專利名稱：川芎嗪用于制備預(yù)防和治療抑郁癥的藥物的制作方法
川芎嗪用于制備預(yù)防和治療抑郁癥的藥物
背景技術(shù)：
川芎嗪(Chuanxiongzine)，化學(xué)名四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine),2,3,5, 6-四甲基吡嗪(2,3, 5,6-tetramethylpyrazine)(圖 1)，源自傘形科植物川芎(Ligusticum Chuanxiong Hort)和姜科植物郁金(Curcuma aromatica Salisb.)等的根莖。無色針狀結(jié)晶，有異臭，有吸濕性，易升華。熔點(diǎn)80 82°C，沸點(diǎn)190°C。易溶于熱水、石油醚，溶于氯仿、 稀鹽酸，微溶于乙醚，不溶于冷水。其鹽酸鹽為白色結(jié)晶性粉末，有臭，味苦，熔點(diǎn)91 °C，但其磷酸鹽不易升華。川芎嗪是一種中藥活血化瘀有效成分，較穩(wěn)定且給藥方便、見效快、療效好、副作用少；具有增加冠脈流量、降低動(dòng)脈壓力、增進(jìn)微循環(huán)、溶栓的作用；給麻醉大鼠口服顯示有抑制子宮自發(fā)運(yùn)動(dòng)作用。具有神經(jīng)節(jié)阻斷、降壓、抗菌作用；用于治療缺血性腦血管病、肝炎、流行性出血熱、心臟病、脈管炎、糖尿病慢性并發(fā)癥、腎絞痛、妊娠高血壓等。實(shí)驗(yàn)研究表明，川芎嗪具有典型的鈣離子拮抗劑的特性。川芎嗪對缺血性腦損傷有短期改善的效果，具有一定程度的促進(jìn)腦復(fù)蘇作用；可增加超氧化物歧化酶(SOD)活性， 降低丙二醛(MDA)水平；具有抗脂質(zhì)過氧化和防止或延緩實(shí)驗(yàn)性肝肺纖維化的作用；臨床上已用于心腦血管疾病的治療。抑郁癥(depression)的特征性癥狀是悲觀心境，自身感覺很壞；睡眠障礙，失眠或早醒；食欲很差，動(dòng)力不足；缺乏活力，興趣和愉快感消失；自責(zé)自罪，消極想死；體重下降；性欲降低。抑郁癥常有便秘和各種疼痛申訴，焦慮、恐怖、疑惑或強(qiáng)迫癥狀很普遍，抑郁性的先占觀念尤為常見。抑郁癥可分為原發(fā)性抑郁癥(雙相或單相抑郁癥)和繼發(fā)性抑郁癥(繼發(fā)于其他精神疾病或軀體疾病)。抑郁癥正成為全球第五大疾病，預(yù)計(jì)到2020年，將躍升為第二大疾病，并將成為致命疾病。世界衛(wèi)生組織已將抑郁癥、癌癥及艾滋病并列為21世紀(jì)的三大疾病及衛(wèi)生教育預(yù)防重點(diǎn)工作。鎮(zhèn)靜劑或安眠藥，副作用大，容易造成藥物依賴，治療效果也不好，不適用于抑郁癥。目前流行的抗抑郁癥藥物，包括有名的氟西汀、西普蘭(Celexa)和怡諾思 (Effexor)，都得在服用幾周后才開始見效，而且有副作用，其中包括降低性功能。此外，這些藥對大約三分之一的病人還無效。血清素調(diào)節(jié)劑屬新一代抗抑郁藥，效果較好且副作用小，但國內(nèi)尚未生產(chǎn)。從祖國醫(yī)藥中獨(dú)辟蹊徑，或許能找到防治抑郁癥的新藥。三環(huán)類抗抑郁藥(TCAs)自60年代就開始應(yīng)用于治療抑郁癥，目前尚用于治療其他精神疾患，如強(qiáng)制性障礙、注意力缺乏性疾病、恐慌、恐懼癥、慢性疼痛綜合征、周圍神經(jīng)病、夜間遺尿、焦慮癥、進(jìn)食障礙及偏頭痛的預(yù)防和藥物成癮戒斷治療的輔助治療等。在美國，醫(yī)生每年要開2500萬張三環(huán)類抗抑郁藥處方以治療試圖自殺的病人。1983年，三環(huán)類抗抑郁藥所致死亡占藥物相關(guān)死亡的第三位。