或人生長激素促分泌素或其藥物上可接受的鹽；其中選擇活性劑"a"和"b"的用量，使得該組合可有效增加慢波睡眠。本發(fā)明更具體的實施方案涉及用于增加慢波睡眠的上述方法中的任意一種，其中 所用的人生長激素促分泌素為2-氨基-N-[2- (3a-芐基-2-甲基-3-氧代-2，3，3a，4，6， 7-六氫-吡唑[4，3-c]吡啶-5-基)-1-芐氧基甲基-2-氧代-乙基]-2-甲基-丙酰胺。本發(fā)明還涉及增加用減少慢波睡眠的活性藥劑治療的人體受試者慢波睡眠的上 述方法中的任意一種，包括給予這類人體受試者有效增加慢波睡眠用量的如上所述的通式 1的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明在一個實施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所治療的疾病為選自 曠野恐怖、無驚恐性障礙史的曠野恐怖、特異恐怖和社交恐怖癥的恐怖癥。本發(fā)明在另一個實施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所給予的化合物為 化合物A或其藥物上可接受的鹽且其中所治療的疾病為OCD、PTSD或恐怖癥。
本發(fā)明在另一個實施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所給予的化合物為 化合物A或其藥物上可接受的鹽且其中所治療的疾病為選自曠野恐怖和特異恐怖的恐怖
癥。 本發(fā)明在另一個實施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所給予的化合物為 化合物A或其藥物上可接受的鹽且其中所治療的疾病為纖維肌痛。本發(fā)明在另一個實施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所給予的化合物選 自3_氨基甲基-5-甲基庚酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲 基-辛酸；3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3S，4S)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸； (3R，4R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸MP ；3-氨基甲基-4-異丙基-己酸；3-氨基甲 基-4-異丙基-庚酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S，5S)_3_氨基甲 基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基庚酸；(3S，5R) -3-氨 基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3R，4R， 5R)-3-氨基甲基-4，5-二甲基-庚酸；和(3札4札510-3-氨基甲基-4，5-二甲基-辛酸； 或其藥物上可接受的鹽；且其中所述的疾病選自0CD、曠野恐怖、無驚恐性障礙史的曠野恐 怖、特異恐怖、社交恐怖癥、PTSD和纖維肌痛。上述方法中直接列舉的化合物在下文中也稱 作"A組化合物"。本發(fā)明在另一個實施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所治療的疾病為 0⑶或PTSD且所給予的化合物為A組化合物或其藥物上可接受的鹽。本發(fā)明在另一個實施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所治療的疾病為纖 維肌痛且所給予的化合物或鹽為A組化合物或其藥物上可接受的鹽。本發(fā)明在另一個實施方案中涉及上述方法中的任意一種，其中所治療的疾病為纖 維肌痛和且其中所給予的化合物為化合物A或其藥物上可接受的鹽。本發(fā)明的另一個實施方案涉及治療纖維肌痛和伴隨疾病的上述方法中的任意一 種，其中所述的伴隨疾病為一般焦慮癥、焦慮性心境惡劣、過敏性腸綜合征、功能性腹痛、神 經(jīng)病性疼痛、軀體形式障礙或偏頭痛。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自急性痛、 慢性痛、軟組織和外周損傷、諸如急性創(chuàng)傷導(dǎo)致的疼痛；又稱作反射交感性營養(yǎng)不良的復(fù)合 性區(qū)域性疼痛綜合征；帶狀皰疹后的神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛、節(jié)段或肋間神經(jīng)痛和 其它神經(jīng)痛；與骨關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎相關(guān)的疼痛；肌肉骨骼痛，諸如與勞損、扭傷和 創(chuàng)傷相關(guān)的疼痛，諸如骨折；脊柱痛、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疼痛，諸如因脊髓或腦干損傷導(dǎo)致的疼 痛；腰背痛、坐骨神經(jīng)痛、牙痛、肌筋膜痛綜合征、外陰切開術(shù)痛、痛風(fēng)性痛和因灼傷導(dǎo)致的 疼痛；深部痛和內(nèi)臟痛，諸如心臟痛；肌肉痛；眼痛；炎性疼痛；口面疼痛，例如牙痛；腹痛； 和婦科痛，例如痛經(jīng)、分娩痛和與子宮內(nèi)膜異位癥相關(guān)的疼痛；軀體原性痛；與神經(jīng)和神經(jīng) 根損傷相關(guān)的疼痛，諸如與外周神經(jīng)障礙相關(guān)的疼痛，例如神經(jīng)受累和臂叢撕脫；與截肢術(shù) 相關(guān)的疼痛、三叉神經(jīng)痛、神經(jīng)瘤或脈管炎；糖尿病性神經(jīng)病、化療誘發(fā)的神經(jīng)病、急性皰疹 和帶狀皰疹神經(jīng)痛；非典型顏面疼痛、神經(jīng)病性腰背痛和蛛網(wǎng)膜炎、三叉神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、 節(jié)段或肋間神經(jīng)痛、與HIV相關(guān)的神經(jīng)痛、與癌癥相關(guān)的神經(jīng)病性疼痛、與糖尿病相關(guān)的神 經(jīng)病性疼痛和蛛網(wǎng)膜炎、三叉神經(jīng)痛、枕神經(jīng)痛、節(jié)段或肋間神經(jīng)痛、與HIV相關(guān)的神經(jīng)痛 和與AIDS相關(guān)的神經(jīng)痛和其它神經(jīng)痛；異常性疼痛、痛覺過敏、灼痛、特發(fā)性疼痛、化療導(dǎo)
6致的疼痛；枕神經(jīng)痛、精神性疼痛、臂神經(jīng)叢撕脫、與不寧腿綜合征相關(guān)的疼痛；與膽石相 關(guān)的疼痛；慢性醇中毒或甲狀腺功能減退癥或尿毒癥或維生素缺乏導(dǎo)致的疼痛；通常稱作 癌痛的與癌相關(guān)的神經(jīng)病性和非神經(jīng)病性疼痛；假性肢痛、功能性腹痛、頭痛，包括有先兆 的偏頭痛、無先兆的偏頭痛和其它血管性頭痛、急性或慢性緊張性頭痛、竇性頭痛和叢集性 頭痛；顳下頌痛和上頌竇痛；因強直性脊柱炎和痛風(fēng)導(dǎo)致的疼痛；因膀胱收縮增加導(dǎo)致的 疼痛 ’與胃腸(GI)病相關(guān)的疼痛，幽門螺旋菌導(dǎo)致的疾病和G I道疾病，諸如胃炎、直腸炎、 胃十二指腸潰瘍、消化性潰瘍、消化不良、與內(nèi)臟的神經(jīng)元控制相關(guān)的疾病、潰瘍性結(jié)腸炎、 慢性胰腺炎、克羅恩病和嘔吐；術(shù)后痛、瘢痕痛和慢性非神經(jīng)病性疼痛，諸如與HIV相關(guān)的 疼痛、anthralgia和肌痛；脈管炎；和纖維肌痛；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動物 治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自情感障 礙，諸如抑郁癥，或更具體地說為抑郁癥，例如嚴重的抑郁性障礙、重度單相性復(fù)發(fā)性嚴重 抑郁發(fā)作、心境惡劣障礙、抑郁性神經(jīng)癥和官能性抑郁癥、憂郁癥性抑郁癥，包括食欲缺乏、 體重減輕、失眠癥、早晨很早步行或精神運動性阻抑、非典型抑郁癥(或反應(yīng)性抑郁癥)，包 括食欲增加、睡眠過度、精神運動激越或易怒；抗治療抑郁癥；季節(jié)性情感障礙和兒科抑郁 癥；月經(jīng)前期綜合征、月經(jīng)前期心境惡劣障礙、熱潮紅、雙極性精神障礙或躁狂性抑郁癥，例 如雙極性I型精神障礙、雙極性II型精神障礙和環(huán)胸腺疾?。患竟?jié)性情感障礙、品行障礙和 分裂性行為障礙；與壓力相關(guān)的軀體障礙和焦慮病，諸如兒童焦慮癥、具有或不具有曠野恐 怖的驚恐性障礙、恐怖癥，包括無驚恐性障礙史的曠野恐怖和特異恐怖(例如特定動物恐 怖癥)、社交焦慮癥、社交恐怖癥、強迫觀念與行為障礙(0CD)、孤獨癥和相關(guān)的疾病，包括 綜合性精神發(fā)育遲緩、與精神病性精神障礙相關(guān)的情感障礙，諸如急性躁狂癥和與雙極性 精神障礙相關(guān)的抑郁癥、與精神分裂癥相關(guān)的情感障礙、與精神發(fā)育遲緩相關(guān)的行為障礙、 孤獨癥、行為障礙和分裂性行為障礙、邊緣性人格障礙、焦慮性精神病發(fā)作和與精神病相關(guān) 的焦慮；緊張性障礙，包括創(chuàng)傷后精神緊張性障礙(PTSD)和急性精神緊張性障礙；和一般 焦慮癥；該方法包括給予需要這類治療的哺乳動物治療有效量的通式1的化合物、化合物A 或其藥物上可接受的鹽的步驟。可以理解為了治療抑郁癥或焦慮，可以將本發(fā)明方法中所用的化合物與其它抗 抑郁藥或抗焦慮藥聯(lián)用。合適類型的抗抑郁藥包括去甲腎上腺素再攝取抑制劑、選擇性 5_羥色胺再攝取抑制藥(SSRIs)、單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、單胺氧化酶的可逆抑制劑 (RIMAs)、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑(SNRIs)、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子 (CRF)拮抗劑、a-腎上腺素受體拮抗劑和非典型抗抑郁藥。合適的去甲腎上腺素再攝取 抑制劑包括叔胺三環(huán)類和仲胺三環(huán)類。合適的叔胺三環(huán)類的實例包括阿米替林、氯米帕明、 多塞平、丙米嗪和曲米帕明及其藥物上可接受的鹽。合適的仲胺三環(huán)類的實例包括阿莫沙 平、地昔帕明、馬普替林、去甲替林和普羅替林及其藥物上可接受的鹽。合適的選擇性5-羥 色胺再攝取抑制藥包括氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林及其藥物上可接受的鹽。合適 的單胺氧化酶抑制劑包括異卡波胼、苯乙胼、反苯環(huán)丙胺和司來吉蘭及其藥物上可接受的 鹽。合適的單胺氧化酶可逆抑制劑包括嗎氯貝胺及其藥物上可接受的鹽。本發(fā)明中所用的 合適的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑包括文拉法辛及其藥物上可接受的鹽。合 適的CRF拮抗劑包括那些描述在國際專利申請W0 94/13643、W0 94/13644、W0 94/13661、W0 94/13676和WO 94/13677中的化合物。合適的非典型抗抑郁藥包括安非他酮、鋰、奈法 唑酮、曲唑酮和維洛沙秦及其藥物上可接受的鹽。合適類型的抗焦慮藥包括苯二氮革類和 5-HTIA激動劑或拮抗劑，尤其是5-HTIA部分激動藥和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子(CRF)拮 抗劑。合適的苯二氮革類包括阿普唑侖、氯氮革、氯硝西泮、氯氮卓、地西泮、哈拉西泮、勞 拉西泮、奧沙西泮和普拉西泮及其藥物上可接受的鹽。合適的5-HTIA受體激動劑或拮抗劑 特別包括5-HTIA受體部分激動藥丁螺環(huán)酮、氟辛克生、吉哌隆和依沙匹隆及其藥物上可接 受的鹽。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自睡眠障 礙，諸如失眠癥(例如原發(fā)性失眠癥，包括精神生理性和特發(fā)性失眠癥；繼發(fā)性失眠癥， 包括不寧腿綜合征繼發(fā)性失眠癥、與絕經(jīng)前和/或絕經(jīng)后相關(guān)的失眠癥、帕金森病或另一 種慢性疾病和暫時性失眠癥)；夢行癥、睡眠剝奪、REM睡眠障礙、睡眠性呼吸暫停、睡眠過 度、深眠狀態(tài)、睡醒周期障礙、飛行時差、發(fā)作性睡病、與輪班工作或不規(guī)則工作時間表相關(guān) 的睡眠障礙、因藥物或其它原因?qū)е碌穆ㄋ邷p少所致缺乏睡眠質(zhì)量；和其它睡眠障礙； 該方法包括對需要這類治療的哺乳動物給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其 藥物上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還涉及對哺乳動物中的人體受試者增加慢波睡眠和增加生長激素分泌方 法，包括給予需要這類治療的人體受試者治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物 上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物、包括人的疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選 自呼吸性疾病，特別是與粘液分泌過度相關(guān)的那些呼吸性疾病，諸如慢性氣道阻塞性疾 病、支氣管肺炎、慢性支氣管炎、囊性纖維化、成人呼吸窘迫綜合征和支氣管痙攣；咳嗽、百 日咳、血管緊張肽轉(zhuǎn)化酶(ACE)誘發(fā)的咳嗽、肺結(jié)核、變態(tài)反應(yīng)，諸如濕疹和鼻炎；接觸性皮 炎、特應(yīng)性皮炎、蕁麻疹和濕疹樣皮炎；瘙癢、與血液透析相關(guān)的瘙癢；炎性疾病，諸如炎性 腸病、牛皮癬、骨關(guān)節(jié)炎、軟骨損傷(例如因身體活動或骨關(guān)節(jié)炎導(dǎo)致的軟骨損傷)、類風(fēng)濕 性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、哮喘、瘙癢癥和曬斑；和超敏反應(yīng)性疾病，諸如毒漆；包括對需 要這類治療的人體受試者給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受 的鹽的步驟。本發(fā)明的其它更具體的實施方案包括任意上述方法，其中將通式1的化合物、化 合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療任意兩種或多種合并的疾病或疾患，所述的 疾病或疾患選自上述任意方法所涉及的那些疾病或疾患。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述治療纖維肌痛的方法，其中將通 式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的一般焦慮癥。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療嚴重的抑郁性障礙和伴隨的過敏性腸綜 合征。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療嚴重的抑郁性障礙和伴隨的功能性腹痛。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療嚴重的抑郁性障礙和伴隨的神經(jīng)病性疼痛。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的月經(jīng)前期焦慮癥。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療嚴重的抑郁性障礙和伴隨的精神抑郁癥。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療嚴重的抑郁性障礙和伴隨的纖維肌痛。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療精神抑郁癥和伴隨的纖維肌痛。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療精神抑郁癥和伴隨的軀體形式障礙，所述 的軀體形式障礙選自軀體化障礙、轉(zhuǎn)換形式障礙、身體變形性精神障礙、疑病、軀體病樣疼 痛癥、未分化的軀體形式障礙和未另外具體說明的軀體形式障礙。參見《精神病診斷和統(tǒng) 計指南》(Diagnostic and Statistical manual of MentalDisorders)第 4 版(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D. C. , May 1194，pp.435—436。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的過敏性腸綜合征。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的功能性腹痛。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的神經(jīng)病性疼痛。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療一般焦慮癥和伴隨的月經(jīng)前期焦慮癥。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療一般焦慮癥和伴隨的精神抑郁癥。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療一般焦慮癥和伴隨的纖維肌痛。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療一般焦慮癥和伴隨的軀體形式障礙，所述 的軀體形式障礙選自軀體化障礙、轉(zhuǎn)換形式障礙、疑病、軀體病樣疼痛癥(或簡單地稱作" 痛性障礙")、身體變形性精神障礙、未分化的軀體形式障礙和未另外具體說明的軀體形式 障礙。參見《精神病診斷和統(tǒng)計指南》(Diagnostic andStatistical manual of Mental Disorders)第 4 版(DSM-IV),American Psychiatric Association,Washington,D. C. ,May 1194，pp.435-436。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療纖維肌痛和伴隨的軀體形式障礙，所述 的軀體形式障礙選自軀體化障礙、轉(zhuǎn)換性障礙、疑病、軀體病樣疼痛癥(或簡單地稱作"痛 性障礙")、身體變形性精神障礙、未分化的軀體形式障礙和未另外具體說明的軀體形式障礙。參見《精神病診斷和統(tǒng)計指南》(Diagnostic andStatistical manual of Mental Disorders)第 4 版(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington,D. C. ,May 1194，pp.435-436。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療嚴重的抑郁性障礙和伴隨的一種或多種 軀體癥狀，所述的癥狀選自食欲不振、睡眠失調(diào)(例如失眠癥、中斷性睡眠、很早覺醒、疲勞 性喚醒)、性欲不振、坐立不安、疲勞、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如頭痛、頸痛、背 痛、肢體痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛)、頭暈、惡心、胃灼熱、神經(jīng)質(zhì)、震顫、灼覺和麻刺感、晨僵、腹部癥 狀(例如腹痛、腹脹、咕嚕聲、腹瀉)和與一般焦慮癥相關(guān)的癥狀(例如發(fā)生多日而不是至 少6個月的過度焦慮和煩惱(焦慮不安性期待)、有關(guān)的大量情況和活動、難以控制煩惱 等)。參見《精神病診斷和統(tǒng)計指南》(Diagnostic andStatistical manual of Mental Disorders)第4版(DSM-IV),American Psychiatric Association,Washington,D. C. ,May 1194，pp. 435-436和445-469。將該對比文件的全部內(nèi)容引入本文作為參考。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療嚴重的抑郁性障礙和伴隨的一種或多種 軀體癥狀，所述的癥狀選自疲勞、頭痛、頸痛、背痛、肢體痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛、腹脹、咕嚕聲、神 經(jīng)質(zhì)性腹瀉和與一般焦慮癥相關(guān)的癥狀(例如發(fā)生多日而不是至少6個月的過度焦慮和 煩惱(焦慮不安性期待)。參見《精神病診斷和統(tǒng)計指南》(Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders)第 4 版(DSM-IV), American Psychiatric Association, Washington, D.C.，May 1194，pp.435-436 和 445-469。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療一般性焦慮癥和伴隨的一種或多種軀體 癥狀，所述的癥狀選自食欲不振、睡眠失調(diào)(例如失眠癥、中斷性睡眠、很早覺醒、疲勞性喚 醒)、性欲不振、坐立不安、疲勞、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如頭痛、頸痛、背痛、肢 體痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛)、頭暈、惡心、胃灼熱、神經(jīng)質(zhì)、震顫、灼覺和麻刺感、晨僵、腹部癥狀(例 如腹痛、腹脹、咕嚕聲、腹瀉)和與重癥焦慮相關(guān)的癥狀(例如悲哀、流淚、興趣缺失、害怕、 無助、絕望、疲勞、自尊低下、強迫觀念、自殺想法、疲勞、記憶力和集中力缺損、動力喪失、意 志麻痹、食欲下降、食欲增加)。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中將通式1的化合物、 化合物A或其藥物上可接受的鹽對人給藥以治療一般性焦慮癥和伴隨的一種或多種軀體 癥狀，所述的癥狀選自食欲不振、睡眠失調(diào)(例如失眠癥、中斷性睡眠、很早覺醒、疲勞性喚 醒)、性欲不振、坐立不安、疲勞、便秘、消化不良、心悸、疼痛和痛(例如頭痛、頸痛、背痛、肢 體痛、關(guān)節(jié)痛、腹痛)、頭暈、惡心、胃灼熱、神經(jīng)質(zhì)、震顫、灼覺和麻刺感、晨僵、腹部癥狀(例 如腹痛、腹脹、咕嚕聲、腹瀉)和與重癥焦慮相關(guān)的癥狀(例如悲哀、流淚、興趣缺失、害怕、 無助、絕望、疲勞、自尊低下、強迫觀念、自殺想法、疲勞、記憶力和集中力缺損、動力喪失、意 志麻痹、食欲下降、食欲增加)。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自睡眠障 礙，諸如失眠癥(例如原發(fā)性失眠癥，包括精神生理性和特發(fā)性失眠癥；繼發(fā)性失眠癥，包 括不寧腿綜合征、帕金森病或另一種慢性疾病繼發(fā)性失眠癥和暫時性失眠癥)；夢行癥、睡眠剝奪、REM睡眠障礙、睡眠性呼吸暫停、睡眠過度、深眠狀態(tài)、睡醒周期障礙、飛行時差、發(fā) 作性睡病、與輪班工作或不規(guī)則工作時間表相關(guān)的睡眠障礙、因藥物或其它原因?qū)е碌穆?波睡眠減少所致缺乏睡眠質(zhì)量；和其它睡眠障礙；該方法包括對需要這類治療的哺乳動物 給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還涉及增加人體受試者慢波睡眠的方法，該方法包括對需要這類治療的人 體受試者給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還涉及增加人體受試者生長激素分泌的方法，該方法包括對需要這類治療 的人體受試者給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物、優(yōu)選人體的過敏性腸綜合征的方法，該方法包括對 需要這類治療的人體受試者給予治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接 受的鹽的步驟。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中所述的疾病為不寧腿 綜合征且其中所述的不寧腿綜合征為與另一種疾病或疾患相關(guān)的繼發(fā)性綜合征，所述的另 一種疾病或情況包括、但不限于腎功能不全、遺傳、妊娠、脊髓灰質(zhì)炎、感染性疾病、維生素 缺乏、不同類型的貧血、糖尿病、某些藥物(例如丙氯拉嗪、鋰和米安色林。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及任意上述方法，其中所述的疾病為不寧腿 綜合征且其中所述的不寧腿綜合征為與某些藥物相關(guān)的繼發(fā)性綜合征，所述的藥物包括、 但不限于丙氯拉嗪、鋰和米安色林、本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及治療哺乳動物、包括人體的疾病的方法， 該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其 中所述的化合物為化合物A且其中所述的疾病選自不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥和熱潮紅。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及治療哺乳動物、包括人體的疾病的方法， 該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其 中所述的化合物為化合物A且其中所述的疾病選自不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥和熱潮紅。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及治療哺乳動物、包括人體的不寧腿綜合征 的方法，該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的化合物或其藥物上可接受的鹽的 步驟，其中所述的化合物為化合物A。本發(fā)明的另一個更具體的實施方案涉及治療哺乳動物、包括人體的疾病的方法， 該方法包括對所述的哺乳動物給予治療有效量的化合物或其藥物上可接受的鹽的步驟，其 中所述的化合物為A組化合物且其中所述的疾病選自不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥和熱 潮紅。本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病或疾患的方法，所述的疾病或疾患選自運動障 礙，諸如原發(fā)性運動障礙、運動不能、運動障礙(例如家族性發(fā)作性運動障礙、遲發(fā)性運動 障礙、震顫、舞蹈癥、肌陣攣、抽搐和其它運動障礙)；痙攣狀態(tài)，包括肌肉痙攣狀態(tài)、周期性 肢體運動障礙、帶有麻痹的張力過低；圖雷特綜合征；Scott綜合征；麻痹(例如貝爾麻痹、 大腦性癱瘓、產(chǎn)傷麻痹、上肢麻痹、消瘦性麻痹、局部缺血性麻痹、進行性延髓性麻痹和其它 麻痹)；運動不能-強直綜合征；錐體束外運動障礙，諸如藥物誘發(fā)的運動障礙，例如精神安定藥誘發(fā)的帕金森綜合征、神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征、精神安定藥誘發(fā)的急性張力障礙、精 神安定藥誘發(fā)的急性靜坐不能、精神安定藥誘發(fā)的遲發(fā)性運動障礙和藥物誘發(fā)的姿勢性震 顫；與帕金森病或亨廷頓舞蹈病相關(guān)的不寧腿綜合征和運動障礙；該方法包括給予需要這 類治療的哺乳動物治療有效量的通式1的化合物、化合物A或其藥物上可接受的鹽的步驟。本發(fā)明特定的實施方案涉及使用通式1化合物的任意上述方法，其中在這類方法 中使用的化合物或鹽為這樣的化合物其中R1為氫且R2為4-8個碳原子的直鏈或支鏈烷 基。本發(fā)明其它的實施方案涉及任意上述方法，其中在該方法中使用的化合物或鹽選 自下列化合物及其藥物上可接受的鹽3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-i^一酸；3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；3-氨基甲基-5-甲基-十三酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基_己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(3-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(苯基甲基)_己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸;(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)_3_ 氨基甲基 _5_ 甲基^一酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-十二酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5，9_ 二甲基-癸酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5，7_ 二甲基-辛酸；(3S，5R)-3_ 氨基甲基-5，10_ 二甲基^一酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S，5R) -3-氨基甲基-7-環(huán)丙基_5_甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基-7-環(huán)丁基_5_甲基-庚酸；
