專利名稱：一種用于治療高泌乳素血癥的藥物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥品的制備技術領域，涉及一種以中草藥為原料制備的用于治療高泌乳素血癥的藥物及該藥物的制備方法。
背景技術：
由于放射免疫檢測技術的發(fā)展，確診為高泌乳素血癥(HPRL)的患者數(shù)量明顯增 多，在婦科疾病中，如溢乳、乳腺小葉增生等常伴有PRL升高，同時還發(fā)現(xiàn)長期服用避孕藥 可導致PRL增高。近幾年又有報道早期宮頸癌出現(xiàn)HPRL的陽性率為65. 8%。HPRL給廣大 婦女造成了很大痛苦，影響她們的工作和健康。目前，國內外用于治療高泌乳素血癥的唯一 有效西藥采用進口溴隱亭，該藥價格昂貴，副作用大，患者難以接受，致使有些中途停藥影 響治療效果；其他抗泌乳素西藥包括左旋多巴、八氫苯并喹啉、維生素B6等，但效果均比 不過溴隱亭；而具有生產文號的中藥則沒有治療本病的藥物。中醫(yī)藥是祖國的瑰寶，經過了 上千年的積累，形成了不少治療本病的經驗，在中醫(yī)古籍上，高泌乳素血癥屬“乳汁自溢、月 經不調、閉經、不孕”的范疇。其發(fā)病多因情志不舒，肝氣郁結，疏泄失常，或郁怒傷肝，或產 時產后陰血耗傷，肝腎不足所致。治法則以“必解四經之郁以開胞胎之門”。這些都為現(xiàn)代 中醫(yī)藥治療高泌乳素血癥所致的經前期緊張綜合癥、不孕、月經失調等疾病提供了立法方 藥的理論依據(jù)。因此，研制一種治療HPRL療效好、副作用小、價格低廉的中成藥制劑非常必 要，已成為當前婦科領域中一項重要的研究課題。

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的在于解決和彌補現(xiàn)有臨床上經前期緊張綜合癥、不孕癥伴有血清泌 乳素增高，癥屬肝郁化熱陰血虧虛的中藥藥物緊缺及臨床上只有西藥溴隱亭藥物可以使用 的問題。提供一種以中草藥為原料制備的服用、攜帶方便，吸收快且療效確切，制備方法簡 單，成本低廉的用于治療血清高泌乳素血癥的中藥藥物以及該藥物的制備方法。本發(fā)明的目的在于針對臨床上還沒有中藥藥物治療經前期綜合癥、不孕癥伴有血 清高泌乳素的問題，并且本發(fā)明所述藥物的制備方案是設計者根據(jù)多年臨床實踐并在現(xiàn)代 藥理學實驗基礎上通過總結研制而獲得的。鑒于高泌乳素血癥發(fā)病原因不同，病因之多之 復雜，且常常是復合癥候，如乳汁自溢、月經不調、閉經、不孕等，故設計者依據(jù)肝郁化熱，陰 血虧虛的機理特點，擬法根據(jù)《素問.至真要大論》“木郁達之”、“結著散之”、“虛則補之”、 “舒其血氣，令其調達而致和平”、“熱者散之”的原則，而立疏肝清熱，滋陰養(yǎng)血，清熱除煩之 法以治之。因此，本發(fā)明設計者依據(jù)多年臨床實踐，將加味逍遙散和二至丸二方的方義精 髓要旨，提煉出來，精選人體易于吸收的中藥原料組配成中藥制劑，該藥物由柴胡、白芍、當 歸、香附、牡丹皮、桅子、玫瑰花、麥芽、墨旱蓮、女貞子十味中藥材組成，全方具有疏肝解郁， 滋陰養(yǎng)血，清熱除煩之功效，在臨床治療高泌乳素血癥方面有顯著的療效。本發(fā)明的又一目的在于提供上述中藥藥物的制備方法。構成本發(fā)明所述藥物之各組分原料的重量配比為
柴胡1 7 白芍2 10 當歸1 7 香附1 7 牡丹皮1 6 桅子 1 6 玫瑰花1 6麥芽5 40 墨旱蓮1 7 女貞子1 7本發(fā)明所述藥物是一種針對臨床經前期緊張綜合癥、不孕癥伴有血清泌乳素增 高，癥屬肝郁化熱陰血虧虛。其病因病機是經前期綜合癥屬中醫(yī)月經病范疇，不孕癥與中 醫(yī)的不孕相符。從而研制了有效的中藥配方，其組成、功能及適應癥符合中醫(yī)理論。根據(jù)發(fā) 病機理方中柴胡苦辛，性微寒，入肝膽經。《滇南本草》載其“行肝經逆結之氣，止左脅肝氣 疼痛，治婦人血熱燒經，能調月經?！北酒飞普{達肝氣而豎郁結，為治療肝氣郁結，脅肋脹痛， 月經不調，乳房做脹之佳品，故為君藥。肝藏血，主疏泄，體陰而用陽，故用白芍、當歸養(yǎng)血 柔肝。白芍味酸苦性微寒，入肝脾經，《名醫(yī)別錄》載“住通順血脈，緩中，散惡血，主賊血。” 《滇南本草》謂之“收肝氣逆痛，調養(yǎng)心肝脾經血，舒經降氣，止肝氣痛?！薄侗静輦湟吩弧把a 血，泄瀉，益脾，斂肝陰。”本品長于養(yǎng)血調經，斂陰柔肝。當歸味甘辛性溫，入肝心脾經，既 能補血活血，又善止痛，為婦科調經之要藥。