三環(huán)抗抑郁藥，療效肯定，用于治療躁狂抑郁性抑郁癥、內(nèi)源性抑郁癥時(shí)有效率達(dá)70 80% ；維持治療，對于預(yù)防抑郁癥的復(fù)發(fā)亦有一定的作用。只是它們的抗膽鹼能及心臟方面的副作用，在一定程度上影響了它們的應(yīng)用。國內(nèi)外都在研制新的副作用較少較輕的抗抑郁藥，已初見成效，如異戊塞平、三唑酮、溴苯丙啶和安優(yōu)靈等，但它們的正反效應(yīng)及利弊，有待時(shí)間和實(shí)踐的檢驗(yàn)。首選治療抑郁癥三環(huán)類抗抑郁藥包括阿米替林、多慮平、丙咪嗪和氯丙咪嗪等，已基本替代用電痙攣治療抑郁癥。三環(huán)類抗抑郁藥又可再分為叔胺類如咪帕明、阿米替林、多塞平和仲胺類，后者多為叔胺類去甲基代謝物如去甲咪帕明(地昔帕明)、去甲替林。馬普替林屬四環(huán)類，但其藥理性質(zhì)與三環(huán)類抗抑郁藥相似。
發(fā)明概要本發(fā)明涉及川芎嗪作為用于制備預(yù)防和治療抑郁癥的藥物組合物，該藥物組合物包括川芎嗪和可藥用的載體。本發(fā)明涉及如權(quán)利1要求所定義的藥物的制備方法，該方法是指川芎嗪與可藥用的載體混合或溶解。川芎嗪可與任何可藥用的載體混合或溶解，如胃腸內(nèi)和胃腸外給藥的可藥用載體。該藥物以常規(guī)藥用制劑的形式使用，如固體形式的片劑、顆粒劑、粉劑、膠囊劑及扁囊劑等，或結(jié)晶性粉末狀針劑和液體形式的針劑、懸浮劑、糖漿劑及乳劑等。該藥物中使用可藥用的賦形劑和添加劑，這些可藥用的賦形劑和添加劑包括無毒的可相容的填料、粘合劑、崩解齊 、緩沖劑、防腐劑、抗氧化劑、潤滑劑、矯味劑、增稠劑、著色劑、乳化劑、穩(wěn)定劑等，如乳糖、檸檬酸、硬脂酸、蔗糖、玉米淀粉、明膠、瓊脂、果膠、花生油、可可脂、乙二醇、葡萄糖、鹽酸普魯卡因、鹽酸利多卡因及抗壞血酸等。該藥物可按各種制劑的常規(guī)工藝制備。本發(fā)明涉及川芎嗪作為治療抑郁癥的藥物。所制成的各種口服藥物中川芎嗪的劑量為每日每kg體重大約0. I-IOOmg,優(yōu)選約0. 05-50mg,更優(yōu)約0. l_20mg，最佳約I-IOmgo 每日分2-4次服用，10-30天為一療程，一般用藥3-10個(gè)療程，每個(gè)療程間隔5-30天。所制成的注射用藥物，可供肌肉注射、靜脈注射及靜脈點(diǎn)滴，其中川芎嗪的劑量為每日每kg體重0. 01_50mg，優(yōu)選約0. 05-25mg/kg，更優(yōu)約0. Ι-lOmg，最佳約0. 5-lOmg。每日分1-3次使用，10-30天為一療程，一般用藥3-30個(gè)療程，每個(gè)療程間隔5-30天。川芎嗪的毒副作用小，可較長時(shí)期服用。川芎嗪的劑量取決于病人的年齡、體重、病情及反應(yīng)等，精確的劑量及持續(xù)時(shí)間應(yīng)由醫(yī)生確定。川芎嗪作為治療抑郁癥的藥物，除常規(guī)劑型外，還可制成控釋劑和緩釋劑，以便減少用量，提高生物利用度，維持療效。下面列舉實(shí)驗(yàn)的內(nèi)容及其結(jié)果，作為川芎嗪可用于制備治療抑郁癥藥物的證據(jù)。動(dòng)物=NIH小鼠，7-8周齡，SPF級(jí)；SD雄性大鼠，190_230g，SPF級(jí)。試劑和藥物鹽酸氟西汀膠囊(fluoxetine hydrochloride capsules)、鹽酸川芎嗪、利血平(reserpine)、鹽酸氯米帕明(clomipraminehydrochloride)、5_羥基色氨酸(純度為98. 2% )和重酒石酸去甲腎上腺素注射液。一、大鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)方法SPF級(jí)雄性SD大鼠隨機(jī)分組，每組14只，分別為對照組、氟西汀(陽性對照) 組和川芎嗪組。