(3S，5R-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸
(3S，5R-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸
(3S，5R-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5R-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-乙氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-丙氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-異丙氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-叔丁氧基_己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-氟甲氧基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-氟-乙氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)-_己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-苯氧基_己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(4-氯-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3-氯-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-氯-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(4-氟-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3-氟-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-氟-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(4-甲氧基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3-甲氧基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-甲氧基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(4-硝基-苯氧基)-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(3-硝基-苯氧基)-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-(2-硝基-苯氧基)-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-6-丙氧基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-異丙氧基-5-甲基-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-6-叔丁氧基-5-甲基-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-6-氟甲氧基-5-甲基-己酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(2-氟-乙氧基)-5_甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-6-(3，3，3-三氟-丙氧基)_己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯氧基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5_甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(3-氯-苯氧基)-5_甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(2-氯-苯氧基)-5_甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(4_氟-苯氧基)-5-甲基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(3_氟-苯氧基)-5-甲基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(2_氟-苯氧基)-5-甲基-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-6-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (4-硝基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (3-硝基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基6- (2-硝基-苯氧基)-己酸
(3S，5S-3-氨基甲基-6-芐氧基-5-甲基-己酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-羥基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7-丙氧基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-異丙氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-氟甲氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)__庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-芐氧基-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7-苯氧基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(4_氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(3-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(2-氯-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(4_氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(3_氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(2_氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(4-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(3-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-7-(2-甲氧基-苯氧基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (4-三氟甲基-苯氧基)_庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (3-三氟甲基-苯氧基)_庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (2-三氟甲基-苯氧基)_庚酸；
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (4-硝基-苯氧基)-庚酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (3-硝基-苯氧基)-庚酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-7- (2-硝基-苯氧基)-庚酉1;
(3S，5S-3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (4_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (3_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (2_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (3_氟-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (2_氟-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_5_甲基_7_苯基-庚酸； (3S，5R) -3-氨基甲基-7- (4_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (3_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (2_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (3_氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (2_氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚_6_烯酸；(3S，5R) -3-氨基甲基-5-甲基-辛_7_烯酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_5_甲基-壬_8_烯酸；(E) - (3S，5S) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-辛 _6_ 烯酸；(Z)-(3S，5S)_3-氨基甲基-5-甲基-辛 _6_ 烯酸；(Z) - (3S，5S) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _6_ 烯酸；(E) - (3S，5S) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _6_ 烯酸；(E) - (3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _7_ 烯酸；(Z) - (3S，5R) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _7_ 烯酸；(Z) - (3S，5R) -3-氨基甲基 _5_ 甲基-癸 _7_ 烯酸；(E) - (3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-i^一 _7_ 烯酸；(35，5幻-3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基_8_苯基-辛酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_6_苯基-己酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基_7_苯基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；
15
(3S，4S)3-氨基甲基 _4，5——甲基-己ig;
(3S，4R)3-氨基甲基 _4，5—._甲基-己ig;
3-氨基甲基-4-異丙基-己!脧；
3-氨基甲基-4-異丙基-庚!脧；
(3S，5S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸
(3S，5S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸
(3S，5S)-3-氨基甲基 _7，7,7-三氟-5-甲基-庚
(3S，5R) -3-氨基甲基 _8，8,8-三氟-5-甲基-辛
(3S，5S) -3-氨基甲基 _5，6-二甲基-庚酸； (3札4札510-3-氨基甲基-4，5-二甲基-庚酸；禾口
(3R，4R，5R) _3_ 氨基甲基-4，5_ 二甲基-辛酸。尤其是用作治療下列疾病的活性劑為(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸纖維 肌痛；纖維肌痛和一種或多種伴隨疾??；和/或強迫觀念與行為障礙(0CD)、創(chuàng)傷后精神緊 張性綜合征(PTSD)、曠野恐怖、無驚恐性障礙史的曠野恐怖、特異恐怖、社交恐怖癥、不寧腿 綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥和/或熱潮紅。術(shù)語"低級烷基"為1-4個碳的直鏈或支鏈烷基。除非另有說明，術(shù)語"烷基"為1-6個碳的直鏈或支鏈烴基，包括、但不限于甲 基、乙基、丙基、正丙基、異丙基、丁基、2- 丁基、叔丁基、戊基。通式1化合物的苯基可以未被取代或被1-3個取代基取代，所述的取代基選自羥 基、羧基、烷氧羰基、鹵素、CF3、硝基、烷基和烷氧基。優(yōu)選的取代基為鹵素。由于氨基酸是兩性的，所以當R為氫時，藥物上相容的鹽可以為合適的無機酸或 有機酸的鹽，所述的無機酸或有機酸例如有鹽酸、硫酸、磷酸、乙酸、草酸、乳酸、檸檬酸、蘋 果酸、水楊酸、丙二酸、馬來酸、琥珀酸、甲磺酸和抗壞血酸。以相應(yīng)的氫氧化物或碳酸鹽為 原料與堿金屬或堿土金屬、例如鈉、鉀、鎂或鈣成鹽。還可以使用季銨離子制備鹽，例如四甲 基銨離子?？梢酝ㄟ^公知方式使氨基酸的羧基酯化。本發(fā)明方法中所用的某些化合物可以以未溶劑化形式以及溶劑化形式存在，包括 水合形式。一般來說，包括水合形式在內(nèi)的溶劑化形式與未溶劑化形式等同且包括在本發(fā) 明范圍內(nèi)。本發(fā)明方法中所用的某些化合物帶有一個或多個手性中心且每個中心可以以 R(D)或S(L)構(gòu)型存在。本發(fā)明包括所有對映體和差向異構(gòu)體形式及其合適的混合物。使用本發(fā)明化合物治療纖維肌痛的一個有益方面在于它們不會成癮。在這些方法 中，可以將化合物與其它活性劑聯(lián)用，包括抗抑郁藥和/或抗焦慮藥。發(fā)明詳述如下所述和2001年12月10日提交的美國專利申請US10/009，938和2002年12 月20日提交的美國專利申請US10/324，929中所述制備通式1的化合物。在如下的方案和 討論中，R1和R2如上述所定義。下列實施例用于解釋本發(fā)明，它們不用來限定本發(fā)明的范圍。一般合成方案方法1 a) LiAlH4 ；b) 二鉻酸吡啶鐺；c)三乙基膦酰基乙酸酯、NaH ；d)硝基甲烷DBU;e) i. H 2Pd/C ；ii. HC1 ；iii 離子交換色譜法。方法2 X = OEt或手性噁唑烷助劑。a)三乙基膦酰基乙酸酯、NaH ；b) i. NaOH，ii.新戊酰氯、Et3N、XH ；c)R1MgBr>CuBr2 DMS ；d) NaHMDS、BrCH2C02tBu ；e) R = tBu i. LiOH、H202 ；ii. BH3，iii. TsCl、ET3N，iv. NaN3、DMSOf)R = Eti.Li0H、H202 ；ii.BH3，iii.PTSA、THF;iv HBr EtOH,v. NaN3 DMSO ；g) i. H2Pd/C ；ii. HC1，iii.離子交換色譜法。
具體實施例實施例1的合成3_氨基甲基-5-甲基庚酸
實施例1a)PDC、CH2Cl2 ;b)NaH、三乙基膦?；宜狨?；c)DBU、CH3N02 ；d)H2U0% Pd/C ；e) 6N HC1，回流，離子交換樹脂(Dowex 50WX8,強酸)。3-甲基-1-戊醛 11向二鉻酸吡啶鐺(112. 17g，298. lmmol)在500mL 二氯甲烷中的攪拌溶液中加入 3-甲基-1-戊醇10(15g，146.79mmol)。在攪拌2. 5小時后，加入400mL乙醚并再持續(xù)攪拌 5分鐘。將來自混合物的濾液濃縮至小體積并上Florisil柱。用石油醚洗脫化合物并進一 步進行硅膠柱色譜，將10%在石油醚中的乙醚用作洗脫劑而得到11 (6. 5g,44% )。屯-匪1 (0)(13)8 9. 72, (d, -CH0)，2. 38 (dd, 1H, -C^CHO)，2. 19 (dd, 1H, -C^CHO)， 1. 95 (m, 1H, C2H5 (CH3) CHCH2-)，1. 4-1. 0 (m)，0. 9-0. 8 (m) 5-甲基-2-庚酸乙酯12用己烷洗滌氫化鈉(60%分散液，2.4g，65mmol)并懸浮于60mL 二甲氧基乙烷中。 在冰水浴中冷卻的同時，緩慢加入膦?；宜崛阴?，經(jīng)計算需要5分鐘。將該反應(yīng)體系在 0°C下攪拌15分鐘并加入3-甲基-1-戊醛11 (6. 5g，65mmol)在20mL甲氧基乙烷中的溶液。 在回流過夜后，將該濃縮濃縮，加入水和己，分離有機相并潷析部分水相。用鹽水將該溶液 洗滌兩次并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑至得到12(6. 75g,61% )。1H-NMR(CDC13) 6 6. 89 (m, 1H, -CH2Cfl: CHCOOEt)，5. 77 (d, 1H, _CH2CH: CHCOOEt)， 4. 16 (q, 2H, -C00CH2CH3)，2. 15 和 1. 98 (每個 1H 和一個多重峰，-CH^CH: CHCOOEt)，1. 48 (m, 1H, C2H5 (CH3) CHCH2)，1. 30-1. 10 (m)，和 0. 83.5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13將5-甲基-2-庚酸乙酯 12(6. 75g，39. 70mmol)、DBU(6. 0g，39. 7mmol)、硝基甲燒 (21. 97g，359. 9mmol)在80mL乙腈中的溶液在室溫下和氮氣環(huán)境中攪拌過夜。將該混合物 濃縮至得到油狀物。用1NHC1、鹽水洗滌該油在乙醚中的溶液。蒸發(fā)該體系至得到輕油，對其進行色譜法并干燥。蒸發(fā)該體系至得到油狀物，對其進行色譜，用5% -10%在石油醚中 的乙醚洗脫而得到13(3. 6g,42% )。1H-NMR(CDC13) 6 4. 49-4. 39 (m), 4. 12-4. 07 (m)，3. 61 (m)，2. 36 (m)，1. 36-1. 18 (m),
0.86-0. 79.3-氨基甲基-5-甲基庚酸(實施例1)將5-甲基-3-硝基甲基庚酸乙酯13 (3. 6g)在有20 % Pd/C存在下的乙醇中氫化并 蒸發(fā)至得到14。加入6當量的30mL鹽酸并回流過夜。在減壓條件下蒸發(fā)溶劑并將殘余物與 甲苯一起共沸。將殘余物的水溶液上已經(jīng)用HPLC級水洗滌至中性pH的Dowex 50WX 8-100 離子交換樹脂。用水洗脫該柱至洗脫液呈中性PH，然后用0. 5N. NH40H溶液洗脫至得到含有 3_氨基甲基-5-甲基庚酸的級分。合并級分并進一步上C18柱進行色譜。用40%在甲醇中的 水洗脫化合物并使其從甲醇_乙醚中結(jié)晶而得到630mg實施例1。t-NMR(⑶30D) 6 2. 83 (m, 1H)，2. 75 (m, 1H)，2. 35 (m, 1H)，2. 15 (m, 1H)，1. 95 (1H, bs)，1. 38 (1H，m)，1. 3-1. 15 (m, 2H)，
1.14-0. 95 (m, 2H) 0. 80 (m, 2CH3) MS 分子離子測定值為(M+l) 174 且其它離子為 156、139 和 102。對 C9H19N02 計算的分析值C，62. 39 ;H11. 05 ;N 8.08。測定值C，62. 00 ;H 10. 83 ；N 7. 98。可以按照類似方式制備下列實施例3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；3-氨基甲基-5-甲基-i^一酸；3-氨基甲基-5-甲基-十二酸；3-氨基甲基-5-甲基-十三酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丁基-己酸；3-氨基甲基-5-三氟甲基-己酸；3-氨基甲基-5-(2-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(3-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(4-氯苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(2-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(3-甲氧基苯基)_己酸；3-氨基甲基-5-(4-甲氧基苯基)_己酸；和3-氨基甲基-5-(苯基甲基)_己酸。實施例2的合成(3札45)3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸
20 a) (R)-(-)_4-苯基-2-噁唑烷酮、(CH3) 3CC0C1、Et3N、LiCl、THF、-20-23°C ；b)MeMgCl、CuBrSMe2、THF、_35°C ；c)NaHMDS、BrCH2C02tBu、THF、_78°C —40°C ；d)Li0H、H202、THF、H20、25°C ;e)BH3SMe2、THF、0-25°C ;f)pTsCl、吡啶、25°C ；g)NaN3、DMS0、60°C ;h)阮內(nèi)鎳、MeOH、H2 ;i)3M HC1、回流、離子交換樹脂(Dowex 50WX8，強酸)。[R- (E) ] 3- (4-甲基-戊_2_烯?；?_4_苯基-噁唑烷_2_酮16在-20°C下將三甲基乙酰氯(7. 8g，0. 065mol)加入到在THF (200mL)中的酸 14(6. 9g，0. 06mol)和三乙胺(18g，0. 187mol)中。1 小時后，加入氯化鋰(2. 35g，0. 55mol) 和(R)-(-)_4-苯基-2-噁唑烷酮(8. 15g,0. 05mol)并將該濃稠混懸液溫至室溫。20小時 后，過濾該混懸液并濃縮濾液。使所得固體從己烷/乙酸乙酯(5 1)中重結(jié)晶而得到噁 唑烷酮 16，為白色固體(8. 83g,68% )。NMR(CDC13) 6 7. 35 (m，5H)，7. 18 (dd, 1H, J = 15. 4 和 1. 2Hz)，7. 02 (dd, 1H, J = 15. 4 和 6. 8Hz)，5. 45 (dd, 1H, J = 8. 8 和 3. 9Hz)，4. 68 (t, 1H, J =8. 8Hz)，4. 22 (dd, 1H, J = 8. 8 和 3. 9Hz)，2. 50 (m, 1H)，1. 04 (d, 1H, J = 1. 4Hz)，1. 02 (d, 1H, J = 1.4Hz).MS，m/z (相對強度):260[M+H, 100% ] (3R，3R*) 3_ (3，4_ 二甲基-戊?；?_4_苯基-噁唑烷_2_酮17向在-20°C下的在THF(45mL)中的溴化銅(I)_二甲硫復(fù)合物(dimethyl sulphide complex)中加入氯化甲基鎂(為3M在THF中的溶液)。20分鐘后，在10分鐘內(nèi)滴加在 THF(20mL)中的噁唑烷酮16(3. 69g，0. 014mol)。2. 5小時后，通過添加飽和氯化銨水溶液 使反應(yīng)猝滅。分離所得的兩層并用乙醚提取水相。用1M鹽酸、然后用5%氫氧化鈉水溶液 洗滌合并的有機相。干燥有機相(MgS04)并濃縮至得到噁唑烷酮17，為白色固體(3.39g， 88 % )。力匪R(CDC13) 8 7. 30 (m, 1H)，5. 40 (dd, 1H, J = 8. 8 和 3. 7Hz) ,4. 63 (t, 1H, J = 8. 8Hz)，4. 21 (dd, 1H, J = 8. 8 和 3. 7Hz)，2. 85 (dd, 1H, J = 16. 1 和 5. 6Hz)，2. 8 (dd, 1H, J = 16. 1 和 _8. 5Hz)，1. 90 (m, 1H)，1. 56 (m, 2H)，0. 83 (d, 3H, J = 6. 8Hz)，0. 78 (d, 3H, J = 6. 8Hz)，0. 75(d，3H，J = 6. 8Hz) MS，m/z (相對強度):276[M+H, 100% ] [3R- (3R* (R*)，4S*) ] _4，5_ 二甲基 _3_ (2_ 氧代 _4_ 苯基-噁唑烷 _3_ 羰基)_ 己 酸叔丁酯18在-78°C下將雙(三甲代甲硅烷基)氨基鈉(14. 4mL,0. 014mol的1M在THF中的 溶液)加入到在THF(35mL)中的噁唑烷酮17 (3. 37g，0. 012mol)中。35分鐘后，加入溴乙 酸叔丁酯(3. 5g，0.018mol)并將該溶液立即溫至_40°C。3小時后，通過添加飽和氯化銨水 溶液使反應(yīng)猝滅。分離所得的兩層并用乙醚提取水相。用1M鹽酸、然后用5%氫氧化鈉水 溶液洗滌合并的有機相。干燥有機相(MgS04)并濃縮。進行急驟色譜(9 1-5 1己烷 /乙酸乙酯梯度)而得到酯18(3.81g，82% )，為白色固體。NMR(CDC13) S7.35(m，5H)， 5. 37 (dd, 1H, J = 8. 4 和 3. 1Hz)，4. 67 (t, 1H, J = 8. 7Hz)，4. 41 (dt, 1H, J = 12. 0 和 3. 5Hz)， 4. 25 (dd, 1H, J = 8. 68 和 3. 1Hz)，2. 65 (dd, 1H, J = 16. 9 和 12. 0Hz)，2. 25 (dd, 1H, J = 16. 9 和 3. 5Hz)，1. 6 (m, 1H)，1. 45 (m, 1H)，1. 23 (s,9H)，1. 02 (d, 1H, J = 6. 5Hz)，0. 93 (d, 1H, J =6. 7Hz) ,0. 80 (d, 1H, J = 7.0Hz) .MS，m/z (相對強度)429 [M-H+CH3CN, 100 % ]，388[M_H， 20% ] (3札4幻-2-(1，2-二甲基-丙基)-琥珀酸4-叔丁酯19向在THF(54mL)/水(15mL)中的噁唑烷酮18(3. 62g，9. 3mmol)中加入氫氧化鋰的 預(yù)混合物溶液(20mL的0. 8M水溶液，0. 016mol) /H202 (5. 76mL的30%水溶液)。7小時后， 用水稀釋該溶液并加入亞硫酸氫鈉( 10g)。再攪拌0. 5小時后，分離兩層并用乙醚提取 水相。用1M鹽酸使水相呈酸性(pH2)并用乙醚提取。干燥合并的有機相(MgS04)并濃縮。 進行急驟色譜(5 1己烷/乙酸乙酯)而得到酸19(2. lg，95% )，為無色油狀物。匪R(CDC13) S 3. 0(m，1H)，2. 55(dd，1H，J = 16. 6 禾口 11. 2Hz)，2. 27 (dd，1H，J =16. 6 和 3. 4Hz)，1. 70 (m, 1H)，1. 53 (m, 1H)，1. 45 (m, 1H)，1. 43 (s, 9H)，0. 95 (d, 1H, J = 6. 8Hz) ,0. 90 (d, 1H, J = 6. 6Hz) ,0. 83 (d, 1H, J = 6. 8Hz).MS, m/z (相對強度)243[M_H， 100% ] (3R，4S)-3-羥基甲基-4，5-二甲基-己酸叔丁酯20在0°C下將硼烷-甲基硫復(fù)合物(16mL，0. 032mol的2M在THF中的溶液)加入到 酸19(1.96g，8mm0l)在THF(20mL)中的攪拌溶液中。20小時后，加入甲醇至終止起泡沫并 濃縮該溶液。進行急驟色譜(5 1己烷/乙酸乙酯梯度)而得到醇20(1. 29g，70%)，為 無色油狀物。'HNMR (CDC13) 6 3. 62 (m, 1H)，2. 32 (m, 1H)，2. 14 (m, 1H)，1. 6(m, 1H)，1. 45(s，9H)，