兩藥相須為用，為治月經不調、閉經、痛經、及血 虛肝旺，胸脅疼痛之佳品。香附味辛甘微苦性平，入肝經，功能理氣解郁，調經止痛?！兜崮?本草》謂之“調血中之氣，開郁氣?！薄夺t(yī)林纂要藥性》稱之為“補肝，破郁，宣達氣血，肝家諸 藥?！薄侗静萁洉吩弧吧w血不自行，隨氣而行，氣逆而郁，則血亦凝澀，氣順則血亦從之而和 暢，此女人崩漏帶下、月事不調，所以咸需之耳。”三藥合用，補肝體，助肝用，氣血兼顧，共助 君藥疏肝解郁，調暢經血之功。丹皮味苦辛性微寒，入心肝腎經，《本草綱要》稱其“和血、生血、涼血，治血中伏 火，除煩熱。”本品善入血分，即能清血熱，又能散血瘀，具有涼血而不滯血，散血而不妄行。 桅子味苦性寒，入肝心肺胃三焦經，功能清熱瀉火，涼血除煩?！端庮惙ㄏ蟆份d“治心煩懊惱 不得眠?！薄夺t(yī)林纂要藥性》“泄心火，安心神，斂相火妄行?！倍幒嫌茫郧鍨a肝經之郁火 而除熱。以上五藥共為臣藥。玫瑰花味甘微苦性溫，入肝脾經，《本草綱目拾遺》謂之能“和血行血理氣?！薄侗静?再新》言“舒肝膽之郁氣，健脾降火?！北酒贩枷闶枥恚幮云胶?，柔肝醒脾，暢氣活血。既能 疏肝理氣解郁，又能和血散瘀調經。生麥芽味甘性平，功善疏肝解郁，舒暢氣血。腎藏精，肝 藏血，肝腎同源，故用女貞子、墨旱蓮補益肝腎陰血。即助白芍、當歸補養(yǎng)肝血，又防肝火耗 傷陰血。四藥共為佐藥。柴胡引藥入肝，兼為使藥，正如《本草正義》所說肝絡不舒一癥，在上為脅肋痛，在 下為臍腹脹，是皆陽氣不宣，木失調達所致，于應用藥中，少入柴胡，以為佐使向導，奏效甚 捷。諸藥合用，補肝體，助肝用，氣血兼顧，肝腎并調，滋清兼?zhèn)?，辛散疏肝而不耗氣?寒清熱而不涼遏，陰柔滋補而不壅滯。俾陰復血旺，肝腎得養(yǎng)，郁火得清，肝氣條暢，諸癥可 解。誠為治療經前期緊張癥、不孕癥伴有血清泌乳素增高，證屬肝郁化熱，陰血虧虛者之良 方。上述用于疏肝解郁、滋陰養(yǎng)血、清熱除煩之藥物，可以制成藥物的多種劑型，如顆 粒劑、膠囊劑、片劑等。制成的顆粒劑或膠囊劑或片劑的制備方法如下所述①處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液及藥渣另器收集；
②上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用環(huán)糊精包結；③處方中剩余柴胡等七味，加水煎煮二次，第一次煎煮2小時；第二次加入上述藥渣煎煮1小時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至清膏；④步驟③所提清膏干燥成干浸膏粉；⑤步驟②所得環(huán)糊精包結物、步驟③所得浸膏粉加糊精混勻，制成顆粒，干燥，制 成顆?；蜓b入膠囊制成膠囊劑或壓片制成片劑，即得本發(fā)明藥物的顆粒劑或膠囊劑或片 劑。本發(fā)明的處方組成科學，符合中醫(yī)理法方藥原則，制備方法合理并適合大生產，具 有較好的社會效益和經濟效益。
具體實施例方式實施例1本發(fā)明提供的中藥藥物由下述重量配比的原料組成柴胡200g 白芍500g 當歸200g 香附200g 牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麥芽2000g墨旱蓮200g女貞子200g所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用α-環(huán)糊精包結；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水12倍量，煎煮1小 時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1.08 1.20 (60°C)清膏； 80°C干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、α-環(huán)糊精包結物等，混勻，濕法制成顆粒，干 燥，制成顆粒劑。實施例2柴胡200g 白芍500g 當歸200g 香附200g牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麥芽2000g墨旱蓮200g女貞子200g所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用環(huán)糊精包結；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水12倍量，煎煮1小 時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1.08 1.20 (60°C)清膏； 60°C真空干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、β-環(huán)糊精包結物等，混勻，濕法制成顆粒， 干燥，制成顆粒劑。