實(shí)驗(yàn)前一天訓(xùn)練大鼠游泳lOmin。陽性對照組鹽酸氟西汀O0mg/kgX2) 灌胃(實(shí)驗(yàn)前17hJh)，川芎嗪組鹽酸川芎嗪^)、40、80mg/kgX2)灌胃(實(shí)驗(yàn)前17h、 30min)，對照組蒸餾水灌胃。陽性對照組大鼠末次給藥幾后，川芎嗪組與對照組末次給藥 (水)30min后，置大鼠于水溫25士1°C、水深25cm的塑料圓桶(高40cm，直徑30cm)中，每桶1只，每桶水只使用1次。俾大鼠在水中不能以后爪支撐身體，也不能以前爪攀附于缸壁， 連續(xù)觀察5min，測定并累計(jì)5min內(nèi)大鼠在水中停止掙扎、呈漂浮狀態(tài)、大鼠累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。統(tǒng)計(jì)處理采用Mudent’ s t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用(Γ 士 s )表示。結(jié)果結(jié)果見表1，與對照組的不動(dòng)時(shí)間(117. 1 士32. Is)相比，川芎嗪各組大鼠的不動(dòng)時(shí)間均有縮短，并呈一定的量效關(guān)系，其中川芎嗪(80mg/kgX2)組大鼠的不動(dòng)時(shí)間 (89. 0 士 37. Os)與對照組相比則有顯著性差異(P < 0. 05)。表1川芎嗪對大鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響
組別動(dòng)物數(shù)劑量不動(dòng)時(shí)間(rv)(mg/kg/dXd)(S，7 土 S )對照14一117.1±32.1氟西汀1420X277.2 士 44.6*川芎嗪1420X2103.6±48.2川芎嗪1440X299.0±28.0川芎嗪1480X289.0±37.0**P < 0. 05，與對照組相比。二、小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)方法SPF雄性NIH小鼠隨機(jī)分組，每組12只，分別為對照組、氟西汀(陽性對照) 組和川芎嗪組。實(shí)驗(yàn)前一天訓(xùn)練小鼠游泳15min。陽性對照組鹽酸氟西汀Q0mg/kgX2)灌胃(實(shí)驗(yàn)前17，7h)，川芎嗪組鹽酸川芎嗪(20.40.80mg/kgX2)灌胃(實(shí)驗(yàn)前17，IOmin)， 對照組蒸餾水灌胃。陽性對照組小鼠末次給藥幾后，川芎嗪組和對照組小鼠末次給藥 (水)10min后，置于水溫25°C、水深I(lǐng)Ocm的量筒(高20cm，直徑14cm)中，量筒之間放一個(gè)不透明隔板(以防小鼠彼此看到)，觀察6min，測定各組小鼠在后^iin內(nèi)的累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。 判斷不動(dòng)的標(biāo)準(zhǔn)停止掙扎，垂直體位，漂浮，僅做一些必要的活動(dòng)使其頭露出水面。統(tǒng)計(jì)處理采用Mudent’ s t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)用(Γ 土 s )表示。2.結(jié)果見表2，與對照組的不動(dòng)時(shí)間(90. 7士35. 9s)相比，川芎嗪各組小鼠的不動(dòng)時(shí)間均有縮短，并呈一定的量效關(guān)系，其中川芎嗪(40，80mg/kgX2)組小鼠的不動(dòng)時(shí)間(63. 8士25. Os，5士四.2s)與對照組相比則有顯著或非常顯著性差異(P < 0. 05，P < 0. 01)。表2川芎嗪對小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響