1.35 (m, 1H)，0. 93 (d, 1H, J = 6. 8Hz)，0. 86 (d, 1H, J = 6. 8Hz)，0. 77 (d, 1H, J = 6. 9Hz) MS, m/z (相對強度):175[M-tBu,100% ].(3札45)-4，5-二甲基-3-(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-己酸叔丁酯21在0 °C下將對甲苯磺酰氯(847mg，4. 4mmol)力卩入到醇6 (850mg, 3. 7mmol)、 DMAP(10mg,0. 08mmol)和三乙胺(1. 23mL，8. 88mmol)在 CH2C12 (20mL)中的攪拌溶液中 并將該溶液溫至室溫。15小時后，用1N鹽酸、然后用鹽水洗滌該溶液。干燥合并的有機 相(MgS04)并濃縮。進行急驟色譜(100-92%己烷/乙酸乙酯梯度)而得到甲苯磺酸酯 7(1.22g，86% )，為濃稠樹膠。NMR(CDC13) 6 7. 80 (d, 2H, J = 8. 2Hz)，7. 25 (d, 2H, J = 8. 2Hz)，3. 92 (m, 1H)，
2.38(s，3H)，2. 20(m，2H)，1. 95 (m, 1H)，1. 40 (m, 1H)，1. 32(s，9H)，1. 27 (m, 1H)，0. 78 (d, 1H, J = 6. 6Hz)，0. 73 (d, 1H, J = 6. 6Hz)，0. 63 (d, 1H, J = 7. 1Hz) MS, m/z (相對強度) 311 [85% ]，198[100% ],157[95% ] (3R，4S) _3_疊氮基甲基-4，5_ 二甲基-己酸叔丁酯22將甲苯磺酸酯21(1. 19g，3. lmmol)和疊氮化鈉(402mg，6. 2mmol)在 DMS0(15mL) 中的溶液溫至60°C下2. 5小時。加入水(lOOrnL)并用乙醚提取該溶液。干燥合并的有機 相(MgS04)并濃縮。進行急驟色譜(9 1己烷/乙酸乙酯)而得到疊氮化物22(628mg， 80% )，為無色油狀物。NMR(CDC13) 6 3. 4(dd, 1H, J = 12.21 禾口 6. 11Hz)，3. 3 (dd，1H，J = 21. 11 和 6. 59Hz) ,2. 30 (dd, 1H, J = 15. 14 和 3. 66Hz)，2. 25 (m，1H)，2. 05 (dd，1H，J = 15. 14 和 9. (MHz)，1. 55 (m, 1H)，1. 45 (s,9H)，1. 35 (m, 1H)，0. 95 (d, 1H, J = 6. 59Hz)，0. 90 (d, 1H, J = 6. 83Hz)，0. 80 (d, 1H, J = 7. 08Hz) MS (m/z)(相對強度)228 [M_N2，35% ], 172 [M_N2_tBu，甲基-己酸叔丁酯 23 和[4R-[4R*(S*)]]-4-(l，
100% ] (3札45)-3-氨基甲基-4，5-2- 二甲基-丙基)-吡咯烷-2-酮24將在甲醇(50mL)中的疊氮化物8 (640mg，2. 5mmol)和阮內(nèi)鎳(lg)在氫氣環(huán)境中 振搖4小時。過濾該溶液并將濾液濃縮至得到胺23與內(nèi)酰胺24的混合物，將其不經(jīng)進一 步純化而用于下一步。(3R，4S) -3-氨基甲基_4，5_ 二甲基-己酸(實施例2)將胺23與內(nèi)酰胺24 (500mg)在3M鹽酸中的溶液加熱至回流9小時，然后在室溫下 攪拌15小時。濃縮該溶液并使所得固體進行依次包括離子交換色譜的純化(Dowex 50WX8, 強酸)，形成草酸鹽，然后進一步通過離子交換色譜法純化(Dowex 50WX8，強酸)而得到實 施例 2(343mg)，為白色固體。NMR(D20) S 2. 87 (m，2H)，2. 22 (dd，1H，J = 15. 4 和 3. 4Hz)， 2. 12 (m, 1H)，1. 93 (dd, 1H, J = 15. 4 和 9. 5Hz)，1. 38 (m, 1H)，1. 12 (m, 1H)，0. 77 (d, 1H, J = 6. 6Hz) ,0. 74 (d, 1H, J = 6. 6Hz) ,0. 70 (d, 1H, J = 6. 8Hz).MS, m/z (相對強度)174[M+H， 100% ] 可以按照類似方式制備下列實施例3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸；(3R，4S) _3_ 氨基甲基 _4，5_ 二甲基-己酸 MP ；(3S，4S) -3-氨基甲基_4，5_ 二甲基-己酸；(3R，4R) _3_ 氨基甲基 _4，5_ 二甲基-己酸 MP ；3-氨基甲基一t-異丙基_己酸
3-氨基甲基一t-異丙基_庚酸
3-氨基甲基一t-異丙基_辛酸
3-氨基甲基一t-異丙基_壬酸
3-氨基甲基一t-異丙基_癸酸
3-氨基甲基一t-苯基-5-甲基
和
方法3
24 其中R3 = OMe 或 HR4 = Me, Etn = 0 至 2可以通過用諸如鹽酸等這類酸的水溶液在室溫_回流溫度下處理由結(jié)構(gòu)29的化 合物制備結(jié)構(gòu)30的化合物。作為另一種選擇，可以通過用三氟乙酸在諸如012(12或￡切八( 等這類溶劑中處理由結(jié)構(gòu)32的化合物制備結(jié)構(gòu)30的化合物?？梢酝ㄟ^對諸如化合物31 這類Boc保護的內(nèi)酰胺進行堿為介體的水解制備化合物32，其中化合物31自身可以通過用 二碳酸二叔丁酯在諸如THF等這類溶劑中處理由結(jié)構(gòu)29的化合物制備。例如，用氫氧化鈉 水溶液處理Boc-內(nèi)酰胺31可以產(chǎn)生酸32?？梢酝ㄟ^用鈉或鋰金屬在氨中處理由結(jié)構(gòu)28(n = 0)的化合物制備結(jié)構(gòu)29的 化合物。優(yōu)選使用鈉金屬在氨中進行該反應(yīng)。另一方面，可以通過用硝酸高鈰銨(eerie ammonium nitrate)在乙腈和水的混合物中處理由結(jié)構(gòu)28 (n = 1或2)的化合物制備結(jié)構(gòu) 29的化合物。文獻中已知用于從氮上除去取代的烷氧基芐基的其它方法描述在Green的《有機合成中的保護基》(Protective Groups in OrganicSynthesis), Wiley, 2ed, 1991 中 并可以使用它們。可以通過本領(lǐng)域中公知形成碳-碳鍵的反應(yīng)由結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG為離去 基，諸如鹵化物或磺酸烷基酯，優(yōu)選可以使用碘化物)制備結(jié)構(gòu)28的化合物。文獻中存在 幾種使有機鹵化物或有機烷基磺酸酯與有機金屬試劑在有各種金屬鹽存在下偶聯(lián)的方法， 它們概括在《綜合有機合成》(Comprehensive Organic Synthesis)第3卷413中，可以使 用它們。例如，可以在有鎂金屬、碘和溴化銅二甲硫存在的諸如四氫呋喃等這類溶劑中用合 適的仲鹵化物(secondary halide)(氯化物或碘化物)處理由結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG 為碘化物)制備結(jié)構(gòu)28的化合物。另一方面，可以使用El Marini在《合成》(Synthesis)， 1992 1104中所述的方法。因此，可以在鎂、碘和有四氯銅酸鋰存在的諸如四氫呋喃等這類 溶劑中用合適的甲基取代的仲鹵化物、諸如碘化物處理由結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG為碘 化物)制備結(jié)構(gòu)28的化合物。結(jié)構(gòu)27的化合物引入了合適的離去基團，這種離去基團可以與合適的親核體進 行親核取代。這類離去基團的實例包括鹵化物，諸如氯化物、溴化物或碘化物；和磺酸酯 類，諸如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯、nosylate等。可以通過用碘、三苯膦和咪唑在諸如甲苯等這類溶劑中處理由結(jié)構(gòu)26的化合物 制備結(jié)構(gòu)27的化合物(其中LG =碘化物)?？梢酝ㄟ^用金屬硼氫化物、諸如硼氫化鈉在諸如四氫呋喃或DME等這類溶劑中處 理由結(jié)構(gòu)25的化合物制備結(jié)構(gòu)26的化合物?？梢园凑张cZoretic等在《有機化學(xué)雜志》(J. Org. Chem. )，1980 ；45 :810_814或 Nielsen等在《有機化學(xué)雜志》(J. Org. Chem.)，1990 ；33 :71_77中所述步驟類似的方式、 使用合適的芐胺制備化合物25，所述合適的芐胺諸如、但不限于芐胺、4-甲氧基芐胺或2，
4-二甲氧基芐胺。作為可以選擇的手段，可以用金屬鈉和氨處理結(jié)構(gòu)26的化合物而得到4-羥甲 基_吡咯烷酮，可以使其碘化而得到4-碘甲基-吡咯烷酮。然后可以按照上述步驟使4-碘 甲基_吡咯烷酮與有機金屬試劑偶聯(lián)而避免內(nèi)酰胺的氮如下得到保護。 可以使用與上述結(jié)構(gòu)33的內(nèi)酰胺類似的方法(參見Nielsen等《有機化學(xué)雜志》 (J. Org. Chem.)，1990 ；33 :71_77的一般制備方法)，由此在最終氨基酸的C3上建立固定的 立體化學(xué)。 可以按照這種方式制備的化合物包括3-氨基甲基-5-甲基-6-苯基-己酸；3-氨基甲基-6-(4-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(3-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(2-氯-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(4-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(3-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-(2-氟-苯基)-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-5-甲基-7-苯基-庚酸；3-氨基甲基-7-(4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-(2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S)-3-氨基甲基_5_甲基^一酸；(3S)-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基_5，8-二甲基-壬酸；
(3S)-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S)-3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基_5，6，6-三甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸； (3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-辛_6_烯酸；(Z) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-辛_6_烯酸；(E) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-壬_6_烯酸；(Z) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-壬_6_烯酸；
(E) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-壬_7_烯酸；(Z) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-壬_7_烯酸；(E) - (3S) -3-氨基甲基_5_甲基-癸_7_烯酸；(Z) - (3S) -3-氨基甲基-5-甲基-癸_7_烯酸；3-氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-環(huán)丁基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-環(huán)戊基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；3-氨基甲基-7-環(huán)丙基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-環(huán)丁基-5-甲基-庚酸；
3-氨基甲基-7-環(huán)戊基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8-環(huán)丙基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-環(huán)丁基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-環(huán)戊基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬酸；3-氨基甲基-5-甲基-癸酸；
3-氨基甲基-5-甲基-i^一酸；3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；3-氨基甲基-5，8-二甲基-壬酸；
3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；3-氨基甲基-5，6-二甲基-庚酸；3-氨基甲基-5，6，6-三甲基-庚酸；3-氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸； 3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-7，7，7-三氟-5-甲基-庚酸；3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；3-氨基甲基-5-甲基-庚-6-烯酸；3-氨基甲基-5-甲基-辛-7-烯酸；3-氨基甲基-5-甲基-壬-8-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-辛-6-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-6-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-壬-7-烯酸；(E)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸；和(Z)-3-氨基甲基-5-甲基-癸-7-烯酸。方法4 可以通過在_78°C _室溫下和諸如二氯甲烷這類溶劑中用二乙氨基硫三氟化物 處理由結(jié)構(gòu)39的化合物制備結(jié)構(gòu)40的化合物。使醇類氟化的其它方是已知的且可以以 Wilkinson在《化學(xué)綜述》(Chem. Rev.) 1992 ；92 :505_519中的方法作為典型使用。可以如 上述方法3中所述將結(jié)構(gòu)40的化合物轉(zhuǎn)化成必需的Y -氨基酸?？梢酝ㄟ^下列步驟由結(jié)構(gòu)38的化合物制備結(jié)構(gòu)39的化合物在諸如THF和水這 類溶劑中用四氧化鋨和高碘酸鈉處理并在諸如乙醇這類溶劑中用硼氫化鈉還原所得中間 體?？梢园凑辗椒?中所述的原理由結(jié)構(gòu)33的化合物制備結(jié)構(gòu)38和34的化合物。合成醇39(n = 0)的另一種可選的方法包括在諸如四氫呋喃或DME等這類溶劑中 用金屬硼氫化物、諸如硼氫化鈉處理結(jié)構(gòu)36的化合物而得到結(jié)構(gòu)37的化合物，可以按照與 制備結(jié)構(gòu)40化合物類似的方式使結(jié)構(gòu)37的化合物氟化?？梢酝ㄟ^在室溫_回流的溫度下 在含水DMSO中用氯化鈉或氯化鋰處理由結(jié)構(gòu)35的化合物制備結(jié)構(gòu)36的化合物。優(yōu)選使 用氯化鈉在回流狀態(tài)下的含水DMSO中進行該反應(yīng)。通過在諸如DMSO或THF等這類溶劑中 用合適的甲基丙二酸二酯、諸如甲基丙二酸二甲酯等與氫化鈉處理由結(jié)構(gòu)34的化合物制 備結(jié)構(gòu)35的化合物。優(yōu)選通過下列步驟進行該反應(yīng)將NaH加入到甲基丙二酸二甲酯在 DMSO中的溶液中，隨后添加預(yù)溶于DMSO的內(nèi)酰胺34(其中LG優(yōu)選為碘化物或如方法3中 所定義)?？梢酝ㄟ^上述方法將化合物39和37轉(zhuǎn)化成帶有羥基的游離氨基酸?？梢园凑者@種方式制備下列化合物(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基-7-氟-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-8-氟-5-甲基-辛酸；(3S)-3-氨基甲基-9-氟-5-甲基-壬酸；(3S) -3-氨基甲基-7-羥基_5_甲基-庚酸；和(3S)-3-氨基甲基-6-羥基-5-甲基-己酸。方法5 可以通過在諸如DMSO或THF等這類溶劑中用合適的烷基碘(或磺酸烷基酯)、諸 如甲基碘等和堿、諸如正丁基鋰或氫化鈉等處理由結(jié)構(gòu)39的化合物制備結(jié)構(gòu)41的化合物。 優(yōu)選通過下列步驟進行該反應(yīng)將NaH加入到醇在DMSO中的溶液中，隨后添加烷基碘并在 室溫-回流的溫度下加熱該反應(yīng)混合物。如上所述將結(jié)構(gòu)41的化合物轉(zhuǎn)化成Y-氨基酸。另一方面，可以通過在諸如DMSO或THF等這類溶劑中處理合適的烷氧基陰離子由 結(jié)構(gòu)42的化合物(其中LG=碘化物、溴化物或磺酸酯，如方法3中的實例所述)衍生結(jié)構(gòu) 41的化合物。還可以如方法3中概括的步驟將結(jié)構(gòu)42的化合物用作形成碳_碳鍵的底物?？梢园凑者@種方式制備的化合物包括(3S) -3-氨基甲基-7-羥基_5_甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-甲氧基_5_甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-7-乙氧基_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_丙氧基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7-氟甲氧基_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (2-氟-乙氧基)-5-甲基-庚酸；(3S)-3-氨基甲基-5-甲基-7-(3，3，3-三氟-丙氧基)_庚酸；(3S) -3-氨基甲基-6-羥基_5_甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基_6_甲氧基-δ-甲基-己酸；(3S)-3-氨基甲基_6_乙氧基_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_6_丙氧基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6-氟甲氧基_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (2-氟-乙氧基)_5_甲基-己酸；和(3S)-3-氨基甲基-5-甲基_6_ (3，3，3_三氟-丙氧基)-己酸。
方法6 可以如上所述并通過Hoekstra等在《有機過程研究和研發(fā)》(Organic Process Research and Development) 1997 ；1 :26_38中所述的一般步驟由結(jié)構(gòu)45的化合物制備結(jié) 構(gòu)53的化合物?？梢酝ㄟ^用三氧化鉻在水/硫酸中的溶液處理由結(jié)構(gòu)44的化合物制備結(jié)構(gòu) 45的化合物?？梢允褂肏udlicky在《有機化學(xué)中的氧化》(Oxidations in Organic Chemistry)-ACS?？?86，ACS 1990 77中具體所述的在44中裂解烯的可選方法?？梢酝ㄟ^本領(lǐng)域中公知的形成碳_碳鍵的反應(yīng)和方法3中所述由(S)-香茅基溴 制備結(jié)構(gòu)44的化合物(其中R2=烷基、支鏈烷基、環(huán)戊基、烷基_環(huán)烷基)。還可以將用烷 氧基陰離子取代在(S)-香茅基溴中的鹵化物用于形成結(jié)構(gòu)44的化合物，其中R =烷氧基 或苯氧基醚類(和如通式1的其合適的取代物)。另一方面，可以通過用堿、諸如氫化鈉處理(S)-香茅醇并用合適的烷基鹵處理所得的醇鹽而得到醚類來提供結(jié)構(gòu)44的化合物。在 另一種方法中，可以使用合適的金屬硼氫化物或使用氫化鋁種類、諸如LAH將(S)-香茅基 溴(或合適的磺酸酯，諸如、但不限于甲磺酸(S)-3，7-二甲基-辛-6-烯酯)還原成(R)-2， 6-二甲基-辛-2-烯。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解對R-或S-香茅醇或R-或S-香茅基溴的合理選擇可以 產(chǎn)生必需的最終氨基酸C5上的異構(gòu)體。可以按照這種方式制備的化合物包括(3S，5S) -3-氨基 甲基_7_甲氧基_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_丙氧基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_異丙氧基_5_甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-7-叔丁氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-7-氟甲氧基_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (2_氟-乙氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基_7_ (3，3，3_三氟-丙氧基)-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-7-芐氧基-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_苯氧基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (4_氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (3_氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (2_氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (4_氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (3_氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (2_氟-苯氧基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (4-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (3-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_ (2-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (4_硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (3_硝基-苯氧基)-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_7_ (2_硝基-苯氧基)-庚酸；