實施例3柴胡400g 白芍500g 當歸400g 香附400g牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麥芽2000g墨旱蓮400g女貞子400g所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用α-環(huán)糊精包結；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水14倍量，煎煮1小時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1. 10 1. 14 (600C )清膏；噴霧干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉α -環(huán)糊精包結物等，混勻，干法制成顆粒，干燥，制成顆 粒劑。實施例4柴胡400g 白芍500g 當歸400g 香附400g 牡丹皮300g桅子300g玫瑰花300g麥芽2000g墨旱蓮400g女貞子400g所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用環(huán)糊精包結；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水14倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水14倍量，煎煮1小 時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1. 12 1. 14(60°C )清膏；噴 霧干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、環(huán)糊精包結物等，混勻，干法制成顆粒，干燥， 制成顆粒劑。實施例5柴胡IOOg 白芍200g 當歸IOOg 香附IOOg牡丹皮150g桅子150g玫瑰花150g麥芽IOOOg墨旱蓮IOOg女貞子IOOg所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用α-環(huán)糊精包結；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水12倍量，煎煮1小 時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1. 10 1. 18 (600C )清膏； 80°C干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、α-環(huán)糊精包結物等，混勻，濕法制成顆粒，干 燥，制成顆粒劑。實施例6柴胡IOOg 白芍200g 當歸IOOg 香附IOOg牡丹皮150g桅子150g玫瑰花150g麥芽IOOOg墨旱蓮IOOg女貞子IOOg所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用環(huán)糊精包結；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水12倍量，煎煮1小 時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1. 10 1. 18(60°C )清膏；真 空干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、環(huán)糊精包結物等，混勻，干法制成顆粒，干燥， 制成顆粒劑。實施例7柴胡IOOg 白芍200g 當歸IOOg 香附IOOg牡丹皮150g桅子150g玫瑰花150g麥芽IOOOg墨旱蓮IOOg女貞子IOOg所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用環(huán)糊精包結；柴胡等七味，加水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水12倍量，煎煮1小時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1. 