組別動(dòng)物數(shù) (η)劑量 .(mg/kg/dXd)不動(dòng)時(shí)間 (S’ 無土S)對照12一90. 7±35. 9氟西汀1220X257.1±34. 6*川芎嗪1220X271.2±36. 3川芎嗪1240X263. 8±25. 0*川芎嗪1280X254. 5±29. 2”*P < 0. 05，**P < 0. 01，與對照組相比。三、小鼠懸尾實(shí)驗(yàn)方法分組及給藥方法同小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，氟西汀(陽性對照)組小鼠末次給藥幾后，川芎嗪組和對照組小鼠末次給藥(水)IOmin后，將其尾端2cm的部位貼在一根水平木棍上，使動(dòng)物成倒掛狀態(tài)，其頭部離臺(tái)面約5cm(用隔板隔開相鄰動(dòng)物的視線)，觀察 6min，測定各組小鼠在后^iin內(nèi)的累計(jì)不動(dòng)時(shí)間。統(tǒng)計(jì)處理采用Mudent’ s t檢驗(yàn)，數(shù)據(jù)
用士 s )表示。結(jié)果結(jié)果見表3，與對照組的不動(dòng)時(shí)間(96. 2士39. 5s)相比，川芎嗪各組小鼠的不動(dòng)時(shí)間均有縮短，并呈一定的量效關(guān)系，其中川芎嗪(40，80mg/kgX2)組小鼠的不動(dòng)時(shí)間(52. 5士30. 3s，49. 2士27. 9s)與對照組相比則有顯著或非常顯著性差異(P < 0. 05，P < 0. 01)。表3川芎嗪對小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間的影響
權(quán)利要求
1.川芎嗪用于制備預(yù)防和治療抑郁癥的藥物。
全文摘要
川芎嗪(四甲基吡嗪)，是一種中藥活血化瘀有效成分。川芎嗪明顯縮短大小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間和小鼠懸尾不動(dòng)時(shí)間，部分逆轉(zhuǎn)慢性應(yīng)激引起的動(dòng)物的抑郁表現(xiàn)。與慢性應(yīng)激組比，川芎嗪組液體總消耗和糖水消耗量顯著增加，糖水偏愛百分比升高，水平運(yùn)動(dòng)得分增加，強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間縮短。川芎嗪部分逆轉(zhuǎn)利血平誘導(dǎo)的小鼠體溫降低、眼瞼下垂及運(yùn)動(dòng)不能，增強(qiáng)去甲腎上腺素對小鼠的毒性，但不增強(qiáng)5-羥色胺酸的甩頭反應(yīng)(與氟西汀不同)。川芎嗪的抗抑郁作用機(jī)制與氯米帕明類似。川芎嗪作為治療抑郁癥的藥物，除常規(guī)劑型外，還可制成控釋劑和緩釋劑，以便減少用量，提高生物利用度，維持療效。
文檔編號(hào)A61K31/4965GK102218066SQ201010166370
公開日2011年10月19日 申請日期2010年4月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月14日
發(fā)明者于廷曦, 于立堅(jiān), 馬潤娣 申請人:于廷曦