(3S，5R) -3-氨基甲基_7_環(huán)丙基_5_甲基-庚酸；(3S，SR) -3-氨基甲基_7_環(huán)丁基_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_環(huán)戊基_5_甲基-庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-7-環(huán)己基-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_環(huán)丙基_5_甲基-辛酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_環(huán)丁基_5_甲基-辛酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_環(huán)戊基_5_甲基-辛酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-8-環(huán)己基-5-甲基-辛酸；
(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3_ 氨基甲基-5-甲基^一酸； (35，5幻-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_7_氟_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_氟_5_甲基-辛酸；(35，5幻-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基_7_苯基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；
(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (2_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-氟-苯基)_5_甲基-庚酸；和(3S，5R)-3_ 氨基甲基 _5，10- 二甲基-i^一酸。方法7 可以通過在諸如CH2Cl2這類溶劑中用二乙基醚合三氟化硼和三乙基硅烷處理由 結(jié)構(gòu)57的化合物制備結(jié)構(gòu)58的化合物。另一方面，可以使用Meyers在《有機化學(xué)雜志》 (J. Org. Chem.) 1993 ；58 36-42中所述的方法，由此在諸如THF/甲醇這類溶劑中用氰基硼氫化鈉與3%在甲醇中的HCl處理結(jié)構(gòu)57的化合物?？梢园凑誎oot 在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett. ) 1992 ；33 :7969_7972 中的 步驟在諸如DMF等這類溶劑中用二甲胺處理由結(jié)構(gòu)56的化合物制備結(jié)構(gòu)57的化合物?？梢酝ㄟ^下列步驟由結(jié)構(gòu)54的化合物制備結(jié)構(gòu)56的化合物在標準金屬轉(zhuǎn)移條 件下用tBuLi處理合適的伯鹵化物55 (碘化物、溴化物或氯化物)并用合適的銅鹽處理所 得的有機金屬試劑，所述的銅鹽諸如、但不限于溴化銅或碘化銅。將所得有機銅酸鹽加入到 在諸如THF等這類溶劑中的內(nèi)酰胺中(參見Koot等《有機化學(xué)雜志》(J. Org. Chem.) 1992 ； 57 1059-1061對制備手性內(nèi)酰胺54 所述)。該方法以Koot在《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.) 1992 ；33 :7969_7972 中的方法為典型。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解對R-或S-伯鹵化物55的合理選擇可以產(chǎn)生必需的最 終氨基酸C5上的異構(gòu)體?？梢园凑者@種方式制備的化合物包括(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲氧基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-乙氧基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-丙氧基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-異丙氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_叔丁氧基-己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-氟甲氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2_氟-乙氧基)_己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-(3，3，3-三氟-丙氧基)_己酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-苯氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (4_氯-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (3_氯-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2_氯-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (4_氟-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (3_氟-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2_氟-苯氧基)_己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (4-甲氧基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (3-甲氧基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2-甲氧基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (4_硝基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (3_硝基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_ (2_硝基-苯氧基)_己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_6_丙氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_異丙氧基_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_叔丁氧基_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_氟甲氧基_5_甲基-己酸； (3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氟-乙氧基)_5_甲基-己酸；
(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基_6_ (3，3，3_三氟-丙氧基)-己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基_6_苯氧基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (4_氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3_氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (4_氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3_氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (4-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基-6- (3-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (4_三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (3_三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (2_三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基6_ (2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_芐氧基_5_甲基-己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-6-環(huán)丙基-5-甲基-己酸；(3S, 5R) -3-氨基甲基_6_環(huán)丁基_5_甲基-己酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_6_環(huán)戊基_5_甲基-己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-6-環(huán)己基-5-甲基-己酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸；(3S，5R)-3_ 氨基甲基-5-甲基^一酸；(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-十二酸；(35，5幻-3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸；(35，5幻-3-氨基甲基-5，9-二甲基-癸酸；(3S，5R)-3_ 氨基甲基-5，10-二甲基-^^一酸；(35，55)-3-氨基甲基-5，6_二甲基-庚酸；(35，55)-3-氨基甲基-5，6，6_三甲基-庚酸；(3S，5S)-3_氨基甲基-5-環(huán)丙基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_氟_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_7_氟_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_8_氟_5_甲基-辛酸；(35，55)-3-氨基甲基-7，7，7-三氟_5-甲基-庚酸；(35，5幻-3-氨基甲基-8，8，8-三氟-5-甲基-辛酸；
(3S，5S)-3-氨基甲基_5_甲基_6_苯基-己酸；
(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (4_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氯-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (3_氟-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_6_ (2_氟-苯基)_5_甲基-己酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_5_甲基_7_苯基-庚酸；(3S，5R) -3-氨基甲基_7_ (4_氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-氯-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-甲氧基-苯基)_5_甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (4-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (3-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_7_ (2-氟-苯基)-5-甲基-庚酸；(3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基-庚_6_烯酸；
(3S，5R) -3-氨基甲基_5_甲基-辛_7_烯酸；(3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基-壬_8_烯酸；(E) - (3S，5S) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-辛 _6_ 烯酸；(Z) - (3S，5S) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-辛 _6_ 烯酸；(Z) - (3S，5S) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _6_ 烯酸；(E) - (3S，5S) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _6_ 烯酸；(E) - (3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _7_ 烯酸；(Z) - (3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲基-壬 _7_ 烯酸；(Z) - (3S，5R) _3_氨基甲基_5_甲基-癸_7_烯酸；和(E)-(3S，5R)_3-氨基甲基-5-甲基-i^一 _7_ 烯酸。方法8 可以通過在Mitsunobu在《合成》(Synthesis) 1981 1中所述的條件下用適當取代 的苯酚(包括苯酚自身)處理由結(jié)構(gòu)59的化合物制備結(jié)構(gòu)60的化合物。可以通過在氨中用金屬鈉或鋰等處理由結(jié)構(gòu)39的化合物制備結(jié)構(gòu)59的化合物。 優(yōu)選使用在氨中的金屬鈉進行該反應(yīng)。對化合物60進行直接水解可以產(chǎn)生所需的氨基酸且可以使用通過水解被Boc保 護的內(nèi)酰胺的手段。可以按照這種方式制備的化合物包括(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_苯氧基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (4-氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (3-氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (2-氯-苯氧基)_5_甲基-庚酸；
(3S) -3-氨基甲基-7- (4-氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (3-氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (2-氟-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (4-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (3-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-7- (2-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_ (4-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_ (3-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_ (2-三氟甲基-苯氧基)-庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基-7- (4-硝基-苯氧基)_庚酸；
(3S) -3-氨基甲基-5-甲基-7- (3-硝基-苯氧基)_庚酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_7_ (2-硝基-苯氧基)_庚酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (3-氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (2-氯-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (4-氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (3-氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (2-氟-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (4-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-6- (3-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；
(3S) -3-氨基甲基-6- (2-甲氧基-苯氧基)_5_甲基-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6- (4-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (3-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (2-三氟甲基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (4-硝基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (3-硝基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基6_ (2-硝基-苯氧基)-己酸；(3S) -3-氨基甲基-5-甲基_6_苯氧基-己酸；和(3S)-3-氨基甲基-6-(4-氯-苯氧基)-5-甲基-己酸。方法9C-4取代的類似物的合成 可以通過在有諸如阮內(nèi)鎳這類催化劑存在和諸如三乙胺這類堿存在的有機溶劑、 例如甲醇中用50psi下的氫氣處理63由結(jié)構(gòu)63的化合物制備結(jié)構(gòu)64的化合物。然后在 室溫-回流的溫度下用諸如6N HCl這類酸水溶液處理所得產(chǎn)物?？梢允顾没旌衔镞M行 離子交換色譜以分離產(chǎn)物64?？梢酝ㄟ^在諸如DMSO或THF等這類溶劑中用合適的堿和烷基化試劑處理由結(jié)構(gòu) 62B的化合物制備結(jié)構(gòu)63的化合物，所述的堿諸如、但不限于氫化鈉、正丁基鋰等，且所述 的烷基化試劑諸如叔丁基溴乙酸酯或芐基溴乙酸酯。通過用氫化鈉處理結(jié)構(gòu)62B化合物在 THF中的溶液并用叔丁基溴乙酸酯使所得陰離子烷基化來進行該反應(yīng)?？梢酝ㄟ^在50°C -回流的溫度下在諸如DMSO水溶液這類溶劑中用氯化鈉處理由 結(jié)構(gòu)62A的化合物制備結(jié)構(gòu)62B的化合物?？梢酝ㄟ^下列步驟由結(jié)構(gòu)61的化合物制備結(jié)構(gòu)62A的化合物在有銅鹽存在的溶 齊U、諸如THF或乙醚中用合適的烷基金屬鹵化物、諸如烷基鋰試劑或有機鎂鹵化物處理，所 述的銅鹽諸如、但不限于碘化銅、溴化銅二甲硫。另一方面，可以在室溫或低于室溫下用烷 基鎂氯化物在諸如乙醚這類溶劑中處理腈來進行該反應(yīng)。可以按照文獻中公知的異丁醛與甲基氰基乙酸酯之間縮合的步驟制備諸如61這 類化合物。方法10 :C_4取代 可以按照兩步由疊氮化物71制備雙支鏈的3-取代的GABA類似物通過在有貴金 屬催化劑、諸如5%鈀/碳存在下氫化疊氮化物71并用強酸、諸如6N HCl在回流狀態(tài)下水 解所得內(nèi)酰胺。然后可以使用離子交換色譜法分離終產(chǎn)物72?？梢园凑諆刹街苽浠?1 通過在諸如0°C這樣的溫度下在諸如乙醇這類溶劑中 用HBr處理內(nèi)酯、諸如70并使所得溴化物與疊氮化鈉在10°C -80°C的溫度下和諸如二甲亞 砜這類溶劑中進行反應(yīng)?？梢园凑諆刹街苽鋬?nèi)酯70 通過在0°C -100°C的溫度下和有催化量的三氯化釕 存在的溶劑、諸如乙腈中用氧化劑、諸如高碘酸鈉氧化化合物、諸如69并在甲醇中、隨后在 250C -70°C的溫度下用碳酸鉀處理所得化合物且然后在環(huán)境溫度和回流狀態(tài)的諸如THF這 類溶劑或諸如HC 1水溶液這類酸水溶液中用諸如對甲苯磺酸這類酸處理?？梢酝ㄟ^下列步驟制備化合物諸如69 用氫化物還原劑、諸如氫化鋁鋰在諸如乙 醚或THF這類溶劑中還原諸如68這類化合物并使所得醇與酰化試劑、諸如乙酸酐在有堿、 諸如三乙胺或吡啶等存在下反應(yīng)?？梢酝ㄟ^在有貴金屬催化劑、諸如5%鈀/碳存在的溶劑、例如乙醇中與約50psi 下的氫氣反應(yīng)由諸如67這類化合物制備結(jié)構(gòu)68的化合物?？梢酝ㄟ^使結(jié)構(gòu)66的化合物 與用溴化氫氣飽和的乙醇溶液反應(yīng)制備通式67的化合物。可以通過在諸如-78°C這樣的 溫度下和諸如THF這類溶劑中用強堿、諸如二異丙基胺鋰處理諸如酮這類化合物而并使所 得陰離子與諸如芐基溴或芐基碘這類化合物反應(yīng)由諸如65這類化合物制備諸如66這類 化合物?？梢愿鶕?jù)文獻中公知的方法制備旋光形式的結(jié)構(gòu)66的化合物(R = H或低級烷 基)(Davies，《有機化學(xué)雜志》(J. Org. Chem.) 1999 ；64 (23) =8501-8508 ；Koch《有機化學(xué)雜 志》(J. Org. Chem.) 1993 ；58 (10) :2725_37 ；Afonso,《四面體》(Tetrahedron) 1993 ；49 (20) 4283-92 ；Bertus,〈〈四面體-不對稱〉〉(Tetrahedron, Asymmetry) 1999 ； 10 (7) 1369-1380 ； Yamamoto,《美國化學(xué)協(xié)會雜志》(J. Am. Chem. Soc.) 1992 ；114(20) :7652_60)。具體實施例
實施例3 :3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成 1-芐基-4-羥基甲基-吡咯烷-2-酮74將硼氫化鈉(8.0g，0. 211mol)加入到甲基芐基_5_氧代_3_吡咯烷甲酸酯 73 (參見Zoretic等《有機化學(xué)雜志》(J. Org. Chem.) 1980 ；45 810-814的一般合成方法) (32. Og, 0. 137mol)在1，2_ 二甲氧基乙烷(600mL)中的溶液中并回流19小時。將該反應(yīng)體 系冷卻至室溫并加入200mL水。用IM檸檬酸使反應(yīng)猝滅并在減壓下濃縮。用二氯甲烷提 取殘余物、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干而得到17. 47g、62%的醇74，為澄清油狀物。1H WR(CDCl3)S7.30(m，5H)，4.38(d，lH，J = 14. 7) ,4. 46 (d, 1H, J = 14.7)， 3. 56 (m, 2H)，3. 36 (m, 1H)，3. 10 (m, 1H)，2. 52 (m, 2H)，2. 26 (m, 1H) · MS, m/z (相對強度) 207[M+2H,66% ]· IR(KBr) 3345，2946，2866，1651，1445，1025，737，和 698cm_1.1-芐基-4-碘甲基-吡咯烷-2-酮75向在210mL甲苯中的醇內(nèi)酰胺74(11. 18g，0. 056mol)中依次加入三苯膦(20. Og, 0. 076mol)、咪唑(10. 8g,0. 159mol)和碘(19. 0g，0. 075mol)。將該混懸液攪拌 1.5 小時 后，將上清液傾入另一燒瓶。用乙醚將粘性黃色殘余物洗滌兩次并合并溶液。蒸發(fā)溶劑并 將殘余物進行硅膠色譜，用1 1丙酮/己烷洗脫而得到7.92g、46%的碘內(nèi)酰胺75，為黃 色油狀物。1H NMR (CDCl3) δ 7. 25 (m, 5H)，4. 38 (d, 1H, J= 14. 6)，4. 46 (d，1H, J= 14. 6)， 3. 38 (dd, 1H, J = 7. 8 和 2. 2)，3. 20 (dd, 1H, J = 5. 6 和 4. 4)，3. 12 (dd, 1H, J = 7. 3 和 2. 4)， 2. 96 (dd, 1H, J = 5. 8 和 4. 4)，2. 60 (m, 2H)，2. 22 (dd, 1H, J = 10. 5 和 9. 7) · MS, m/z (相對強 度)224 [M-H-Bn, 94% ], 317 [M+2H, 64% ]· IR 3027，2917，1688，1438，1267，和 701cm_1.1-芐基-4- (2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮76向在氮氣環(huán)境中的鎂粉(0. 50g，0. 021mol)在15mL干THF中的混懸液中加入碘晶 體和2-溴戊烷(2. 88g，0. 019mol)。在定期用冰浴將冷卻的放熱反應(yīng)后，將該反應(yīng)體系在室 溫下攪拌2小時。在0°C下加入8毫升Li2CuCl4(由84mg LiCl和134mg CuCl2在IOmL干 THF中制備)，隨后滴加在15mL干THF中的1-芐基-4-碘甲基-吡咯烷-2-酮75并將所得 混懸液在0°C下保持攪拌3小時。在室溫下持續(xù)攪拌1小時，此后用飽和氯化銨溶液猝滅。 加入水以溶解形成的沉淀且然后用乙醚提取該溶液并用硫酸鎂干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑并 對殘余物進行硅膠色譜，用1 1丙酮/己烷洗脫而得到1. 13g、69%的1-芐基-4-(2-甲 基-戊基)-吡咯燒-2-酮 76。1H NMR (CDCl3) δ 7. 30 (m, 5H)，4. 44 (m, 2H)，3. 32 (m, 1H)， 2. 86 (m, 1H)，2. 56 (m, 1H)，2. 40 (m, 1H)，2. 10 (m, 1H)，1. 30 (m, 6H)，1. 10 (m, 1H)，0. 90 (m, 6H).MS, m/z (相對強度)261[M+2H，100% ], 301 [M-H+CH3CN, 82 % ], 260[M+H, 72 % ]·4-(2_ 甲 基-戊基)_吡咯烷-2-酮77將安裝了干冰冷凝器的250mL 3_頸燒瓶冷卻至_78°C。將氨(SOmL)冷凝入燒瓶并 加入在15mL THF中的1-芐基-4- (2-甲基-戊基)-吡咯烷_2_酮76 (1. 67g，0. 006mol)。 加入新切割的鈉珠至持續(xù)出現(xiàn)深藍色為止。除去冷卻浴并將該反應(yīng)體系在回流狀態(tài)下 (-330C )攪拌1小時。用氯化銨使反應(yīng)猝滅并蒸發(fā)過量的氨。用水稀釋所得殘余物、用二 氯甲烷提取并用硫酸鎂干燥。蒸發(fā)溶劑，隨后進行硅膠色譜，用1 1丙酮/己烷洗脫而得 到 0. 94g、86% 的 4-(2_ 甲基-戊基)_ 吡咯烷-2-酮 77。1H NMR(CDCl3) δ 6. 25 (br，1H)， 3. 44 (m, 1H)，2. 95 (m, 1H)，2. 54 (m, 1H)，2. 40 (m, 1H)，1. 98 (m, 1H)，1. 30 (m, 6H)，0. 80 (m, 6H). MS，m/z (相對強度):212[M+2H+CH3CN, 100% ], 171 [M+2H, 72% ], 170 [M+1H, 65% ]·3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(實施例3)將4- (2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮 77 (0. 94g, 0. 007mol)溶于 70mL 的 6N HCl 并回流20小時。在真空中蒸發(fā)溶液并使殘余物的水溶液上已經(jīng)用HPLC級水洗滌的Dowex 50WX 8-100(強酸)離子交換樹脂。首先用水將柱洗脫至洗脫液為恒定PH且然后用5%氫 氧化銨溶液洗脫。蒸發(fā)氫氧化銨級分并與甲苯共沸。用丙酮洗滌白色固體、過濾并在真空 烘箱內(nèi)干燥24小時而得到氨基酸0. 61g，59%。1H NMR (CD3OD) δ 3. 00 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，2. 48 (m, 1H)，2. 30 (m, 1H)，2. 14 (brm, 1H)，1. 60 (brm, 1H)，1. 38(m，4H)，1. 18(m，2H)，0. 60(m，6H).MS，m/z (相對強度):188[M+H， 100% ]·實施例4 3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸的合成