10 1. 18(60°C )清膏；噴 霧干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、環(huán)糊精包結物等，混勻，干法制成顆粒，干燥， 制成顆粒劑。實施例8柴胡500g 白芍400g 當歸500g 香附500g牡丹皮600g桅子600g玫瑰花600g麥芽3000g墨旱蓮500g女貞子500g所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用羥丙基環(huán)糊精包結；柴胡等七味，力口 水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水10倍量，煎煮1 小時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1. 12 1. 20 (600C )清膏； 真空干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、羥丙基環(huán)糊精包結物等，混勻，濕法制成顆粒，干 燥，制成顆粒劑。實施例9柴胡500g 白芍400g 當歸500g 香附500g牡丹皮600g桅子600g玫瑰花600g麥芽3000g墨旱蓮500g女貞子500g所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用羥丙基環(huán)糊精包結；柴胡等七味，力口 水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水10倍量，煎煮1 小時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1. 12 1. 16(60°C )清膏； 噴霧干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、羥丙基環(huán)糊精包結物等，混勻，干法制成顆粒，干 燥，制成顆粒劑。實施例10柴胡500g 白芍400g 當歸500g 香附500g牡丹皮600g桅子600g玫瑰花600g麥芽3000g墨旱蓮500g女貞子500g所述的劑型為顆粒劑，制備方法的工藝步驟如下處方中十味藥材，取香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液 及藥渣另器收集；上述提取的揮發(fā)油、丹皮酚合并，用環(huán)糊精包結；柴胡等七味，加水煎 煮二次，第一次加水12倍量，煎煮2小時；第二次加入上述藥渣后，加水10倍量，煎煮1小 時，合并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至相對密度1. 12 1. 14(60°C )清膏；噴 霧干燥成干浸膏粉；取干浸膏粉加糊精、環(huán)糊精包結物等，混勻，干法制成顆粒，干燥， 制成顆粒劑。本發(fā)明在研制過程中，為證明該藥物的治療效果及安全性，對本藥物顆粒劑的藥 效學、毒理學和臨床方面進行了實驗研究，其研究結果如下藥效學研究經對本發(fā)明顆粒劑進行藥效學試驗，方法和結果如下①顆粒劑對高泌乳素血癥模型大鼠的作用
取40只雌性大鼠，給予舒必利20mg/kg ip，連續(xù)21天，造成高泌乳素血癥模型， 另取雌性大鼠作為正常組，給予等容積無菌注射液用水。造模成功后動物剪尾取血RIA發(fā) 燒測血清PRL水平，將造模動物按血清PRL水平隨即分為五組，即模型組、顆粒劑低、中、高 組、溴隱亭組，分別給予溶媒，顆粒劑1. 5,3. 0,6. Og/kg，溴隱亭1. Omg/kg，給藥容積20ml/ kg,連續(xù)給藥18天。末次給藥后24小時，蔣各組動物取血RIA法測血清PRL、E2、P水平。 取卵巢、子宮，精確稱量，記錄臟器重量，并計算臟器系數(shù)。另剪取大鼠左側子宮約長2cm， 立即放入含低鈣洛氏液的培養(yǎng)皿中，清除殘留的結締組織和脂肪。陰道端結扎并固定于盛 有低鈣洛氏液小槽的L形通氣管小鉤上，另一端與肌張力換能器 相連，恒溫水浴保持溫度 在37°C 士 0.5°C，并不斷向營養(yǎng)液中通入02(60個氣泡每分鐘)。調整標本使之垂直懸掛于 浴槽中，標本給予2. Og的負荷，平衡30min。用肌張力換能器輸入四導生理記錄儀，然后經 A/D轉換卡、用LLS-2型生理信號實時顯示采集系統(tǒng)記錄標本的10、20、30、45、60分鐘時的 收縮情況，采集頻率為10HZ，定標電壓為lv/g。結果表明，大鼠給予舒必利20mg/kg ip連 續(xù)21天后，血清泌乳素水平明顯升高，各組與正常組比較均有顯著性差異(P <0.01)，證實 高泌乳素血癥模型造模成功。給藥18天后各給藥組血清PRL均明顯降低，與模型組比較P