實施例4l-(4-甲氧基-芐基)-5-氧代-吡咯烷-3-甲酸甲酯79將在0°C下在甲醇(40mL)中的4-甲氧基芐胺(42g，0. 306mol)加入到在甲醇 (13mL)中的衣康酸二甲酯(48g，0. 306mol)中。將該溶液在室溫下攪拌4天。將IN HCl加 入到該溶液中，隨后加入乙醚。分離兩層并用乙醚提取水相。干燥合并的有機相(MgSO4)。 在過濾干燥劑時，收集從溶液中沉淀的所需物質(zhì)79并在真空中干燥。23.26g，29%。MS，m/ ζ (相對強度):264[Μ+Η,100% ].對 C14H17N1O4 計算的分析值C，63. 87 ；H, 6. 51 ；N，5. 32。測 定值:C,63. 96 ；H, 6. 55 ；N, 5. 29。4-羥甲基-1- (4-甲氧基-芐基)_吡咯烷-2-酮80在室溫下將NaBH4 (15g，0. 081mol)分部分加入到在乙醇(600mL)中的79中。4. 5 小時后，向該反應(yīng)體系中小心加入水( 200mL)并將該溶液在室溫下攪拌過夜。通過過濾除去所得固體并濃縮濾液至得到醇80，為油狀物。15.33g，81% .MS，m/z (相對強度) 235[M+H, 100% ] ο4-碘甲基-1-(4-甲氧基-芐基)_吡咯烷-2-酮81 向在 PhMe 中的醇 80(12. 9g，0.055mol)中加入三苯基膦(20g，0. 077mol)、咪唑 (10. 8g,0. 16mol)和碘(19g，0. 075mol)。將該混懸液在室溫下攪拌5小時。加入飽和硫 代硫酸鈉水溶液并分離兩層。用乙醚提取水相并用鹽水洗滌合并的有機相、干燥(MgSO4) 并濃縮。對殘余物進行急驟色譜(6 1-4 1甲苯/丙酮)而得到碘化物81，為油狀物。 11. 9g,63%0 MS，m/z (相對強度)346[M+H, 100% ] 4- (2，4- 二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-芐基)_吡咯烷_2_酮82使用與制備1-芐基-4- (2-甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮76類似的步驟得到4_ (2， 4-二甲基-戊基)-1-(4-甲氧基-芐基)-吡咯烷-2-酮，為油狀物。1.22g，29%。MS，m/ ζ (相對強度):304[Μ+Η，100% ] ο4- (2，4- 二甲基-戊基)-吡咯烷-2-酮83向在0°C下在 MeCN(20mL)中的內(nèi)酰胺(1. 17g,3. 86mmol)中加入在 H2O(IOmL)中 的硝酸高鈰銨(4. 2g，7. 7mmol)。50分鐘后，再加入部分硝酸高鈰銨(2. Ig, 3. 86mmol)并在 1小時后，使該混合物吸附在硅膠上并進行急驟色譜而得到油狀物。MS, m/z (相對強度) 183[M+H, 100% ] ο3-氨基甲基-5，7-二甲基-辛酸(實施例4)使用與制備3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(實施例3)類似的步驟得到氨基酸，為 固體。MS，m/z (相對強度):202[M+H, 100% ]0實施例5 (S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成 八 CO2H
順 2
實施例S(S) -4-羥甲基-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮84向在Et0H(600mL)中的酯 33(49g，0. 198mol)中加入硼氫化鈉(22g，0. 595mol)。7 小時后，小心加入IM檸檬酸并在停止放出泡沫后，加入水使反應(yīng)完全停止。在減壓下除去 乙醇并加入乙酸乙酯。分離所得兩層，用EtOAc提取水相并干燥合并的有機相(MgSO4)且 濃縮至得到重油。MS，m/z (相對強度)[M+H，100% J0(S) -4-碘甲基-1-(⑶-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮85使用與化合物80碘化相似的步驟得到碘化物85，為油狀物。35.2g，56%。對 C13H16I1N1O1 計算的分析值C，47. 43 ；H, 4. 90 ；N, 4. 25.測定值=C, 4- (2-甲基-戊基)-1-((S)-1-苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮86使用與制備1-芐基-4-(2_甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮76相似的步驟得到2.71g、 81. 0% 的 86，為油狀物。MS，m/z (相對強度):274[M+1H, 100% ], 315 [M+H+CH3CN, 65% ]。(S) -4- (2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮87使用與制備4-(2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮77相似的步驟得到1. 14g、72. 8% 的 87，為油狀物。MS，m/z (相對強度):170[M+1H, 10% ], 211 [M+1H+CH3CN, 90% ]0實施例5 (S)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸使用與制備3-氨基甲基-5-甲基-辛酸(實施例3)相似的步驟得到氨基酸(實 施例 5)0. 88g，74. 3%01H NMR (CD3OD) δ 2. 95 (m, 1H)，2. 80 (m, 1H)，2. 40 (m, 1H)，2. 25 (m, 1H)，2. 05 (brm, 1H)，1. 50 (brm, 1H)，1. 30 (m, 4H)，1. 10 (m, 2H)，0. 90 (m, 6H) · MS, m/z (相對強度)188 [M+1H, 100% ], 186[M-1H, 100% ], 229[M+1H+CH3CN, 30% ].實施例6 (S)-3-氨基甲基-7-甲氧基_5_甲基-庚酸的合成
實施例69190(S) -4- (2-甲基-戊-4-烯基)((S) 苯基-乙基)-吡咯烷_2_酮88使用與制備1-芐基-4- (2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮76相似的步驟得到加合 物 88，為油狀物。6g，74%。MS，m/z (相對強度)272 [M+H，100% ]。 (S) -4- (4-羥基-2-甲基-丁基)-1-((S) 苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮89將OsO4 (2mL的4%在t-BuOH中的溶液)加入到在THF/H20(3 1，IOOmL)中的烯 烴88(5. 8g，0. 021mol)中。1小時后，加入高碘酸鈉(11. 4g，0. 053mol)。2小時后，過濾該 混懸液并用二氯甲烷洗滌固體。濃縮濾液并使殘余物與甲苯一起共沸。將殘余物溶于乙醇 并加入硼氫化鈉(2. 5g)。將該混懸液在室溫下攪拌過夜。加入IN檸檬酸并用乙醚稀釋該 混合物。分離所得兩層并用乙醚提取水相且干燥合并的有機相(MgSO4)并濃縮。對殘余物 進行急驟色譜(1 1己烷/EtOAc)而得到油狀物。4. 2g，73%。MS，MS，m/z (相對強度) 276[M+H, 100% ] ο(S) -4- (4-甲氧基-2-甲基-丁基)((S) 苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮90向在室溫下的在DMS0(60mL)中的醇89 (2g，7. 66mmol)中加入NaH(368mg，在油中 60%)。30分鐘后，加入甲基碘(1.08g，7.66mmOl)并將該溶液在室溫下攪拌過夜，此時，用 水(500mL)稀釋該反應(yīng)體系。用乙醚提取該溶液并干燥合并的有機提取物(MgSO4)且濃縮。 對殘余物進行急驟色譜(90%-50%己烷/丙酮)而得到產(chǎn)物90，為油狀物(1. lg，52%)。 MS m/z 290 (M+H, 100% ) (S) -4- (4-甲氧基-2-甲基-丁基)_吡咯烷_2_酮91使用與制備4-(2_甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮77相似的步驟得到內(nèi)酰胺91，為 油狀物。MS，m/z (相對強度)186[M+H，100% ]。實施例6 ⑶-3-氨基甲基-7-甲氧基-5-甲基-庚酸按照與合成實施例3類似的方式進行。使分離自離子交換色譜的所得氨基酸從甲 醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到實施例6，為白色固體。MSm/z 204 (M+H, 100% )0對CltlH21N1O3 計算的分析值C，59. 09 ；H, 10. 41 ；N，6. 89。測定值C，58. 71 ；H，10. 21 ；N，6. 67。
實施例7 (S)-3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸的合成 2-甲基-2-[⑶-5-氧代-1-(⑶-1-苯基-乙基)-吡咯烷-3-基甲基]-丙二酸 二甲酯92向在室溫下的在DMSO (7mL)中的甲基丙二酸二甲酯(1. 06g，7. 29mmol)中加入 NaH(291mg的60%在油中的分散液)。在停止起泡沫后，加入在DMSO(5mL)中的內(nèi)酰胺 85 (2g，7. 29mol)。1小時后，加入水并用乙醚提取該水溶液。干燥合并的有機提取物(MgSO4) 并濃縮。對殘余物進行急驟色譜(1 1己烷/丙酮)而得到產(chǎn)物，為油狀物(1.7g，81%)。 MS m/z 348 (M+H, 100% ) 2-甲基-3-[(S)_5-氧代-1-((S)_1-苯基-乙基)_吡咯烷-3-基]-丙酸甲酯 93將酉旨92 (483mg, 1. 4mmol)、NaCl (104mg, 1. 8mmol)、水(105 μ L)和 DMSO (5mL)力口 熱至回流2小時。將該溶液冷卻至室溫，加入水并用乙醚提取該水溶液。干燥合并的有機 提取物(MgSO4)并濃縮。對殘余物進行急驟色譜(80%-66%己烷/丙酮)而得到油狀物 (160mg，40%)。MSm/z 290 (M+H，100% )。(S) -4- (3-羥基-2-甲基-丙基)(⑶苯基-乙基)-吡咯烷_2_酮37向在 EtOH(IOOmL)中的酯 93 (4. 82g，0. 017mol)中加入 NaBH4 (3. 7g，0. IOmol)并 將該混合物加熱至回流2. 5小時。將該溶液冷卻至0°C并小心加入IM檸檬酸，隨后加入水。 將該溶液濃縮至加入體積的一半并用乙醚提取。干燥合并的有機提取物(MgSO4)并濃縮。 對殘余物進行急驟色譜(1 1己烷/丙酮)而得到產(chǎn)物，為油狀物(2. 6g，59%)。MS m/z
262 (M+H, 100% ) ο(S) -4- (3-氟-2-甲基-丙基)((S) 苯基-乙基)-吡咯烷_2_酮94
向在-78°C下在CH2Cl2(20mL)中的 DAST(lg，6. 2mmol)中加入在 CH2Cl2 (IOmL)中的 醇37。在-78°C下1小時后，將該溶液溫至室溫。7小時后，用飽和碳酸氫鈉水溶液小心地使 該溶液猝滅并分離兩層。干燥有機相(MgSO4)并濃縮。對殘余物進行急驟色譜(90% -66% 己烷/丙酮)而得到產(chǎn)物，為油狀物(600mg,37% )0 MS m/z 264(M+H, 100% ) 0(S) -4- (3-氟-2-甲基-丙基)吡咯烷 _2_ 酮 95使用與制備4-(2-甲基 -戊基)_吡咯烷-2-酮77類似的步驟得到內(nèi)酰胺，為油 狀物(242mg,68% ) MS m/z 159 (Μ, 100% ) 實施例7 (S) -3-氨基甲基-6-氟-5-甲基-己酸按照與合成實施例3類似的步驟進行。使分離自離子交換色譜的所得氨基酸從甲 醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到實施例7，為白色固體。MS m/z 177 (M，100%)。對C8H16F1N1O2 0. 02H20 計算的分析值:C,54. 11 ；H, 9. 10 ；N, 7. 89。測定值C，53. 75 ；H, 9. 24 ；N, 7. 72。實施例8 (S)-3-氨基甲基-6-甲氧基_5_甲基-己酸的合成
實施例8(S) -4- (3-甲氧基-2-甲基-丙基)((S) 苯基-乙基)-吡咯烷-2-酮96使用與制備⑶-4-(4-甲氧基-2-甲基-丁基)-1_( (S)-I-苯基-乙基)_吡咯 烷-2-酮90類似的步驟得到醚96，為油狀物(90mg,37% )0 MS m/z 276 (M+H, 100% ) (S) -4- (3-甲氧基-2-甲基-丙基)_吡咯烷_2_酮97使用與制備4-(2-甲基-戊基)_吡咯烷-2-酮77類似的步驟得到醚97，為油狀 物(760mg,93% ) MS m/z 171 (M+H, 100% ) 實施例8⑶-3-氨基甲基-6-甲氧基-5-甲基-己酸按照與合成實施例3類似的步驟進行。使分離自離子交換色譜的所得氨基酸從甲 醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到實施例8，為白色固體。MS m/z IgO(MiHaOOW)t^iC9H19N1O3 計算的分析值C，57. 12 ；H, 10. 12 ；測定值C，57. 04 ；H, 10. 37 ；N, 7. 30。第二批從母液中沉 淀(經(jīng)1H匪R證實1 5比例的C 5異構(gòu)體)。MS m/z 190 (M+H, 100% ) 實施例9 :(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽的合成 (R)-2，6-二甲基-壬-2-烯 98向在0 °C下的在THF(800mL)中的(S)_香茅基溴(50g，0. 228mol)中加入 LiCI (4. 3g)，隨后加入CuCl2 (6. 8g)。30分鐘后，加入氯化甲基鎂(152mL的3M在THF中的 溶液，Aldrich)并將該溶液溫至室溫。10小時后，將該溶液冷卻至0°C并小心加入飽和氯 化銨水溶液。分離所得的兩層并用乙醚提取水相。干燥合并的有機相(MgS04)并濃縮至得 到油狀物。32.6g;93%。不經(jīng)進一步純化使用。(R)-4-甲基-庚酸 99在50分鐘內(nèi)向在丙酮(433mL)中的烯烴98 (20g，0. 13mol)中加入Cr03(39g， 0. 39mol)在1^04(331^)/1120(1461^)中的溶液。6 小時后，再加入一定量的在 H2S04(22mL) / H20(100mL)中的Cr03(26g，0. 26mol)。12小時后，用鹽水稀釋該溶液并用乙醚提取該溶液。 干燥合并的有機相(MgS04)并濃縮。進行急驟色譜法(梯度6 1-2 1己烷/EtOAc)而 得到產(chǎn)物 99，為油狀物。12. lg;65% .MS，m/z (相對強度):143[M_H，100% ]。(4R，5S) ~4~甲基_3_ ((R) ~4~甲基-庚酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮100向在 0°C下在 THF(500mL)中的酸 99(19g，0. 132mol)和三乙胺(49. 9g,0. 494mol) 中加入三甲基乙酰氯(20g，0. 17mol)。1小時后，加入LiCI (7. lg，0. 17mol)，隨后加入噁唑 烷酮(30g，0. 17mol)。將該混合物溫至室溫并在16小時后，通過過濾濾出濾液并在減壓下 濃縮該溶液。進行急驟色譜法(7 1己烷/EtOAc)而得到產(chǎn)物100，為油狀物。31. 5g; 79%。[a ]D = 5. 5(cl 在 CHC13 中)。MS，m/z (相對強度):304[M+H, 100% ]
(3S，5R) _5_甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-辛 酸叔丁酯101向在-50°C 下在 THF (200ml)中的噁唑烷酮 100(12. lg，0. 04mo l)中力口入 NaHMDS (48mL的1M在THP中的溶液)。30分鐘后，加入叔丁基溴乙酸酯(15. 6g，0. 08mol)。 將該溶液在-50°C下攪拌4小時且然后溫至室溫。16小時后，加入氯化銨的飽和水溶液并 分離兩層。用乙醚提取水相并干燥合并的有機相(MgS04)且濃縮。進行急驟色譜法(9 己 烷/EtOAc)而得到產(chǎn)物 101，為白色固體。12g ；72%0 [a ]D = 30. 2(cl 在 CHC13 中)。13C NMR(100MHz ；CDC13) 176. 47，171. 24，152. 72，133. 63，128. 87，125. 86,80. 85,78. 88,55. 34， 39. 98，38. 77，38. 15，37. 58，30. 60，28. 23，20. 38，20. 13，14. 50，14. 28.(S)-2-((R)-2-甲基-戊基)_ 琥珀酸 4-叔丁酯 102向在 0°C下的在 H20(73mL)和 THF(244mL)中的酯 101 (10. 8g，0. 025mol)中加入 Li0H(51.2mL的0.8M溶液)和H202 (14. 6mL的30%溶液)的預(yù)混合溶液。4小時后，再加入 12. 8mL Li0H(0.8M溶液)和3. 65mL的H202 (30%溶液)。30分鐘后，加入亞硫酸氫鈉(7g)、 亞硫酸鈉(13g)和水(60mL)，隨后加入己烷(100mL)和乙醚(100mL)。分離兩層并用乙醚 提取水層。將合并的有機相濃縮至得到油狀物，將其溶于庚烷(300mL)。過濾除所得固體并 干燥濾液(MgS04)且濃縮至得到油狀物(6g，93% )，將其不經(jīng)進一步純化使用。MS，m/z (相 對強度):257[M+H, 100% ]。(3S，5R) -3-羥甲基_5_甲基-辛酸叔丁酯103向在 0°C下的在 THF(lOOmL)中的酸 102 (3. 68g，0. 014mol)中加入 BH3. Me2 (36mL 的 2M在THF中的溶液，Aldrich)，此時，將該溶液溫至室溫。15小時后，向該溶液中謹慎加入 冰(為控制起泡)，隨后加入鹽水。用乙醚提取該溶液并干燥合并的有機相(MgS04)且在減 壓下濃縮。進行急驟色譜法(4 1己烷/EtOAc)而得到醇103，為油狀物(2.0g，59% )。 13C NMR(100MHz ；CDC13) 173. 56,80. 85,65. 91,39. 74,39. 20,38. 90,35. 65,29. 99,28. 31，
20.18，19. 99，14. 56. (3S，5R)_5_甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104向在室溫下在CH2Cl2(40mL)中的醇103(1. 98g，8. lmmol)中加入三乙胺(2. 4g， 0. 024mol)、DMAP (20mg)和甲苯磺酰氯(2. 3g，0. 012mol)。14 小時后，加入 IN HC1 并分離 兩層。用乙醚提取水相并干燥合并的有機相(MgS04)且濃縮。進行急驟色譜法(95%己烷 /EtOAc)而得到甲苯磺酸酯 104，為油狀物(2. 94g,91% )0 13C NMR(100MHz ；CDC13) 171. 60， 144. 92，133. 07，130. 02，128. 12,80. 80,72. 15,39. 73,38. 09,37. 89,32. 67,29. 71,28. 22，
21.83，20. 10，19. 54，14. 49.(3S，5R)-3_疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105在DMS0 (30mL)中將甲苯磺酸酯 104 (2. 92g，7. 3mmol)和疊氮化鈉(1. 43g， 0.02mol)溫至 50°C。2小時后，將該溶液冷卻至室溫并用水稀釋。用乙醚提取該溶液并 干燥合并的有機相(MgS04)并濃縮至得到油狀物。1.54g，79%。通過急驟色譜法進一步純 化(95%己烷/Et OAc)而得到油狀物。[a]D = -8. 3(cl在01(13中)。13C NMR(100MHz ；CDC13) 172. 01,80. 73,54. 89,39. 73,39. 46,39. 00,33. 40,29. 85， 28. 30,20. 15，19. 82，14. 52. (S) -4- ((R) -2-甲基-戊基)_ 吡咯燒 _2_ 酮 107 禾口 (3S, 5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯106用5% Pd/C處理氮化物105并在氫氣環(huán)境中振搖20小時，此時再加入200mg的5% Pd/C。6小時后，濃縮濾液至得到油狀物，通過1H NMR發(fā)現(xiàn)為伯胺106與內(nèi)酰胺107的 混合物(1.75g)，將其不經(jīng)進一步純化使用。實施例9(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸鹽酸鹽用3N HC 1 (40mL)處理伯胺106與內(nèi)酰胺107的混合物(1. 74g)并將該溶液溫至 50°C下4小時，然后冷卻至室溫。12小時后，濃縮該溶液并使殘余物從乙酸乙酯中重結(jié)晶 而得到氨基酸，為白色固體605mg。MS，m/z (相對強度)188[M+H，100% ]。對(1(1112凡02 Hfli 計算的分析值:C,53. 68 ；H，9. 91 ；N，6. 26。測定值C，53. 83 ；H，10. 12 ；N，6. 07。實施例10 :(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成
(91mL，0. 657mol)中加入在 CH2C12(200mL)中的甲磺酰氯(26mL，0. 329mol)。在 0°C下 2 小 時后，用IN HC1、然后用鹽水洗滌該溶液。干燥有機相(MgS04)并濃縮至得到油狀物(60. 5g， 94% )，將其不經(jīng)進一步純化使用。NMR (400MHz ；CDC13)5. 05 (1H，m) , 4. 2 (2H, m) , 2. 95 (3H, s)，1. 98 (2H, m)， 1. 75 (1H, m)，1. 6 (3H, s)，1. 5 (4H, m)，1. 35 (2H, m)，1. 2 (1H, m)，0. 91 (3H, d, J = 6. 5Hz).(R)-2，6-二甲基-辛-2-烯 109向在0°C下在THF(IL)中的烯烴108 (60g，0. 256mol)中加入氫化鋁鋰(3. 8g， 0. 128mol)。7小時后，再加入3. 8g氫化鋁鋰并將該溶液溫至室溫。18小時后，再加入3. 8g 氫化鋁鋰。再經(jīng)過21小時后，用1N檸檬酸使該反應(yīng)小心猝滅并用鹽水進一步稀釋該溶液。 分離所得的兩相并干燥有機相(MgS04)且濃縮至得到油狀物，將其不經(jīng)進一步純化使用。 MS，m/z (相對強度)139[M-H，100% ]。(R)-4-甲基-己酸 110使用與合成(R)-4-甲基-庚酸99類似的步驟得到酸，為油狀物(9.3g，56%)。 MS，m/z (相對強度)129[M-H，100% ]。(4R，5S)-4_甲基_3-((R)-4_甲基-己?；?_5_苯基-噁唑烷_2_酮111使用與合成(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮 100類似的步驟得到噁唑烷酮111，為油狀物(35. 7g，95%)0MS,m/z(相對強度)290 [M+H, 100% ]。(3S，5R)-5_ 甲基-3_[1_ ((4R，5S) _4_ 甲基 _2_ 氧代 _5_ 苯基-噁唑烷 _3_ 基)-甲 ?；鵠-庚酸叔丁酯112使用與合成(3S，5R) _5_甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代-5-苯基-噁唑 烷-3-羰基)-辛酸叔丁酯101類似的步驟得到112，為油狀物(7. 48g ；31%)0(S)-2-((R)-2-甲基-丁基)_ 琥珀酸 4_ 叔丁酯 113向在 0°C 下的在 H20(53mL)和 THF(176mL)中的酯 112 (7. 26g，0. 018mol)中加入 Li0H(37mL的0. 8M溶液)和H202(10. 57mL的30%溶液)的預(yù)混合溶液并將該溶液溫至室 溫。2小時后，加入亞硫酸氫鈉(7g)、亞硫酸鈉(13g)和水(60mL)，隨后加入己烷(100mL) 和乙醚(100mL)。分離兩層并用乙醚提取水層。將合并的有機相濃縮至得到油狀物，將其溶 于庚烷(200mL)。過濾除所得固體并干燥濾液(MgS04)且濃縮至得到油狀物(4. 4g)，將其 不經(jīng)進一步純化使用。(3S，5R)-3_羥基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯114使用與制備(3S，5R)-3_羥基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103類似的步驟得到醇 114，為油狀物(2. 68g,69% ) 0 MS，m/z (相對強度)216[89% ], 174[M-(CH3)3C, 100% ] (3S，5R)-5-甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯115向在0°C下在 CH2Cl2(140mL)中的醇 114(2. 53g，0. Ollmmol)中加入吡啶(2. 6g， 0. 033mol)、DMAP(lOOmg)和甲苯磺酰氯(3. 15g，0. 016mol)并將該溶液溫至室溫下3. 5小 時，此時再加入DMAP和TsCl(3. 15g)。14小時后，加入IN HC1并分離兩層。用鹽水洗滌有 機相、然后或干燥(MgS04)并濃縮。進行急驟色譜法(95% -86%己烷/EtOAc)而得到甲苯 磺酸脂115，為油狀物(1.53g,36% ) 13C NMR(100MHz ；CDC13) 130. 03，128. 12,72. 18,37. 89,37. 71，32. 67,31. 49，29. 88,28. 22,21. 83，19. 07，11. 37.(3S，5R)-3_疊氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯116使用與制備(3S，5R)-3_疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105類似的步驟得到 油狀物 0. 956g，97%。MS，m/z (相對強度)216[89% ], 228 [M-N2,80% ] (S) -4- ((R) -2-甲基-丁基)-吡咯烷 _2_ 酮 118 和(3S，5R) _3_ 氨基甲基 _5_ 甲 基-庚酸叔丁酯117用5% Pd/C(90mg)在THF(20mL)中處理疊氮化物106并在氫氣環(huán)境中振搖36小 時。通過過濾除去催化劑且將所得油狀物不經(jīng)進_步純化使用。實施例10(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸用6N HC1處理胺117與內(nèi)酰胺118的混合物并將該溶液溫至50°C下17小時，然后 冷卻至室溫并濃縮。使所得油狀物進行使用5%氫氧化銨的離子交換色譜法(Dowex，強酸 樹脂)而得到霜樣固體，使其從甲醇/乙酸乙酯中重結(jié)晶而得到實施例10的(3S，5R)-3-氨 基甲基-5-甲基-庚酸。MS，m/z (相對強度)174[M+H，100% ]0對C^HJA計算的分析 值:C,62. 39 ；H, 11. 05 ；N，8. 08。測定值C，62. 23 ；H, 11. 33 ；N，7. 89。實施例11 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸的合成 (S)-2，6-二甲基-壬-2-烯 119
53
將CuC12(5. 36g，39. 7mmol)和 LiCl (3. 36，80. Ommol)共同在干 THF (40mL)中攪拌 15分鐘。將所得溶液在0°C下和氮氣環(huán)境中加入到3.0M在THF(168mL)中的氯化甲基鎂中 并在該溫度下攪拌15分鐘。向該反應(yīng)混懸液緩慢加入到在TE(lOOmL)中的(R)-(_)_香茅 基溴(55. 16g,251.8mmol)并在0°C下攪拌2. 5小時。將該體系溫至室溫并再持續(xù)攪拌1小 時。將該混合物冷卻至0°C并用飽和氯化銨溶液猝滅。然后將該混懸液提取入乙醚、用水洗 滌并用MgS04干燥。在減壓下濃縮該溶液而得到36. 3g、94%的(S) -2，6- 二甲基-壬-2-烯， 為油狀物。MS, m/z (相對強度):153[M-1H, 100% ], 194[M-1H+CH3CN,45 % ]。(S)~4~ 甲 基-庚酸120在1. 5小時內(nèi)向在0°C下在丙酮(1L)中的(S)-2，6_ 二甲基-壬-2-烯119(39. 0g， 253. 2mmol)中滴加瓊斯試劑(2. 7M，600mL)并將該溫度下保持攪拌18小時。將該反應(yīng)混合 物傾入飽和Na2S04溶液并提取入乙醚。用鹽水洗滌該體系并在真空中濃縮。將油狀殘余物 溶于甲醇(70mL)和1M Na0H(700mL)且然后攪拌30分鐘。用CH2C12洗滌該水溶液、用10% HC1酸化并提取入CH2C12。用1%504干燥該溶液并濃縮至干而得到24. 22g、66%的(S)_4_甲 基-庚酸，為油狀物。MS，m/z (相對強度)143[M-1H，100% ]。(4R，5S)-4_甲基_3-((S)-4_甲基-庚?；?_5_苯基-噁唑烷_2_酮121使用與制備(4R，5S)-4-甲基-3-((R)-4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮 100類似的步驟得到(4R，5S) -4-甲基-3- ((S) -4-甲基-庚?；?-5-苯基-噁唑烷-2-酮 1216. 2g,80. 0 %,為油狀物。MS，m/z(相對強度)304 [M+1H，100 % ]，355 [M_1H+CH3CN， 60% ]。(3S，5S) -5-甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-辛 酸叔丁酯122在_5°C下和氮氣環(huán)境中將1. 6M在己烷(18. 0mL，30. lmmol)中的n_BuLi滴加 到二異丙胺(4.6mL，32.6mmol)在干THF(50mL)中的溶液中，在添加過程中保持溫度低于 0°C。將該混合物在_5°C下保持攪拌20分鐘且然后冷卻至-78°C。將在干THF(12mL)中 的121 (7. 6g，25. lmmol)加入到LDA溶液中并在_78°C下攪拌30分鐘。將叔丁基溴乙酸酯 (4. 8mL，32. 6mmol)加入到該反應(yīng)體系中并在_78°C下持續(xù)攪拌2小時。將該體系溫至室溫， 此后再攪拌18小時。用飽和NaH2P04溶液使反應(yīng)猝滅、提取入乙酸乙酯并用MgS04干燥。濃 縮該溶液至得到固體殘余物，將其溶于熱己烷。將己烷溶液冷卻至室溫，此后再在冰浴中冷 卻。收集所得沉淀并使之風(fēng)干而得到122，為絨毛狀白色固體。4.3g，41%。MS，m/z (相對 強度):362[M-C (CH3) 3+1H, 100% ], 418 [M+1H, 20% ]。(S)-2-((S)_2-甲基-戊基)_琥珀酸4-叔丁酯和(3S，5S)_3_羥甲基_5_甲基-辛 酸叔丁酯123向在 0°C下的在 THF(203. OmL)和水(61. OmL)中的酯 122(7. 26g，0. 018mol)中加 AH202 (12. 2mL)和Li0H(0. 8M，42. 7mL)的預(yù)混合溶液。將所得溶液在0°C下攪拌4小時。 向該反應(yīng)體系中加入亞硫酸氫鈉(7g)、亞硫酸鈉(13g)和水(60mL)。然后加入1 1乙醚 /己烷(200mL)的混合物并分離水相。用乙醚提取水相并用有機相濃縮MgS04干燥合并的 有機提取物且在真空中濃縮。將殘余物溶于庚烷并保持攪拌5分鐘。過濾所得沉淀并濃縮 濾液至干而得到油狀物。(3S，5S) -3-羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123
按照與制備(3S，5R)-3_羥基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯103類似的步驟 得到 1234. 0g，76.0 %。MS，m/z (相對強度)230230 [M_C (CH3) 3+lH+CH3CN，100 % ]， 189 [M-C (CH3) 3+lH,70% ]。(3S，5S)-5_甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯124按照與制備(3S，5R)-5_甲基_3-(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯 104 類似的步驟得到 6. 9g 的 124。MS, m/z (相對強度)343 [M_C (CH3) 3+lH，70 % ], 384[M-C(CH3)3+IH+CH3CN, 100% ] o(3S，5S)-3_疊氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯125按照與制備(3S，5R)-3_疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105類似的步驟得到 2. 9g、66% 的 125，為油狀物。MS，m/z (相對強度)212[M-C(CH3)3_1H，45% ]。(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126將125(2. 8g，10. 4mmol)和 10% Pd/C(l. 0g)在甲醇(50. OmL)中的混合物在 41PSI 下氫化96小時。過濾該溶液而得到1.7g 126粗品，不經(jīng)進一步純化將其用于下一步。MS， m/z (相對強度)244[M+1H，100% ], 285 [M+1H+CH3CN, 25% ]。實施例11 (3S，5S) -3-氨基甲基_5_甲基-辛酸按照與制備實施例10(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸類似的步驟得到實施 例 11。380mg,29. 0%o匪R(CD30D) S 2. 90(dd，J = 3. 9，8. 8Hz，1H)，2. 80 (dd，J = 7. 6，5. 1Hz，1H)， 2. 40 (dd, J = 3. 2，12. 51Hz，1H)，2. 20(dd，J = 8. 8，6. 8Hz，1H)，2. 05 (m，1H)，1. 55 (m， 1H)，1. 30(m，3H)，1. 10(m，2H)，0. 85(m，6H) ；MS, m/z (相對強度)187 [M+1H，100 % ]， 211[M+1H+CH3CN,30% ] 實施例12 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸的合成
co2h 實施例12(S)-2，6-二甲基-辛-2-烯 127在0°C下和45分鐘期限內(nèi)將(R)-(-)-香茅基溴(49. lg,224. 2mmol)滴加到1. 0M LAH在THF(336mL，336mmol)中的溶液中。在0°C下再持續(xù)攪拌4小時。用飽和氯化銨溶液 使反應(yīng)緩慢停止，隨后添加乙醚(100mL)。過濾所得白色淤漿并用MgS04干燥濾液。在減壓 下濃縮該溶液而得到26. 2g、83%的127，為油狀物。MS，m/z (相對強度)180 [M+1H+CH3CN, 100% ],139[M-1H,90% ]。(S) -4-甲基-己酸 128使用與用于制備化合物120類似的步驟得到15. 9g的128，為油狀物。MS，m/z (相 對強度):129[M-1H, 100% ],170[M+1H+CH3CN, 100% ]。(4R，5S) ~4~甲基_3_ ((S) ~4~甲基-己?；?_5_苯基-噁唑烷_2_酮129使用與用于制備(4R，5S)-4-甲基_3-(⑶-4-甲基-庚?；?_5_苯基-噁唑 烷-2-酮121類似的步驟得到35. 0g的(4R，5S) -4-甲基-3-(⑶-4-甲基-己?；?-5-苯 基-噁唑烷-2-酮129粗品，為油狀物。將其不經(jīng)進一步純化用于下一步。MS，m/z (相對 強度):290[M+1H, 100% ],331[M+1H+CH3CN,20% ]。(3S，5S) -5-甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-庚 酸叔丁酯130使用與用于制備(3S，5S)-5_甲基_3_ ((4R，5S) _4_甲基-2-氧代_5_苯基-噁唑 烷-3-羰基)_辛酸叔丁酯122類似的步驟得到4.6. 0g、25. 4%的130，為白色固體。MS， m/z (相對強度)348 [M-C (CH3) S+1H, 100% ], 443 [M-1H+CH3CN, 100 % ], 402 [M-1H, 55 % ]， 404[M+1H,45% ]。(3S，5S)-3_羥甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯131使用與用于制備(3S，5S)-3_羥甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯123類似的步驟得到 1. 2g、52. 1 % 的 131，為油狀物。MS, m/z (相對強度)175 [M-C(CH3) S+1H, 100 % ]， 173 [M-C (CH3) 3-lH, 100% ], 216 [M-C (CH3) 3+lH+CH3CN, 95 % ]。(3S，5S)-5_甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-庚酸叔丁酯132使用與用于制備(3S，5R) _5_甲基_3_ (甲苯_4_磺酰氧基甲基)-辛酸叔丁酯104 類似的步驟得到2. lg的132，為油狀物。將產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步。MS，m/z (相 對強度)329 [M-C (CH3) 3+1H, 85% ], 370 [M-C (CH3) 3+lH+CH3CN, 65% ] (3S，5S)-3_疊氮基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯133使用與用于制備(3S，5R)-3_疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105類似的步驟 得到0. 76g、54.0%的133，為油狀物。將產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步。MS，m/z (相對 強度)198[M-C(CH 3)3-lH，100% ]。(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸叔丁酯134使用與用于制備(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯126類似的步驟 得到0.62g的134，為油狀物。將產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化用于下一步。MS, m/z (相對強度) 230[M+1H, 100% ],271 [M+1H+CH3CN,45% ] 實施例12(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸使用與用于制備實施例11類似的步驟得到(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-庚酸 (0. 3g，65. 1% )，為白色固體。NMR (CD30D) 8 2. 80-3. 00 (m, 2H), 2. 40 (m, 1H), 2. 20 (dd, J = 8. 2，7. 1Hz，1H)， 2. 05 (m, 1H)，1. 30-1. 50 (m, 3H)，1. 00-1. 20 (m, 2H)，0. 9 (m, 6H) ；MS, m/z (相對強度) 187[M+1H, 100 % ]，211[M+1H+CH3CN，30 % ].MS, m/z (相對強度)174[M+1H，100 % ]， 172[M-1H, 100% ],215[M+1H+CH3CN,20% ] 實施例13 :(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽的合成 (R) -4-甲基-辛酸 136在環(huán)境溫度下將氯化鋰(0. 39g，9. 12mmol)和氯化銅(I) (0. 61g，4. 56mmol)在 45ml THF中合并并攪拌15分鐘，然后冷卻至0°C，此時加入溴化乙基鎂(1M在THF中的溶 液，45mL，45mmol)。滴加(S)-香茅基溴(5. 0g，22. 8mmol)并將該溶液緩慢溫至環(huán)境溫度， 同時攪拌過夜。通過小心添加飽和NH4C1 (水溶液)使反應(yīng)停止并與Et20和飽和NH4C1 (水 溶液)一起攪拌30分鐘。分離各相并干燥有機相(MgS04)且濃縮。不進行純化而使用粗產(chǎn)品。向在0°C下烯烴135(3. 8g，22. 8mmol)在50mL丙酮中的溶液中加入瓊斯試劑(在 H2S04中2. 7M(水溶液)，40mL，108mmol)并將該溶液緩慢溫至環(huán)境溫度，同時攪拌過夜。使 該混合物分配在6、0與吐0之間，分離各相并用鹽水洗滌有機相、干燥(MgS04)并濃縮。通 過急驟色譜法純化殘余物(8 1己烷EtOAc)而得到2. 14g(59% )的酸136，為無色 油狀物L(fēng)RMS :mlz 156. 9 (M+) ；1H 匪R(CDC13) 8 2. 33 (m, 2H), 1. 66 (m, 1H), 1. 43 (m, 2H), 1. 23(m，5H)，1. 10(m，1H)，0. 86(m，6H)。通過合并 26. 7g Cr03、23ml H2S04 并用 H20 稀釋至 lOOmL將瓊斯試劑制成2. 7M溶液。(4R，5S) ~4~甲基_3_ ((R) ~4~甲基-辛酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮137向在0°C下在25mL CH2C12中的136(2. 14g，13. 5讓ol)中加入3滴DMF，接著加入 草酰氯(1.42mL，16.2mmol)，導(dǎo)致氣體劇烈放出。將該溶液直接溫至環(huán)境溫度、攪拌30分 鐘并濃縮。同時向在_78°C的噁唑烷酮(2.64g，14.9mmol)在40mL THF中的溶液中滴加 正-丁基鋰(1. 6M在己烷中的溶液，9. 3mL, 14. 9mmol)。將該混合物攪拌10分鐘，此時滴加 在10mL THF中的?；取⒃摲磻?yīng)體系在_78°C下攪拌30分鐘，然后直接溫至環(huán)境溫度并 用飽和NH4C1猝滅。使該混合物分配在Et20與飽和NH4C1 (水溶液)之間，分離各相并干燥有 機相(MgS04)并濃縮至得到3. 2g的噁唑烷酮137，為無色油狀物。LRMS :m/z 318. 2 (M+) ；1H NMR(CDC13) 6 7. 34 (m, 5H)，5. 64 (d, J = 7. 3Hz, 1H)，4. 73 (五重峰，J = 6. 8Hz, 1H)，2. 96 (m, 1H)，2. 86 (m, 1H)，1. 66 (m, 1H)，1. 47 (m, 2H)，1. 26 (m, 5H)，1. 13 (m, 1H)，0. 88 (m, 9H)。不進行 純化而使用粗產(chǎn)物。(3S，5R) -5-甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-壬 酸叔丁酯138向在_78°C下的二異丙胺(1. 8mL, 12. 6謹ol)在30mL THF中的溶液中加入正-丁 基鋰(1. 6M在己烷中的溶液，7. 6mL, 12. lmmol)并將該混合物攪拌10分鐘，此時滴加在10mL THF中的噁唑烷酮137 (3. 2g，10. lmmol)。將該溶液攪拌30分鐘、在_50°C下快速滴加溴乙 酸叔丁酯(1. 8mL，12. lmmol)并將該混合物在3小時內(nèi)緩慢溫至10°C。使該混合物分配在 Et20與飽和NH4C1 (水溶液)之間，分離各相并干燥有機相(MgS04)且濃縮。通過急驟色譜 法純化殘余物(16 1-8 1己烷EtOAc)而得到2.65g(61%)酯138，為無色結(jié)晶固體。 mp = 84-86 °C。[a]D23+17. 1 (c = 1. 00, CHC13) ；1H 匪R(CDC13) 8 7. 34(m,5H) ,5. 62 (d, J = 7. 3Hz, 1H), 4. 73(五重峰，J = 6. 8Hz, 1H), 4. 29 (m, 1H)，2. 67 (dd, J = 9. 8，16. 4Hz, 1H)，2. 40 (dd, J = 5. 1，16. 4Hz, 1H)，1. 69 (m, 1H)，1. 38(s，9H)，1. 28 (m, 7H)，1. 08 (m, 1H)，0. 88(m，9H) ；13C NMR(CDC13) 6 176. 45，171. 22，152. 71，133. 64，128. 86，125. 86,80. 83， 78. 87，55. 33，40. 02，38. 21，37. 59，36. 31，30. 86，29. 29，28. 22，23. 14，20. 41，14. 36， 14. 26。對 C25H37N05 計算的分析值C，69. 58 ；H，8. 64 ；N，3. 25。測定值C，69. 37 ；H，8. 68 ；N, 3. 05。(S) -2- ((R) -2-甲基-己基)_ 琥珀酸 4_ 叔丁酯 139向在0°C下酯138(2. 65g，6. 14mmol)在20mL THF中的溶液中加入預(yù)冷卻的(0°C ) LiOH —水合物(1. 0g，23. 8mmol)和過氧化氫(30 {%水溶液，5. OmL)在10mL H20中的溶液。 將該混合物劇烈攪拌90分鐘，然后溫至環(huán)境溫度并攪拌90分鐘。通過在0°C下添加100mL 10%NaHS03 (水溶液)使反應(yīng)猝滅，然后用Et20提取。分離各相并用鹽水洗滌有機相、干燥 (MgS04)并濃縮。不經(jīng)進一步純化使用酸139粗品。(3S，5R) _3_羥甲基_5_甲基-壬酸叔丁酯140向在0°C下酸139粗品(6. 14mmol)在30mL THF中的溶液中加入硼烷-二甲硫復(fù) 合物(2. 0M在THF中的溶液，4. 6mL，9. 2mmol)并將該混合物緩慢溫至環(huán)境溫度下過夜。再 加入BH3-DMS，直到酸消耗完全(約5mL)。通過添加MeOH使反應(yīng)猝滅，然后分配在Et20與 飽和NaHC03(水溶液)之間。分離各相并用鹽水洗滌有機相、干燥(MgS04)并濃縮至得到 醇 140。LRMS :m/z 226. 1 ；1H NMR (CDC13) 6 3. 63 (dd, J = 11. 0,4. 2Hz, 1H)，3. 42 (dd, J = 11. 0,6. 8Hz, 1H)，2. 30 (dd, J = 14. 9,7. 6Hz, 1H)，2. 20 (dd, J = 14. 9,5. 6Hz, 1H)，2. 03 (m, 2H)，1. 42 (s，9H)，1. 24 (m, 6H)，1. 02 (m, 2H)，0. 85 (m, 6H)。將粗產(chǎn)物不經(jīng)純化使用。(3S，5R)-5-甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-壬酸叔丁酯141向在0°C下在30mL CH2C12中的醇140 (6. 14mmol)中快速滴加DMAP(0. lg)、對甲苯 磺酰氯(1. 37g，7. 2mmol)和三乙胺(1. 8mL, 13mmol)。在添加后立即將該混合物溫至環(huán)境溫 度并攪拌過夜且反應(yīng)未進行完全。使該混合物分配在Et20與IN HC1 (水溶液)之間，分離 各相并用飽和NaHC03(水溶液)洗滌有機相、干燥(MgS04)并濃縮至得到甲苯磺酸酯141。 將產(chǎn)物不經(jīng)進一步純化使用。(3S，5R)-3_疊氮基甲基-5-甲基-壬酸叔丁酯142按照與制備(3S，5R)-3_疊氮基甲基-5-甲基-辛酸叔丁酯105類似的步驟得到 疊氮化物142，為無色油狀物。NMR(CDC13) 6 3. 31(dd, J = 12. 2，4. 2Hz，1H)，3. 19(dd，J = 12. 2，5. 9Hz，1H)， 2. 22 (m, 1H)，2. 10 (m, 1H)，1. 39 (s,9H)，1. 21 (m, 8H)，1. 00 (m, 2H)，0. 81 (m, 6H).實施例13(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽使疊氮化物142 (1. 0g)在有20% Pd/C、EtOH存在下和45 psi H2下氫化15小時 而得到氨基酯143粗品，將其濃縮且不經(jīng)純化使用。向氨基酯143中加入6mL 6N HC1 (水 溶液)并該混合物加熱至回流90分鐘、冷卻并濃縮。從EtOAc 己烷中重結(jié)晶而得到 0.38g(45%來自疊氮化物)的為無色結(jié)晶固體的(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽 酸鹽，(HC1鹽)，且還獲得第二批82mg(10%來自疊氮化物)。MP = 146-156°C。LRMS :m/ z 200. 1(M+) ；1H NMR(CDC13) 8 2. 87(dd, J = 13. 2，5. 4Hz，1H)，2. 79 (dd，J = 13. 2,7. 3Hz, 1H)，2. 29 (d, J = 6. 8Hz,2H)，2. 08 (m, 1H)，1. 31 (m, 1H)，1. 09 (m, 7H0，0. 92 (m, 1H)，0. 68 (m, 6H).對 CnH24N02Cl 計算的分析值C，55. 57 ；H, 10. 17 ；N, 5. 89。測定值C，55. 69 ；H, 10. 10 ； N，5. 86。
實施例14 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸的合成 按照上述對(R)-4_甲基-辛酸136概括的步驟由(R)_香茅基溴制備(S)_酸145。 產(chǎn)率相差無幾且1H NMR光譜與(R)_酸對映體的1H NMR光譜相同。LRMS :m/z 158. 9(M+1)。如上述對(4R，5S) -4-甲基_3_ ((R) ~4~甲基-辛?；?_5_苯基-噁唑烷_2_酮137 中所述由酸 145 制備噁唑燒酮 146。LRMS :m/z290. 1 (M-27) ；1H 匪R(CDC13) 8 7. 38 (m, 3H), 7. 28(m，2H)，5. 64 (d, J = 7. 1Hz，1H)，4. 74 (五重峰，J = 6. 8Hz，lH)，2. 92 (m，2H)，1. 71 (m， 1H)，1. 42 (m, 7H)，1. 18 (m, 1H)，0. 88 (m, 9H)。如上述對化合物138中所述由噁唑烷酮146制備叔丁酯147。LRMS :m/z 348. 1(M-83)。如上述對(3S，5R)-3_羥甲基_5_甲基-壬酸叔丁酯140中所述由叔丁酯147制 備噁唑燒酮 149。LRMS :m/z 156. 9(M_100) ；1H NMR(CDC13) 6 3. 60 (dd, J = 11. 0,4. 6Hz, 1H), 3. 45 (dd, J = 11. 0,6. 8Hz, 1H)，2. 24(m，2H)，2. 04 (m, 2H)，1. 42(s，9H)，1. 17-1. 38 (m, 7H)，1. ll(m，lH)，0. 84 (m, 6H).實施例14 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-壬酸如上述對(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸鹽酸鹽中所述由149獲得(3S， 5S)-3-氨基甲基-5-甲基-壬酸。通過使用Dowex 50WX850-100目H-型樹脂的離子交換色 譜法純化由此獲得的鹽酸鹽粗品，使用10%NH40H作為洗脫液而得到游離堿。用Et20將蠟 樣固體洗滌兩次并干燥至得到無定形白色固體，mp 144-146°C . LRMS :m/z 172.0(M_28) ；1H NMR(CDC13) S2. 76(d，J = 5. 9Hz，2H)，2. 14 (m，1H)，1. 96 (m，2H)，1. 25 (m，1H)，1. 12(m，6H)， 0. 96 (m, 2H)，0. 66 (m, 6H).實施例15 :(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成