<0. 05或P < 0. 05 ；婦泰顆粒3. 0、6. Og/kg組合溴隱亭組對血清E2和P也有明顯作用，與 模型組有顯著性差異。另外，模型組與正常組比較臟器重量(卵巢+子宮)、臟器系數(shù)(卵巢+子宮)均 明顯下降；各給藥組與模型組比較臟器重量、臟器系數(shù)均有增高趨勢，其中顆粒劑6. Og/kg 組臟器重量，顆粒劑組3. 0,6. Og/kg組及溴隱亭組臟器系數(shù)有顯著性差異(P < 0. 05或 0. 01)。與正常組比較，模型組子宮平滑肌收縮幅度、頻率及收縮力均降低。與模型組比 較，顆粒劑3. 0,6. Og/kg組及溴隱亭組可使模型大鼠子宮平滑肌收縮幅度、收縮力提高(P
<0. 05)，但顆粒劑組對模型大鼠子宮平滑肌收縮頻率無明顯影響(P > 0. 05)②對四氯化碳所致肝郁證小鼠的作用取小鼠90只，體重25_30g，篩選出鎮(zhèn)痛試驗合格的小鼠70只，隨機分為正常組、模 型組、顆粒劑低、中、高劑量組、安定組、阿司匹林組，每組10只。除正常組動物外，各組動物 分別給予四氯化碳-花生油乳液1000mg/kg皮下注射兩次(第1、6天各一次)[3]。造模后 模型動物可見活動增加、體重下降、痛閾降低、易激惹等肝郁證侯。造模后各給藥組分別給 予婦泰顆粒劑2. 5,5. 0、10g/kg、安定lmg/kg、阿司匹林200mg/kg，給藥容積30ml/kg，每日 給藥一次，并用熱板法觀察藥物的鎮(zhèn)痛作用。結果表明模型組小鼠體重增加延緩，顆粒劑組 2. 5-10g/kg對此有改善作用。四氯化碳肝郁證小鼠較正常小鼠自發(fā)活動明顯增多，痛閾水平明顯下降。顆粒劑 各劑量組等上述癥狀有明顯治療作用，與模型組比較，顆粒劑10、5. Og/kg組對小鼠自發(fā)活 動次數(shù)、2. 5-10g/kg組對小鼠疼痛反應時間均有顯著差異。結論①雌性大鼠給予舒必利20mg/kg ip連續(xù)21天后可造成高密乳素血癥模型。本試 驗采用選擇性多巴胺受體阻斷劑舒必利作為高泌乳素血癥動物模型的造模藥物，使動物血 PRL升高，E2、P下降。②顆粒劑1. 5-6. Og/kg ig 18天后高泌乳素血癥大鼠血清PRL明顯降低，顆粒劑3.06.(^/1^對血清氏、？及(卵巢+子宮)臟器系數(shù)、臟器重量等指標也有明顯作用。③顆粒劑6.0g/kg ig 18天可提高高泌乳素血癥大鼠子宮收縮幅度、收縮力。④顆粒劑2. 5-10g/kg ig 18天對四氯化碳肝郁癥小鼠活動增多次數(shù)、痛閾下降、 體重增長緩慢等有明顯改善作用。急性毒性試驗經對本發(fā)明顆粒劑急性毒性試驗表明，取昆明種小鼠40只，按體重隨機分為2組 顆粒劑組(0. 37g/ml)和對照組(蒸餾水)，禁食12小時后按0. 4ml/10g體重灌胃給藥，一 日三次，藥后觀察14天，小鼠無一死亡，主要臟器未見異常，表明本品小鼠一日灌胃給藥的 最大耐受量為44. 4g/kg，本品臨床擬用劑量為30g/日，以人體重60kg計，平均用藥劑量為 0. 5g/kg，由此推算該藥小鼠灌胃給藥最大耐受量為臨床人日用量的88. 8倍。結論顆粒劑組灌胃給藥后小鼠既出現(xiàn)自發(fā)活動略增加，0.5h后基本恢復正常， 給藥當日可見棕色軟便，第二天恢復。連續(xù)觀察14d動物未見其它明顯異常，第14天處死 并剖檢部分小鼠，肉眼觀察主要臟器未見異常。因此，顆粒劑組灌胃小鼠的最大耐受量為 44. 4g/kg(以生藥計算為240g/kg)。大鼠長期毒性試驗經對本發(fā)明顆粒劑連續(xù)i. g. 13周大鼠的長期毒性試驗表明，取健康雌性Wistar 大鼠80只，按體重隨機分為對照組、顆粒劑組低(3. 7g/kg/d)、中(7. 4g/kg/d)、高(14. Sg/ kg/d)劑量組，連續(xù)i.g.給藥13周，每日8 00、16:00分別給藥1次，每周給藥7d，每天觀 察動物的外觀和一般行為變化，并于給藥13周及停藥2周檢測各組動物尿常規(guī)，腹主動脈 采血測血常規(guī)和血清生化指標，最后將動物剖檢并取臟器進行組織病理學檢查。