(1 )-2，6-二甲基^^一 -2-烯 153使用與制備(S)-2，6_ 二甲基-壬-2-烯119類似的步驟得到153，為無色油狀物 (20. 16g,98 %)。屮 NMR (400MHz, CDC13) 6 5. 10-5. 06 (m, 1H), 2. 10-1. 89 (m, 2H), 1. 66 (s, 3H)，1. 58 (s, 3H)，1. 34-1. 23 (m, 4H)，1. 15-1. 06 (m, 2H)，0. 88-0. 81 (m, 11H).(R)-4-甲基壬酸 154將(R)-2，6-二甲基4^一-2-烯 153(10. 03g,55. 03mmol)溶于丙酮(270mL)并冷 卻至0°c。滴加瓊斯試劑(Cr03/H2S04) (2. 7M，120mL)并在18小時內(nèi)將該反應(yīng)體系溫至室 溫。將該反應(yīng)體系傾入水/Na2S04(200mL)并用乙酸乙酯(4X100mL)提取水層。用MgS04 干燥合并的有機層、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到油狀物。將該粗油溶于CH2Cl2(400mL)并冷卻 至-78°C。將臭氧通入反應(yīng)發(fā)泡至藍色以除去微量雜質(zhì)(6E) (3S)-3，7-二甲基辛-1，6-二 烯。加入二甲硫(5mL)并將該反應(yīng)體系在室溫下攪拌2小時。除去溶劑并對粗物質(zhì)進行硅 膠色譜，用20% EtOAc/己烷洗脫而得到油狀物。將該油狀物溶于乙醚(100mL)并用10% Na0H(2x25mL)提取。合并水層并用乙醚(50mL)提取。水層冷卻至0°C并用HC1酸化。用 EtOAc (3xl00mL)提取酸化的層并用MgS04干燥合并的提取物、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到154， 為油狀物(6. 86g,54% ) o NMR (400MHz, CDC13) S 2. 40-2. 25 (m，4H)，1. 70-1. 62 (m，2H)， 1. 47-1. ll(m，8H)，0. 87-0. 84(m,6H) ；[a ]D = -11. 4(cl 在 CHC13 中) (4R，5S)-4_甲基_3-((R)-4_甲基-壬?；?_5_苯基-噁唑烷_2_酮155將化合物154(6. 504g，37. 76mmol)溶于THF(95mL)并冷卻至0°C。滴加三乙胺 (19. 74mL, 141. 6mmol)，隨后滴加三甲基乙酰氯(6. 98mL, 56. 64mmol)。將濃稠的白色混懸液在 0°C下攪拌 90 分鐘。加入 LiCl(1.86g，41.54mmol)、(4R)_4_ 甲基-5-苯基-1，3-噁 唑烷-2-酮(6.824g，38. 51mmol)和THF(70mL)并將該反應(yīng)體系溫至室溫下過夜。蒸發(fā)溶 劑。將固體溶于EtOAc、過濾出來并用EtOAc充分洗滌。用水(2x50mL)和鹽水洗滌濾液。 用MgS04干燥合并的有機層、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。對粗物質(zhì)進行硅膠色譜，用10% EtOAc/己 烷洗脫而得到 155，為油狀物(10. 974g,88% )。NMR(400MHz, CDC13) S 7. 44-7. 35 (m， 3H), 7. 31-7. 26 (m, 2H), 5. 66 (d, J = 7. 33Hz, 1H) ,4. 76 {五重峰，J = 7. 03Hz, 1H), 3. 04-2. 96 (m, 1H)，2. 93-2. 86 (m, 1H)，1. 74-1. 66 (m, 1H)，1. 52-1. 47 (m, 1H)，1. 46-1. 36 (m, 2H)，1. 27-1. 16(m，2H)，0. 92-0. 87(m，8H) ；[a ]D = +34. l(cl 在 CHC13 中)，(3S，5R) -5-甲基_3_ ((4R，5S) ~4~甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-癸 酸叔丁酯156按照與制備(3S，5S)-5_甲基-3-((4R，5S)_4-甲基-2-氧代-5-苯基-噁唑 烷-3-羰基)_辛酸叔丁酯122類似的步驟得到(3S，5R)-5-甲基-3-((4R，5S)-4-甲 基-2-氧代-5-苯基噁唑烷-3-羰基)-癸酸叔丁酯156，為油狀物(0. 668g，90% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 41-7. 28 (m, 5H), 5. 63 (d, J = 7. 33Hz, 1H) ,4. 74 (五 重峰，J = 6. 84Hz，1H)，4. 33-4. 26 (m，1H)，2. 68 (dd，J = 16. 4,9. 77Hz，1H)，2. 41 (dd，J = 16. 6,4. 88Hz, 1H)，1. 68 (五重峰，J = 6. 6Hz, 1H)，1. 50-1. 32 (m, 10H)，1. 28-1. 21 (m, 1H)，
1.15-1. 08 (m, 1H), 0. 90-0. 86 (m, 9H) ；MS (APCI)m/z348 (M+-97，100 % ) ;[a ]D = +18. 8(cl 在 CHC13 中)。(S) -2- ((R) -2-甲基-庚基)_ 琥珀酸 4_ 叔丁酯 157將化合物156(5. 608b, 12. 59mmol)溶于 THF/H20(60mL/14mL)并冷卻至 0°C。合 并LiOH(lN, 18. 89mL)和H202 (35 %, 4. 45mL, 50. 4mmol)且然后滴加到反應(yīng)體系中，保持T < 5°C。將該反應(yīng)體系在0°C下攪拌4小時并用Na2S03(6. 3g)猝滅且滴加在50mL H20中 的NaHS03(3. 4g)。將該反應(yīng)體系攪拌15分鐘且分離各層。用EtOAc (3xl00mL)提取水層并 用MgS04干燥合并的提取物、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到油狀物。將粗物質(zhì)溶于EtOAc (10mL) 并滴加到庚烷(250mL)中。將該混懸液攪拌20分鐘并過濾固體且用庚烷洗滌。用 60°C H20(100mL)洗滌濾液、用MgS04干燥、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)至得到157，為油狀物(3. 52g)。 將該溫至直接用于下一步。(3S，5R) _3_羥甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯158將化合物157 (3. 52g，12. 3mmol)溶于無水THF(123mL)并冷卻至0°C。滴加硼烷二 甲硫復(fù)合物(10M，3.69mL)且然后將該反應(yīng)體系溫至室溫并攪拌1小時。將該反應(yīng)體系冷 卻至0°C并用滴加的甲醇Me0H(20mL)使反應(yīng)停止。將該反應(yīng)體系攪拌18小時并旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 出溶劑。對粗物質(zhì)進行硅膠色譜，用20% EtOAc/己烷洗脫而得到158(2. 28g,68% )，為油 狀物。NMR (400MHz, CDC13) 6 3. 65-3. 59 (m, 1H), 3. 43 (dd, J = 11. 1，6. 96Hz，1H)，
2.31 (dd, J = 14. 9,7. 57Hz, 1H), 2. 21 (dd, J = 15. 1，5. 62Hz，1H)，2. 06—2. 02 (m，1H)， 1. 43(s，9H)，1. 40-1. 25(m，4H)，1. 07-1. 13 (m, 1H)，1. 03-0. 96 (m, 1H) ,0. 86-0. 84 (m, 6H)； MS(APCI)m/z 216(M+-56,100% ).(3S，5R)-5-甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯159將化合物158(2. 27g，8. 33mmol)溶于CH2Cl2(30mL)并冷卻至0°C。加入甲苯磺酰氯(1. 91g，10. Ommol)和催化劑DMAP，隨后滴加三乙胺(2. 55mL, 18. 33mmol)。然后將該反應(yīng) 體系在0°C下攪拌18小時。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)出溶劑(在減壓下除去)并用EtOAc洗滌粗物質(zhì)且過 濾。用EtOAc洗滌固體并用0. 5N HC1 (20mL)、鹽水(30mL)洗滌濾液、用MgS04干燥、過濾并 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)。對油狀物進行硅膠色譜，用5% EtOAc/己烷-10% EtOAc/己烷梯度洗脫而得到 159(3. 399g,96% )，為油狀物。力 NMR(400MHz, CDC13) 6 7. 75 (d, J = 8. 30Hz，2H)，7. 31 (d, J = 8. 30Hz，2H)，3. 99(dd, J = 9. 65，3. 54Hz, 1H)，3. 89(dd, J = 9. 52，5. 37Hz, 1H)，2. 42 (s, 3H)，2. 28 (dd, J = 14. 7,6. 23Hz, 1H)，2. 19-2. 14 (m, 1H)，2. 10 (dd, J = 14. 9,6. 35Hz, 1H)， 1. 38(s，9H)，1. 31-1. 17 (m，3H)，1.08-0. 81 (m，2H)，0.79-0. 76 (m，6H) ；[a ]D = -10. l(cl 在 CHC13中X(3S，5R)-3_疊氮基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯160合并化合物159(3. 01g，7. 05mmol)、疊氮化鈉(1. 26g, 19. 40mmo 1)和 DMS0(12mL) 并加熱至60°C下3小時。向該反應(yīng)體系中加入EtOAc并過濾。用EtOAc (100mL)洗滌固體并 旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濾液。對粗品進行硅膠色譜，用5% EtOAc/己烷洗脫而的160，為油狀物(1. 86g， 89% )。(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯161將化合物160(1. 86g，6. 25mmol)在THF(50mL)中的溶液在氫氣環(huán)境和壓力下在 5% Pd/C上振搖8小時，同時同三次氫氣吹掃。過濾出催化劑并蒸發(fā)濾液。對粗品進行硅 膠色譜，用甲醇洗脫而得到161，為油狀物(1. 21g，71 % )。NMR (400MHz, CDC13) 8 2. 70 (dd, J = 12. 9，4. 40Hz，1H)，2. 54 (dd，J = 12.7， 6. 59Hz, 1H) ,2. 26 (dd, J = 14. 5,6. 96,1H), 2. 12 (dd, J = 14. 5，6. 47Hz，1H)，1. 91 (m， 1H)，1. 91 (m, 1H)，1. 43 (s, 12H)，1. 39-1. 25 (m, 4H)，1. 14-1. 07 (m, 1H)，1. 03-0. 97 (m, 1H)， 0. 86-0. 82 (m, 6H).實施例15(3S，5R)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸化合物161(1. 20g，4. 44mmol)加熱至 50°C、在 3N HC1 (30mL)中加熱 4 小時。蒸 發(fā)溶劑并用甲苯洗滌油狀物且蒸發(fā)。使粗物質(zhì)通過離子交換柱(Dowex 50WX8-100，強酸)， 用水、然后用0.5N NH40H洗脫。分離(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-癸酸，為白色固體 (0. 725g,75% )。mp = 174_175°C ；1H NMR(400MHz, CDC13) 8 2. 83 (dd, J = 12. 69，4. 88Hz, 1H)，2. 70 (dd, J = 13. 1,7. 45Hz, 1H)，2. 08 (d, J = 6. 59Hz，2H)，1. 98 (m, 1H)，1. 28-1. 20 (m, 1H)，1. 19-1. 09(m，2H)，0. 99-0. 91 (m，2H)，0. 66(m，6H) ;MS(APCI)m/z 215 (M+, 10 % )， 174(M+-41，100% ) ；[a ]D = -5. 7(cl. 025 在 H20 中).實施例16 :(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸的合成 (S)-2，6_ 二甲基^一 -2-烯 162在隊氣環(huán)境中將氯化正丙基鎂/乙醚溶液(2.0M，228mL)冷卻至-20°C。合并 LiCl (3. 87g, 91. 25mmol), CuCl2 (6. 13g,45. 63mmol)和蒸餾的 THF (456mL)并攪拌 30 分鐘。 通過導(dǎo)管將Li2CuCl4溶液加入到格利雅試劑中并將所得溶液在-20°C下攪拌30分鐘。將 R-(-)_香茅基溴(50g，228. lmmol)溶于THF(60mL)并滴加到格利雅試劑中。將該反應(yīng)體系 在0°C下攪拌1小時。將該反應(yīng)體系冷卻至_40°C并通過滴加NH4C1飽和，200mL)使反應(yīng)停 止。分離各層并用乙醚(3xl00mL)提取水層。用MgS04干燥合并的有機層、過濾并旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)至得到油狀物。對粗物質(zhì)進行硅膠色譜，用己烷洗脫而得到162，為無色油狀物(9. 15g， 22%) o'H NMR (400MHz, CDC13) 6 5. 10-5. 06 (m, 1H)，2. 10-1. 89 (m, 2H)，1. 66(s，3H)，1. 58 (s, 3H)，1. 34-1. 23 (m, 4H)，1. 15-1. 06 (m, 2H)，0. 88-0. 81 (m，11H).(S)-4-甲基壬酸 163將化合物162 (7. 97g，43. 7mmol)溶于丙酮(214mL)并冷卻至0°C。滴加瓊斯試劑 (Cr03/H2S04) (2. 7M，95mL)并將在18小時內(nèi)該反應(yīng)體系溫至室溫。將該反應(yīng)體系傾入水/ Na2S04(200mL)并用乙酸乙酯(4xl00mL)提取水層。用MgS04干燥合并的有機層、過濾并旋轉(zhuǎn) 蒸發(fā)至得到油狀物。對粗油狀物進行硅膠色譜，用己烷洗脫而得到163，為油狀物(5.56g， 74% )0NMR (400MHz，CDC13) 8 2. 40-2. 25 (m, 4H), 1. 70-1. 62 (m, 2H), 1. 47-1. 11 (m, 8H), 0. 87-0. 84(m，6H) ；MS APCI m/z 170. 9(M-1,100% ).(4R，5S) ~4~甲基_3_ ((S) ~4~甲基-壬酰基)_5_苯基-噁唑烷_2_酮164使用與用于制備化合物155類似的步驟，但將(S)-4_甲基壬酸163(5.56g，32. 27mmol)用作反應(yīng)劑而得到 164，為油狀物(10. 70gl00 % )。NMR(400MHz, CDC13) 8 7. 42-7. 34 (m, 3H)，7. 28 (d, J = 6. 59Hz,2H)，5. 64 (d, J = 7. 33Hz, 1H)，4. 74 (quin, J = 6. 78Hz, 1H)，2. 94-2. 85(m，2H)，1. 73-1. 67 (m, 1H)，1. 47-1. 43 (m, 1H)，1. 39-1. 22 (m, 7H)， 0. 90-0. 84 (m, 8H).(3S，5S) -5-甲基_3_ ((4R，5S) _4_甲基_2_氧代_5_苯基-噁唑烷_3_羰基)-癸 酸叔丁酯165使用與用于制備化合物156類似的步驟而得到165，為固體(4.25g，61% )。 MS(APCI)m/z 446 (M++l, 10% )，390(M+_55，100%, -tBu).(S) -2- ((S) -2-甲基-庚基)_ 琥珀酸 4-叔丁酯 166使用與用于制備化合物157類似的步驟，但將酯165(8. 42g，18. 89mmol)用作反 應(yīng)劑而得到166，為油狀物(5. 81g)。將該物質(zhì)之間用于下一步。MS(APC I)m/z 285 (M-l, 100% )。(3S，5S)-3_羥甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯167使用與用于制備化合物158類似的步驟，但將(S) -2-((S) _2_甲基-庚基)-琥 珀酸4-叔丁酯166 (5. 78g，20. 18mmol)用作反應(yīng)劑而得到167，為油狀物(4. 18g， 76% ) o 匪R(400MHz，CDC13) 6 3. 64-3. 58 (m, 1H)，3. 84-3. 42 (m, 1H)，2. 28-2. 20 (m, 1H)，
2.09-2. 02 (m, 1H)，1. 43(s，9H)，1. 26-1. 18(m，8H)，1. 11-1. 04(m，2H)，0. 87-0. 83(m，6H)； MS(APCI)m/z 217(M+-55,50%, -tBu).(3S，5S)-5-甲基_3_(甲苯_4_磺酰氧基甲基)-癸酸叔丁酯168使用與用于制備化合物159類似的步驟，但將(3S，5S)-3_羥甲基-5-甲基-癸酸 叔丁酯167(4. 164g，15. 29mmol)用作反應(yīng)劑而得到168，為油狀物(4. 17g，64% )。NMR (400MHz, CDC13) 8 7. 75 (d, J = 8. 30Hz，2H)，7. 31 (d，J = 8. 30Hz，2H)，
3.97 (dd, J = 9. 52,4. 15Hz, 1H), 3. 90 (dd, J = 9. 52，5. 13Hz，1H)，2. 42 (s，3H)，2. 28， 2. 19-2. 13(m，2H)，1.37(s，9H)，1.27-1.01(m，llH)，0. 85 (t, J = 7. 08Hz，3H)，0. 76 (d, J = 6.35Hz，3H).(3S，5S) -3-疊氮基甲基_5_甲基-癸酸叔丁酯169使用與用于制備化合物160類似的步驟，但將(3S，5S) _5_甲基_3_ (甲苯_4_磺酰 氧基甲基)-癸酸叔丁酯168(4. 155g，9. 74mmol)用作反應(yīng)劑而得到169，為油狀物(2. 77g， 96% )。MS(APCI)m/z 270 (M+-27, 30%, -N2), 214(M+-87,100%, -tBu, -N2).(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸叔丁酯170使用與用于制備化合物161類似的步驟，但將(3S，5S)-3_疊氮基甲基-5-甲 基-癸酸叔丁酯169(2. 50g，8. 405mmol)用作反應(yīng)劑而得到170，為油狀物(1. 648g,72% )。 MS(APCI)m/z 272(M++1,100% ).實施例14(3S，5S)-3_氨基甲基-5-甲基-癸酸使用與用于實施例15類似的步驟，但將叔丁基(3S，5S)-3_(氨基甲基)_5_甲基 癸酸酯170(1. 6g，6. OOmmol)用作反應(yīng)劑而得到實施例16，為白色固體(72% )。MS(APCI) m/z 272(M.+1，mp = 174-175 °C ；1H 匪R(400MHz，CD30D) S 2. 91 (dd，J = 12. 9，3. 91Hz，1H)，2. 83 (dd, J = 12. 7,7. 57Hz, 1H), 2. 43 (dd, J = 15. 6，3. 17Hz，1H)，2. 19 (dd，J = 15. 6, 8. 80Hz, 1H) ,2. 08-2. 04 (m, 1H)，1. 53 (m, 1H)，1. 38-1. 27 (m, 7H)，1. 78-1. 03(m，2H)， 0. 90-0. 86 (m, 6H), 0. 66 (m, 6H) ；MS (APCI)m/z 216(M++1,100% ) ,214(M_1,100% ) ；[a ]D = +21. 4(cl 在 MeOH 中)，實施例17:(3札41 )-3-氨基甲基-4，5-二甲基-己酸的合成
實施例17(S)-2-芐基-3-甲基-丁-1-醇 172參考文獻JACS1997 ;119 :6510。酰胺 171。由171合成乙酸(S)-2_芐基-3-甲基丁酯173的大規(guī)模步驟在_78°C下將正丁基鋰(在己烷中10M，100mL，1000mmol，3. 9當量)加入到二異 丙胺(108.9g，150.9mL，1.076mol，4.20當量)在THF(600mL)中的溶液中。將所得溶液 攪拌10分鐘并溫至0°C且在該溫度下保持10分鐘。一次加入硼烷-氨復(fù)合物(31.65g， 1. 025mmol和4. 0當量)并將該混懸液在0°C下攪拌15分鐘并在23°C下攪拌15分鐘且然 后冷卻至0°C。通過導(dǎo)管在3分鐘內(nèi)將酰胺171(86§，256.41讓01，1當量)在1~冊中的溶液 加入到冷氫化物中。將該反應(yīng)體系在23°C下攪拌過夜、然后冷卻至0°C。通過緩慢添加3NHC1 (700mL)使過量氫化物冷卻。再用HCL水溶液(3N，200mL)和鹽水稀釋反應(yīng)混合物且然 后用乙醚(4X15mL)提取。將乙醚溶液濃縮至小體積并加入200mL 2N NaOH且在23°C下攪 拌2. 5小時。再加入乙醚并分離各層。用鹽洗滌合并的有機層并用硫酸鈉干燥。對殘余物 進行急驟色譜(石油醚-25%乙醚-TEA)而得到醇172，50g。NMR(CDC13) 6 7. 35-7. 16 (m, 5H, C6H5)，3. 55 (app. t, 2H, _CH20H)，2. 71 (dd, 1H, ArCH2CH-)，2. 52 (dd, 1H, ArCH2CH)，1. 87 (m, 1H, CHCH (Me)，1. 67 (m, 1H, CH (Me) 2)，0. 98 (d, 3H, CH3)和 0. 96 (d, 3H, CH3).保存3. 3g樣品用于表征且立即將其余部分在室溫下乙酰化(三乙胺50mL， DMAP 4. 6g，乙酸酐32mL)過夜。完成操作后進行硅膠色譜，用石油醚洗脫且然后用10% 在石油醚中的乙醚洗脫而得到 62g 的 173。NMR(CDC13) 8 7. 30-7. 14(m，5H，C6H5)，3. 98 (m， 2H, -CH20Ac)，2. 71 (dd, 1H, ArCH2CH-)，2. 51 (dd, 1H, ArCH2CH)，1. 99 (s,3H, CH3C = 0)，
1.82 (m, 1H, CHCH (Me)和 CH (Me) 2)，0. 97 (d, 3H, CH3)和 0. 95 (d, 3H, CH3).(S)_乙酰氧基甲基-4-甲基-戊酸174和(S)-4-異丙基-二氫-呋喃-2-酮175將乙酸酯173(15g，68. 18mmol)溶于 CH3CN(150mL)、四氯化碳(150mL)和 HPLC 級水(300mL)中并攪拌。加入高碘酸鈉(262. 50g，1220mmol)，隨后加入氯化釕(650mg, 3. 136mmol)。在攪拌過夜后，用乙醚和水稀釋該體系并通過C鹽墊過濾。分離有機部分并 用乙醚進一步提取水相。用硫酸鎂干燥后，蒸發(fā)溶劑。向殘余物中加入碳酸鉀(42g)并在 甲醇(250mL)中回流過夜且冷卻至室溫。蒸發(fā)后，加入水以溶解固體并加入濃HC1以使pH 達到2。加入氯仿并提取過夜。分離有機相并用氯仿進一步提取水相。干燥合并的有機提 取物、蒸發(fā)并用硅膠柱純化產(chǎn)物且用20%在二氯甲烷中的乙醚洗脫化合物。用tic監(jiān)測級 分并用I2/KI溶液檢測斑點。合并級分而得到4. 6g的內(nèi)酯175。NMR(CDC13) 6 4. 38 (dd, 1H, CHaHb0)，3. 93 (app. t, 1H, CHaHb0)，2. 54 (dd, 1H, CHcHd C = 0) ,2. 23 (m, 2H, CHCH (Me)和 CHcHd C = 0)，1. 60 (m，1H, CH (Me) 2)，0. 92 (d, 3H, CH3)和 0. 85 (d, 3H, CH3).(3R，4R) _3_ 芐基 _4_ 異丙基-二氫-呋喃 _2_ 酮 176在-78°C下、氬氣環(huán)境中和3-5分鐘將雙(三甲代甲硅烷基)氨基鋰(1.0M在THF 中的溶液，92mL, 92mmol)加入到(S) - 3 - (2-丙基)_ Y - 丁內(nèi)酯 175 (11. 68g，91. 25mmol)在 干100mL THF中的溶液中。將該體系攪拌1小時并快速加入芐基碘(21. 87g，100. 37mmol) 在干THF中的溶液。持續(xù)攪拌1. 5小時并在_78°C下通過添加鹽水溶液猝滅，隨后加入乙酸 乙酯。分離有機相并用乙醚進一步提取水相。進行硅膠色譜，首先用5%在石油醚中的二氯 甲烷洗脫且最終用10%在石油醚中的乙醚洗脫而得到所需的化合物11.6g，58%。NMR(CDC13) 6 7. 19(m，5H，C6H5) ,4. 02 (app. t, 1H, CHaHb0)，3. 87 (dd，1H，CHaHb0)，
2.98(d，2H，ArCH2), 2. 57 (q, 1H, BnCHC = 0)，2. 05 (m, 1H, CHCH (Me) 2,1. 55 (m, 1H, CH(Me)2)， 0. 81 (d, 3H, CH3)和 0. 72 (d, 3H, CH3).(2R，3R)-2_芐基-3-溴甲基-4-甲基-戊酸乙酯177將內(nèi)酯176 (6. 5g，29. 8mmol)溶于無水乙醇(80mL)并用冰浴冷卻。使無水HBr通 過該溶液發(fā)泡1小時并在室溫下攪拌過夜，同時將該反應(yīng)體系維持在干燥氣體環(huán)境中。將 該體系傾倒在冰冷卻的石油醚與鹽水的混合物上。分離有機相并用石油醚進一步提取水 相。用冷水反復(fù)洗滌合并的有機溶液并干燥。在真空中蒸發(fā)溶劑而得到化合物粗品7. 0g。 匪R (CDC13) 6 7. 27 (m, 5H, C6H5)，4. 02 (m, 2H, CH3CH20)，3. 70 (dd, 1H, CHaHbBr)，3. 55 (dd, 1H,CHaHbBr)，2. 97 (m, 2H, ArCH2)，2. 83 (q, 1H, BnCHC = 0)，2. 11 (m, 1H, CHCH(Me)2,1. 97 (m, 1H, CH(Me)2)，1. 10(t，3H，CH3CH20), 0. 96(d，3H，CH3)和 0. 93(d，3H，CH3) (2札31 )-2-芐基-3，4-二甲基-戊酸乙酯178將在含有三乙胺(3. 2mL)的乙醇(100mL)中的溴酯177(7. 25g，約80%純)在有 20%Pd/C(1.0g)存在下氫化過夜。將該體系通過C鹽墊過濾并用乙醇洗滌濾餅。蒸發(fā)溶 劑并將殘余物溶于乙醚，此時分離固體(Et3N.HCl)。通過過濾除去固體。濃縮濾液并重復(fù) 該步驟以除去所有的鹽酸鹽。對產(chǎn)物進行硅膠柱色譜，用石油醚洗脫而得到所需的脫溴的 化合物3. 35g。NMR(CDC13) 6 7. 21(m，5H，C6H5)，3. 95 (m, 2H, CH3CH20)，2. 85 (m, 2H, ArCH2), 2. 64 (q, 1H, BnCHC = 0)，1. 85 (m, 1H, CHCH(Me)2,1. 62 (m, lH，CH(Me)2)，1. 05 (t，3H，CH3CH20)，0. 95 (d, 3H, CH3) 0. 84 (d, 3H, CH3)和 0. 82 (d, 3H, CH3) MS得到290 (M+CH3CN)、249 (M+l)且其它在203。再用乙醚洗脫而得到從上述步驟 中攜帶的內(nèi)酯(2. 25g)。乙酸(2R，3R)_2_ 芐基-3，4_ 二甲基-戊酯 179將乙酯178(3. 20g, 12. 85mmol)溶于無水乙醚并在惰性氣體環(huán)境中用冰浴冷卻。 加入氫化鋁鋰(500mg，13. 15mmol)并將該混懸液在室溫下攪拌過夜。通過小心加入乙酸乙 酯除去過量的LAH，同時將該反應(yīng)體系在冰浴中攪拌。小心加入飽和硫酸鈉以使在室溫下作 為白色沉淀分離的氧化鋁凝固。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)混合物并加入無水硫酸鈉干燥該混合 物。過濾后，濃縮該溶液至得到油狀物3. 0g。將該物質(zhì)(3. 0g)溶于二氯甲烷(30mL)和三乙胺(2. 5mL)，加入DMAP (200mg)和 乙酸酐(1.5mL)。將該體系在室溫下攪拌3小時并用乙醚稀釋。用水、IN HC1、飽和碳酸氫 鈉、鹽水洗滌乙醚溶液并干燥。在真空中濃縮該溶液而得到乙酰氧基化合物1793. 16g。匪R(CDC13) 6 7. 19 (m, 5H, C6H5)，4. 03 (m, 2H, CH3CH20)，2. 69 (m, 2H, ArCH2)，2. 09 (m, 1H, BnCHCH20)，2. 02(s，3H，CH3C = 0)，1. 68 (m，1H，CH3CHCH(Me) 2,1. 23 (m, 1H, CH(Me)2), 0. 87 (d, 3H, CH3)，0. 84 (d, 3H, CH3)禾口 0. 81 (d, 3H, CH3).(R) -4- ((R) -1，2- 二甲基-丙基)-二氫-呋喃-2-酮 180向芳族化合物179(5. 0g，20. 16mmol)在HPLC級乙腈(60mL)、四氯化碳(60mL) 和水(120mL)中的溶液中加入高碘酸鈉(86. 24g，403. 32mmol,20當量)，隨后加入 RuCl3(414mg, 10mol%)。將該混合物在室溫下劇烈攪拌過夜并用二氯甲烷(400mL)稀釋。將 該混合物通過C鹽墊過濾以除去固體沉淀。分離有機部分并用二氯甲烷進一步提取水相。 在濃縮合并的有機部分后，將殘余物溶于乙醚并上和Florisil柱。用3%在乙醚中的甲醇 洗脫化合物、蒸發(fā)至得到糊狀物，將其溶于甲醇(100mL)。加入碳酸鉀(8. 0g)并將該混合物 回流6小時。蒸發(fā)溶劑并將固體殘余物溶于水。通過小心添加濃HC1將pH調(diào)節(jié)至2，同時 用冰水浴冷卻且攪拌。將氯仿(200mL)加入到該溶液中并照此在室溫下攪拌過夜。分離有 機相并用氯仿進進一步提取含水部分。干燥后，蒸發(fā)溶劑至得到內(nèi)酯180 5. 0g。NMR(⑶Cl3) 8 4. 36 (app. t, 1H, CHaHb0)，3. 85 (app. t, 1H, CHaHb0)，2. 46 (m, 2H, CHcHdC = 0)，2. 13 (m, 2H, CHCH2C = 0)，1. 60 (m, lH，CH(Me)2)，1. 35 (m, lH，CH3CHCH(Me)2)，0. 86(d，3H，CH3)和 0. 72 (t, 3H，CH3) (3札41 )-3-溴甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯181