結論①顆粒劑組3. 7,7. 4g/kg/d，連續(xù)i. g. 13周，動物一般行為、體重增長、尿常 規(guī)檢查、血液學、血清生化和病理組織學檢查等各項指標均無異常。②顆粒劑組14. 8g/kg， 連續(xù)i.g. 13周，動物藥后4周僅可見毛發(fā)暗淡，停藥后恢復正常，一般行為、體重增長、尿常 規(guī)檢查、血液學、血清生化、病理組織學檢查等各項指標均無異常。③本試驗高、中、低劑量 分別為臨床擬人用劑量的29. 6、14. 8,7. 4倍，提示本品臨床應用是安全的。臨床驗證試驗本發(fā)明顆粒劑臨床試驗采用隨機雙盲、安慰劑對照，優(yōu)效性試驗設計，試驗結果表 明，其中醫(yī)癥候療效試驗組痊愈率9. 65%，顯效率34. 21 %，痊愈及顯效率43. 86%,對照組 痊愈率0. %，顯效率8. 33%，痊愈及顯效率8. 33%，試驗組痊愈及顯效率明顯高于對照組， 試驗組與對照組治療前催乳素水平，經t檢驗，組間差異無統(tǒng)計學意義(P > 0. 05)，經治療 后，催乳素療后與療前差值，試驗組為12. 115士22. 853，對照組為8. 471 士 15. 808，顯示用 藥第8周試驗組催乳素下降幅度大于對照組。結果顯示，本發(fā)明顆粒劑明顯改善高泌乳素血癥引起的胸脅脹痛、心煩易怒、溢 乳、頭暈目眩等主要臨床癥狀，并可降低催乳素指標，試驗過程中無嚴重不良事件發(fā)生，值 得臨床推廣使用。
權利要求
一種用于治療高泌乳素血癥的中藥藥物，其特征在于它是由柴胡、白芍、當歸、香附、牡丹皮、梔子、玫瑰花、麥芽、墨旱蓮、女貞子10味原料組成。
2.根據(jù)權利要求1所述的中藥藥物，其特征為所述藥物給藥劑型為膠囊劑、片劑、顆粒 劑中的任意一種。
3.根據(jù)權利要求1和2所述的一種用于治療高泌乳素血癥的藥物，其特征在于它是由 下述重量配比的原料制成的藥劑學所屬劑型的藥物柴胡1 7 白芍2 10 當歸1 7 香附1 7 牡丹皮1 6 桅子1 6 玫 瑰花1 6麥芽5 40 墨旱蓮1 7 女貞子1 7。
4.根據(jù)一種專用于制備權利要求1或2或所述藥物顆粒劑或膠囊劑或片劑或丸劑的方 法，其特征在于具有下述的工藝步驟①取方中香附、當歸提取揮發(fā)油，牡丹皮提取丹皮酚，蒸餾后的水溶液及藥渣另器收集；②揮發(fā)油、丹皮酚合并，用環(huán)糊精包結；③柴胡等七味，加水煎煮二次，第一次煎煮2小時；第二次加入上述藥渣煎煮1小時，合 并煎液，濾過。濾液與上述水溶液合并，濃縮至清膏；④步驟③所提清膏干燥成干浸膏粉；⑤步驟②所得環(huán)糊精包結物、步驟③所得浸膏粉加糊精混勻，制成顆粒，干燥，制成顆 ?；蚰z囊劑或片劑。
5.根據(jù)權利要求5所述藥物顆粒劑或膠囊劑或片劑或丸劑的方法，其特征在于包結所 用環(huán)糊精為α-環(huán)糊精或β-環(huán)糊精或羥丙基環(huán)糊精。
6.根據(jù)權利要求5所述藥物顆粒劑或膠囊劑或片劑或丸劑的方法，其特征在于每次提 取時加水量為6 20倍。
7.根據(jù)權利要求5所述藥物顆粒劑或膠囊劑或片劑或丸劑的方法，其特征在于提取后 合并的水溶液濃縮成的清膏相對密度為1. 05 1. 50。
8.根據(jù)權利要求5所述藥物顆粒劑或膠囊劑或片劑或丸劑的方法，其特征在于所提清 膏干燥方法為常溫干燥、減壓干燥、噴霧干燥、微波干燥。
9.根據(jù)權利要求5所述藥物顆粒劑或膠囊劑或片劑或丸劑的方法，其特征在于的制顆 粒的方法為濕法制粒、干法制粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于治療高泌乳素血癥的中藥及其制備方法。本發(fā)明以柴胡、白芍、當歸、香附、牡丹皮、梔子、玫瑰花、麥芽、墨旱蓮、女貞子十味中藥材制備而成。全方具有疏肝解郁、滋陰養(yǎng)血、清熱除煩功效，用于經前期緊張綜合癥、不孕癥伴有血清泌乳素增高，癥屬肝郁化熱、陰血虧虛者。癥見月經不調或閉經，或婚后久不受孕，胸脅或乳房脹痛，頭暈目眩，心煩易怒，失眠，多夢，口燥咽干，腰膝酸軟，舌紅苔薄黃或薄白而干，脈弦細而數(shù)。臨床驗證結果表明安全、有效、對人體無毒副作用。
文檔編號A61K36/8998GK101810806SQ201010166168
公開日2010年8月25日 申請日期2010年5月10日 優(yōu)先權日2010年5月10日
發(fā)明者張?zhí)m英, 張岱州, 李秀珍, 王燕, 郭琪 申請人:山東省醫(yī)藥工業(yè)研究所