將內(nèi)酯180(5. 0g)溶于無水乙醇(25mL)并通氬氣。當用冰水浴冷卻時，使無水 HBr通過該混合物發(fā)泡45分鐘并在室溫下穩(wěn)定過夜。將該混合物傾入冰-鹽水和己烷。分 離有機相并用己烷進一步提取水相。干燥合并的有機提取物并蒸發(fā)。進行使用10%在石油 醚中的乙醚的急驟色譜法而得到溴酯1813. 54g。NMR(CDC13) 6 4. 14(q，2H，CH3H20)，3. 60 (dd, 1H, CHaHbBr), 3. 41 (dd, 1H, CHcHb Br)， 2. 54 (dd, 1H, CHaHbC = 0)，2. 44 (dd, 1H, CHaHbC = 0)，2. 22 (m, 1H, 0 = CCH2CHCH2Br)，1. 67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2,1. 37 (m, 1H, CH(Me)2)，1. 26 (t，3H，CH3CH20)，0. 94 (d，3H，CHCH3CH (Me) 2，
0.81 (d, 3H, ((CH3) 2) CHCH3CH)和 0. 79 (d, 3H, ((CH3) 2) CHCH3CH).(3R，4R)-3-疊氮基甲基-4，5-二甲基-己酸乙酯182和實施例17 (3R，4R) _3_氨 基甲基-4，5-二甲基-己酸將在無水DMF(8. OmL)中的溴酯 181 (3. 54g，13. 34mmol)、疊氮化鈉(1. 04g， 16. 13mmol)在室溫下攪拌過夜。加入水(16mL)和己烷，分離有機部分并用己烷進一步提取 含水部分。將該體系干燥并蒸發(fā)至得到疊氮基酯3. 0g。NMR (CDC13) 6 4. 14(q，2H，CH3H20)，3. 48 (dd, 1H, CHaHbN3)，3. 21 (dd, 1H, CHcHbN3)， 2. 34 (m 2H, CHaHbC = 0)，2. 20 (m, 1H, 0 = CCH2CHCH2N3)，1. 60 (m, 1H, CHCH3CH (Me) 2.使化合物氫化(HPL，66480x100)。將氫化的粗品溶于6N HC1并回流過夜。在真空 中蒸發(fā)溶劑并將殘余物與甲苯一起共沸。通過上離子交換柱色譜(DOWex50Wb x 8-100)進 一步純化粗品、用HPLC級水洗滌至中性洗脫液，隨后用0. 5N NH40H溶液洗脫化合物。使產(chǎn) 物從甲醇中結(jié)晶而得到720mg。匪R(CD30D) 8 3. 04 (dd, 1H, CHaHbNH2)，2. 82 (dd, 1H, CHcHb NH2)，2. 52 (dd, 1H, CHaHbC =0)，2. 40 (dd, 1H, CHaHbC = 0)，2. 07 (m, 1H, 0 = CCH2CHCH2NH2)，1. 67 (m, 1H, CHCH3CH(Me)2,
1.35 (m, 1H, CH(Me)2)，0. 97(d，3H，CHCH3CH(Me) 2，0. 88 (d，3H，((CH3) 2) CHCH3CH)禾P 0. 83 (d, 3H, ((CH3) 2) CHCH3CH) [ a ]d-5. 3 (c, MeOH, 1. 9mg/mL) 對(^19而2計算的分析值C 62. 39,H 11. 05,N 8.08。測定值C 62. 01,H 11.35， N 7. 88。MS 證實離子在 215 (M+CH3CN)、197 (M+Na+)、174 (M+H+)。通過反相 HPLC Hypersil BDS C18 5微米和流動相含有0. 1% TFA的50/50 CH3CN_水分析衍生物得到99. 93%純度， 保留時間為8. 21分鐘。實施例18-20 3-氨基甲基_4_異丙基-庚酸的合成 實施例18R = nPr實施例19R = nBu實施例20R = Et2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸甲酯61將異丁醛(30.0g,416mmol)、甲基-氰基-乙酸酯(20. 6g，208mmol)、氫氧化 銨(3. 2g,41.6mmol)禾P乙酸(5. 0g，83. 2mmol)在500mL甲苯中的溶液在迪安-斯達克 榻分水器中溫至回流12小時。將該混合物冷卻至室溫并用飽和NaHS03(3X100mL)、飽和 NaHC03(3xl00mL)和100mL鹽水提取。用Na2S04干燥有機層并蒸發(fā)溶劑。在高度真空中蒸 溜剩余的油(0. 5mm Hg，B. P. = 115_120°C )而得到28. 8g的2-氰基-4-甲基-2-戊烯酸 甲酯61，為油狀物(產(chǎn)率90% )。2-氰基-3-異丙基-己酸甲酯183將2. 0M氯化丙基鎂在Et20(9. 8mL，19. 6mmol)中的溶液加入到2-氰基-4-甲 基-2-戊烯酸(3. 0g, 19. 6mmol)在50mL THF中的溶液中，將該體系在氬氣環(huán)境中用IPA/ 干冰浴冷卻至-40°C。將該溶液攪拌4小時并通過添加50mL飽和KH2P04使反應(yīng)猝滅。蒸 發(fā)THF并對剩余的油進行使用50% CH2C12/己烷的中壓硅膠色譜。產(chǎn)率=1. 9g(50% )的 2-氰基-3-異丙基-己酸甲酯，為油狀物。
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rA
NH
R[1008]2-氰基-2-(1-異丙基-丁基)_琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯184將2-氰基-3-異丙基-己酸甲酯(1.9g，9.6mm0l)在10mL THF中的溶液加入到 NaH(用己烷洗滌，0. 23g，9.6mmol)在20mL THF中的淤漿中，將該體系在氬氣環(huán)境中用冰 水冷卻。將該溶液攪拌10分鐘并加入溴乙酸叔丁酯(2. lg，10. 6mmol)。將該溶液溫至室 溫。12小時后，通過添加50mL飽和KH2P04使反應(yīng)猝滅并蒸發(fā)THF。將有機物產(chǎn)物提取入 Et20(3x50mL)并用MgS04干燥合并的有機層。蒸發(fā)溶劑并對剩余的油進行在25%己烷/ CH2C12中的中壓硅膠色譜。2-氰基-2-(l-異丙基-丁基)_琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯的產(chǎn) 率=1. 3g(42%)，為油狀物。3-氰基-4-異丙基-庚酸叔丁酯185將2-氰基-2-(l-異丙基-丁基)-琥珀酸4-叔丁酯1-甲酯(1.3g，4.2mm0l)、 NaCl (0. 25g，4. 2mmol)和 H20 (0. 15g，8. 3mmol)在 25mLDMS0 中的混合物溫至 130°C下 12 小 時。將該混合物冷卻至室溫并用lOOmL鹽水稀釋。將有機產(chǎn)物提取入Et20(3x50mL)。合并 有機層并用50mL H20和50mL鹽水洗滌。用Na2S04干燥并蒸發(fā)溶劑而得到0. 8g (產(chǎn)率75% ) 的3-氰基-4-異丙基-庚酸叔丁酯，為油狀物。4-(1-異丙基-丁基)-2-吡咯烷酮186將3-氰基-4-異丙基-庚酸叔丁酯(0.8g，3.2mmol)在50psi的吐環(huán)境中在含有 TEA和Ra Ni的MeOH中還原。當吸收了理論量的H2時，通過過濾除去催化劑并蒸發(fā)溶劑至 得到0. 6g (產(chǎn)率100% )的4- (1-異丙基-丁基)-2-吡咯烷酮，為油狀物。實施例18 :3_氨基甲基-4-異丙基-庚酸將4-(1-異丙基-丁基)-2-吡咯烷酮(0. 6g,2. 3mmol)在 50mL6. 0M HC1 中溫至 回流12小時。將該溶液冷卻至室溫并通過C鹽過濾。蒸發(fā)濾液并使剩余的固體從MeOH/ EtOAc中重結(jié)晶。產(chǎn)量0.035g(產(chǎn)率6% )的3-氨基甲基-4-異丙基-庚酸，為鹽酸鹽，mp 160-170 °C . NMR (CD30D) 8 0.9 (m, 9H), 1. 30 (m, 5H), 1. 78 (m, 1H), 2. 30 (m, 2H)，2. 45 (m, 1H)，2. 95 (m, 2H) MS (APCI，CH3CN, H20) 201 (M+，100% ).實施例19 :3_氨基甲基-4-異丙基-辛酸按照實施例18的步驟制備。產(chǎn)率=0. 13g(15%)的3-氨基甲基-4-異丙基-辛酸。mp = 160-170 °C . NMR(CD30D) 8 0. 9 (m, 9H), 1. 30 (m, 7H), 1. 78 (m, 1H), 2. 30 (m, 1H)，2. 45 (m, 2H)，2. 95 (m, 2H) MS (APCI, CH3CN, H20) 198 (M-17，100% ) ,216 (M+，50% ).實施例20 :3-氨基甲基-4-異丙基-己酸按照實施例18的步驟制備。產(chǎn)率=0. llg(42%)的3-氨基甲基-4-異丙基-己 酸。mp = 170-180 °C . NMR(CD30D) 8 0. 9(m,9H), 1. 18 (m，1H)，1. 39 (m，3H)，1. 78 (m，1H)， 2. 30 (m, 1H)，2. 45 (m, 1H)，2. 95 (m, 2H) MS (APCI，CH3CN, H20) 188 (M+，100% ).實施例21
71 (i)Me02CCH = PPh3、THF、40°C ; (ii)MeN02、DBU ； (iii)阮內(nèi)鎳、H2、MeOH ; (iv)Pd_C、 MeOH、H2 ； (v) 6N HC1不飽和酯188的合成將(S)-(-)-香茅醛187(2. OmL，11. 03mmol)在 40°C下的干四氫呋喃(30mL)中與 甲基三苯基正亞膦基乙酸酯(3. 69g，11. 03mmol) 一起攪拌。8小時后，將該混合物冷卻至室 溫并攪拌過夜。在真空中除去溶劑并將殘余物與正戊烷(50mL) —起攪拌。1小時后，通過 過濾除去固體并在真空中除去溶劑而得到油狀物，將其通過急驟色譜法純化(硅膠，乙酸 乙酯庚烷1 9)而得到2. 05g(88% )的188，為澄清油狀物。匪R (400MHz) (CDC13) 8 0. 90 (3H, d, J = 6Hz) ； 1. 12-1. 40 (2H，m) ； 1. 60 (3H, s)； 1. 62 (1H, m) ；1. 68 (3H, s) ；2. 01 (3H, m) ；2. 21 (1H, m) ；3. 73 (3H, s) ；5. 08 (1H, m) ；5. 82 (1H, d，J = 16Hz) ；6. 94(lH，m).MS(CI+) (m/z) :211(MH+,75% ), 179(78% ), 151 (100% ) IR (薄 膜)(cm-1) v 1271,1436，1728,2917.硝基酯189的合成將酯188(2. 02g，9. 6mmol)與 1，8_ 二氮雜雙環(huán)[5,4,0]十一-7-烯(1. 44mL， 9. 6mmol)溶于硝基甲烷(25mL)并在室溫下攪拌。23小時后，用乙醚(150mL)稀釋該混合 物并用水(50mL)且然后用2N HC1 (50mL)洗滌。收集有機相、過濾(MgS04)并在真空中蒸 發(fā)溶劑。通過急驟色譜法純化殘余物(硅膠，乙酸乙酯庚烷3 7)而得到2. 26g(87% ) 的189，為澄清油狀物。注意它和隨后所有的化合物為等摩爾的2種非對映體的混合物。咕 NMR (400MHz) (CDC13) 6 0. 90 (2 X 3H，各自 d，J = 6Hz) ；1. 09-1. 58 (10H, m) ； 1. 602 (6H, s)； 1. 685 (6H, s) ； 1.94(4H，m) ；2. 42(4H，m) ；2. 66(2H，m) ；3. 70(6H，s) ；4. 42(4H，m) ；5. 07 (2H, m).MS (CI+) (m/z) :272(MH+，90 % ) ,240(100 % )，151 (100 % ) IR(薄膜)(cm-1) v 1554，1739,2918.內(nèi)酰胺191的合成將硝基酯189 (2. 09g, 7. 7mmol)溶于甲醇(75mL)并在35 °C下和氫氣環(huán)境中 (39psi)在阮內(nèi)鎳(催化劑，用水且然后用甲醇預(yù)洗滌)上振搖。17小時后，將該混合物通過C鹽過濾。在真空中除去溶劑而得到油狀物。屮NMR證實部分雙鍵被還原，由此將其不 經(jīng)進一步純化使用。將部分還原產(chǎn)物的樣品(440mg，2. lmmol)溶于甲醇(40mL)并氫氣環(huán) 境中在5% Pd-C上振搖。18小時后，通過經(jīng)C鹽過濾除去催化劑而得到442mg(99%來自部 分還原的物質(zhì))，為澄清油狀物，它不需要純化。注意該物質(zhì)和隨后的所有化合物為等摩爾 的 2 種非對映體的混合物。咕 NMR(400MHz) (CDC13) 6 :0. 88(18H, m) ；1. 04-1. 58 (20H, m)； 1.96(2H，m) ；2. 40(2H，m) ；2. 58(2H，m) ；2. 98(2H，m) ； (3. 45 (2H，m)，5. 82 (2H，br s). MS (CI+) (m/z) :212(MH+, 100% ).實施例21的合成將內(nèi)酰胺191(428mg，2. Ommol)在6N HC1 (20mL)中加熱至回流。5小時后，將該混 合物冷卻至室溫并用二氯甲烷(2xl0mL)洗滌。收集水相并在真空中除去溶劑。將殘余物 溶于水(10mL)并凍干至得到382mg(71%)的實施例34，為白色固體。注意該化合物為等 摩爾的 2 種非對映體的混合物。NMR (400MHz) (d6_DMS0) 8 0. 82(18H，m) ；0. 95-1. 55 (20H, m) ；2. 05-2. 45 (6H, m) ；2. 75(4H，m) ；7. 98 (6H, br s) MS (CI.) (m/z) 230 ([MH-HC1]+, 90% ) ,212(100% ).微量分析C13H28N02C1計算值C 58. 74 ;H 10. 62 ;N 5. 27。測定值:C58. 46 ；H 10. 50 ；N 5. 33。本領(lǐng)域技術(shù)人員使用(R)_(+)_香茅醛可以得到與實施例21相反的C5-立體化學(xué) 的化合物?？梢灾苽浔景l(fā)明的化合物并以各種口服和非腸道劑型的形式給藥。因此，可以通 過注射、即經(jīng)靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮膚內(nèi)、皮下、十二指腸內(nèi)或腹膜內(nèi)給予本發(fā)明的化合物。此外， 可以通過吸入、例如經(jīng)鼻內(nèi)給予本發(fā)明的化合物。另外，可以通過透皮給予本發(fā)明的化合 物。下列劑型可以包括通式1的化合物或通式1化合物的相應(yīng)藥物上可接受的鹽作為活性 成分，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見。為了由本發(fā)明化合物制備藥物組合物，藥物上可接受的載體可以為固體或液體。 固體劑型包括粉劑、片劑、丸劑、膠囊、扁囊劑、栓劑和可分散顆粒。固體載體可以為一種或 多種物質(zhì)，它們可以起稀釋劑、增香劑、粘合劑、防腐劑、片劑崩解劑或包囊材料的作用。在粉劑中，載體為固體細粉，它為與活性成分細粉的混合物形式。在片劑中，將活性成分與具有適當比例的必需粘合特性的載體混合并壓制成所需 性狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選含有5或10-約70%的活性化合物。合適的載體為碳酸鎂、硬脂 酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、淀粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點 蠟、可可脂等。術(shù)語"制備"用于包括用作為制成膠囊的包囊材料配制活性化合物，其中用 載體與或不與其它載體一起將活性成分包裹在中心，由此與之緊密接觸。類似地，包括扁囊 劑和錠劑?？梢詫⑵瑒?、粉劑、膠囊、丸劑、扁囊劑和錠劑用作適合于口服給藥的固體劑型。為了制備栓劑，首先熔化諸如脂肪酸甘油酯類或可可脂的混合物這類低熔點蠟并 通過攪拌使活性成分均勻分散于其中。然后將熔化的均勻混合物傾入常用大小的塑膜中、 使之冷卻且由此固化。液體制劑包括溶液、混懸液和乳劑，例如水或水丙二醇溶液。為了進行非腸道注
73射，可以將液體制劑配制成含水的聚乙二醇溶液形式的溶液?？梢酝ㄟ^將活性成分溶于水并根據(jù)需要添加合適的著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑和增 稠劑來制備適合于口服應(yīng)用的水溶液?？梢酝ㄟ^將活性成分細粉分散于含有粘性物質(zhì)的水中制備適合于口服應(yīng)用的含 水混懸液，所述的粘性物質(zhì)諸如天然或合成樹膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和其 它眾所周知的懸浮劑。還包括在使用前立即轉(zhuǎn)化成口服給藥用的液體劑型的固體劑型。這類液體劑型包 括溶液、混懸液和乳劑。這些制劑可以包括活性成分和著色劑、增香劑、穩(wěn)定劑、緩沖劑、人 工和天然增甜齊U、分散劑、增稠劑、加溶劑等。藥物制劑優(yōu)選單位劑型。在這類劑型中，將制劑再分成含有適量活性成分的單位 劑量。單位劑型可以為包裝制劑，該包裝中含有分散量的制劑，諸如袋裝片劑、膠囊和在小 瓶或安瓿中的粉末。此外，單位劑型可以為膠囊、扁囊劑或錠劑自身或其可以為適當數(shù)量的 任意這些劑型的包裝形式。單位劑型中活性成分的量可以改變或根據(jù)特定應(yīng)用或活性成分的功效在 0. lmg-lg之間調(diào)節(jié)。在醫(yī)療應(yīng)用中，每天將例如100或300mg的膠囊給藥3次。如果需要， 組合物中還可以含有其它相容的治療劑。在治療應(yīng)用中，本發(fā)明制藥方法中所用的化合物的起始給藥劑量在約0. Olmg-約 100mg/kg/天。優(yōu)選約O.Olmg-約100mg/kg的每日劑量范圍。然而，劑量可以隨患者的需 求、所治療疾病的嚴重程度和所用的化合物的不同而改變。對特定情況確定合適的劑量屬 于本領(lǐng)域技術(shù)人員的范圍。一般來說，開始以低于化合物最佳劑量的較小劑量治療。此后， 小劑量的逐步增加劑量，直到達到這種情況中的最佳作用。為方便起見，如果需要，可以將 總每日劑量分隔并在當天分部分給藥。如實施例22中所述測試按照本發(fā)明制備的解釋性實施例的化合物。實施例22因腓腸肌內(nèi)預(yù)先注射酸產(chǎn)生的大鼠爪墊觸覺異常性疼痛模型患有纖維肌痛綜合征(FMS)的患者一般表現(xiàn)出廣泛擴散的慢性肌骨骼疼痛，通常 伴隨有觸覺異常性疼痛(作為對一般非疼痛性的相對輕的觸覺刺激的反應(yīng)的疼痛)。已經(jīng) 研發(fā)了于在這些患者中發(fā)現(xiàn)的肌肉觸痛一致的持久機械性異常性疼痛的大鼠模型。將酸 化的鹽水多次注入大鼠的腓腸肌產(chǎn)生了長期持續(xù)的異常性疼痛(便利地在爪墊處測定)， 認為它是中樞介導(dǎo)的(Sluka K，Kalra A, Moore S.“單側(cè)肌內(nèi)注射酸性鹽水產(chǎn)生了雙 側(cè)長其月持續(xù)性的痛覺過敏，，(Unilateralintramuscular injections of acidic saline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia.)-《肌肉神經(jīng)》(Muscle Nerve) 2001 ； 24 37-46 ；Sluka K，Rohlwing J, Bussey R 等“通過經(jīng)脊柱給予 P -和 S-、而不是 k-阿片樣物質(zhì)受體激動劑使因反復(fù)注射酸誘發(fā)的慢性肌痛逆轉(zhuǎn)”(Chronic muscle pain induced by repeated acidin jection is reversed by spinally administered opioid receptoragonists.)-《藥理學(xué)實驗療法》(J Pharmacol Exp Ther) 2002 ；302 1146-50) 該模型用于評價本發(fā)明化合物抑制異常性疼痛的能力。如Sluka等描述(Sluka K, Kalra A, Moore S. “單側(cè)肌內(nèi)注射酸性鹽水產(chǎn)生 了雙側(cè)長期持續(xù)性的痛覺過敏”(Unilateralintramuscular injections of acidicsaline produce a bilateral, long-lasting hyperalgesia.)-〈〈月/L肉與神經(jīng)〉〉(Muscle Nerve)2001;24:37-46)并稍加修改誘發(fā)異常性疼痛。在第0天時，將在黑暗周期中的雄 性Sprague-Dawley大鼠( 200g體重)放入懸吊的金屬絲底籠中并適應(yīng)環(huán)境0. 5小時。 使用Dixon起伏法(Dixon ff. “對實驗觀察結(jié)果的有效分析”(Efficient analysis of experimentalobservations.)-《藥物毒理學(xué)綜述年鑒》(Ann Rev PharmacolToxicol) 1980 ； 20 :441-62)、通過Von Frey單絲毛對右側(cè)爪測定基線爪退縮閾值(彎曲力為2. 0、3. 6、5. 5、 8. 5、15. 1和28. 8g)。將Von Frey毛施加在足底面達6秒并將該時間期限過程中爪的退縮 看作陽性反應(yīng)。評價后，刮整右側(cè)腓腸肌、用酒精擦拭并注射0. lmL的用HC1酸化至pH 4的 0.9%NaCl溶液。在第5天重復(fù)注射。在第6、7和8天用動態(tài)足底觸覺計(Ugo Basile, Comerio-Varese, Italy)控制動物以有利于誘發(fā)異常性疼痛。為了篩選用于研發(fā)異常性疼 痛的大鼠，在第11天將15. lg Von Frey毛施加在同側(cè)爪上。在化合物評價研究中包括來 自該項測試的陽性反應(yīng)者。在第12天(峰值異常性疼痛的當天)時，將動物分入治療組且 然后測定同側(cè)爪退縮閾值以便與基線值相比較建立異常性疼痛(爪退縮閾值下降)。然后 對大鼠口服給予10mL/kg載體(0.5%羥丙基-甲基纖維素/0.2%Tween 80)或指定劑量 的本發(fā)明化合物。在用于劑量反應(yīng)研究的給藥后2小時以盲方式以及時間期限實驗的給藥 后2、5、8和24小時用Von Frey毛重新評價爪退縮閾值。通過用治療后爪退縮閾值的增加 除以基線與治療前爪退縮值之差來確定對每只動物的異常性疼痛的抑制作用。然后通過乘 以100將這一分數(shù)轉(zhuǎn)化成抑制百分比。按照這種方式，評價上述一種或多種化合物以劑量依賴性方式減輕異常性疼痛的 能力并測定最低有效劑量。為了測定抑制時間期限，在本發(fā)明化合物的最低有效劑量后的 各時間點處監(jiān)測異常性疼痛。按照這種方式，評價給予一種或多種上述化合物是否可以減輕因預(yù)先注射酸性鹽 水導(dǎo)致的足墊觸覺異常性疼痛。還測定了功效持續(xù)的時間期限。結(jié)果使評價本發(fā)明化合物 治療與纖維肌痛綜合征相關(guān)的異常性疼痛成為可能。
7權(quán)利要求
化合物(3S，5R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸或其藥物上可接受的鹽用于制備治療哺乳動物的熱潮紅的藥物的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，所述的哺乳動物為人。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療選自O(shè)CD、曠野恐怖、無驚恐性障礙史的曠野恐怖、特異恐怖、社交恐怖癥、PTSD、不寧腿綜合征、月經(jīng)前期焦慮癥、熱潮紅和纖維肌痛的疾病的方法，其通過給予通式(1)的化合物或其藥物上可接受的鹽來進行，其中a)R1為氫、1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基；和b)R2為4-8個碳原子的直鏈或支鏈烷基、2-8個碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基、3-7個碳原子的環(huán)烷基、1-6個碳原子的烷氧基、-烷基環(huán)烷基、-烷基烷氧基、-烷基OH、-烷基苯基、-烷基苯氧基或-取代的苯基。本發(fā)明還涉及治療上述疾病的方法，其通過給予化合物(3S，5 R)-3-氨基甲基-5-甲基-辛酸來進行。
文檔編號A61P15/12GK101862317SQ20101016570
公開日2010年10月20日 申請日期2003年12月3日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月13日
發(fā)明者A·J·索普, C·P·小泰勒, D·J·伍斯特羅, D·J·多萊 申請人:沃尼爾·朗伯有限責(zé)任公司