專利名稱：一種治療抑郁癥的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及中藥組合物的制備領(lǐng)域，具體涉及一種治療抑郁癥的藥物組合物及其 制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
抑郁癥是指以情緒低落、思維遲鈍并伴有興趣減低、主動(dòng)性下降等精神運(yùn)動(dòng)遲滯 癥狀為主要表現(xiàn)的一類心境障礙綜合癥，程度可以從輕度的憂傷、沮喪、自卑、自責(zé)，到重度 的自罪感、絕望、自殺傾向等。隨著社會(huì)的發(fā)展和生活節(jié)奏不斷加快，抑郁癥的發(fā)病率逐年 增高，已成為現(xiàn)代社會(huì)的高發(fā)病，被精神病和心理學(xué)專家稱為“精神科的感冒”。抑郁癥全球 發(fā)病率為3 5%，復(fù)發(fā)率高達(dá)85%，文化和經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)，社會(huì)競(jìng)爭(zhēng)激烈的國(guó)家和地區(qū)發(fā)病率 約為5 10%，成為威脅人類健康的第四大疾患。抑郁癥的確切病因至今并未徹底闡明，但目前大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，抑郁癥的發(fā)生，是 生化、遺傳和社會(huì)環(huán)境相互作用的結(jié)果。目前抑郁癥的臨床治療主要應(yīng)用化學(xué)合成藥物，包 括第1代(經(jīng)典)抗抑郁藥，單胺氧化酶抑制劑(MAOIs)、三環(huán)類(TCAs)和四環(huán)類抗抑郁 藥(HCAs)等；第2代(新型)抗抑郁藥，即選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)、5_HT/NE再 攝取抑制藥(SNRIs)、5-HT拮抗/攝取抑制藥(SARIs)等。合成抗抑郁藥大多存在抗抑郁 譜窄、副作用較大、藥價(jià)高及易復(fù)發(fā)等缺點(diǎn)?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明抑郁癥發(fā)病機(jī)制甚為復(fù) 雜，對(duì)于任何一種抗抑郁藥物，都有近1/3抑郁患者無法取得顯著療效，解決方法一般為聯(lián) 合用藥或使用具有多重作用機(jī)制的藥物，但兩者均增加了出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)的可能性，影 響了服藥者的耐受性。抑郁癥在中醫(yī)學(xué)中屬“情志疾病”，相當(dāng)于“癲狂、臟躁、百合病、郁證”等病證的范 疇。中醫(yī)治療抑郁癥優(yōu)勢(shì)在于“整體觀念”和“辨證論治”，通過復(fù)方中各效應(yīng)成分對(duì)機(jī)體多 系統(tǒng)、多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的調(diào)節(jié)，達(dá)到治療疾病的目的。隨著中藥復(fù)方抗抑郁研究的深入開展， 中藥治療抑郁癥的優(yōu)勢(shì)已逐漸顯現(xiàn)。但目前中醫(yī)臨床用藥主要是使用一些基本方加減的湯 劑、散劑等傳統(tǒng)劑型和局部應(yīng)用的醫(yī)院制劑，未能產(chǎn)業(yè)化和市場(chǎng)化。因此，發(fā)明療效好、毒副 作用低、價(jià)格低，治療抑郁癥的中成藥是十分必要和迫切的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于根據(jù)現(xiàn)有的治療抑郁癥藥物中主要是使用一些基本方加減的 湯劑、散劑等傳統(tǒng)劑型，未能產(chǎn)業(yè)化和市場(chǎng)化，而且有毒副作用的問題，提供一種療效好、毒 副作用低的藥物組合物。本發(fā)明另一目的在于提供上述藥物組合物的制備方法。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供上述藥物組合物的應(yīng)用。本發(fā)明上述目的通過以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn)一種藥物組合物，包含如下按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的組分桂枝3 60，甘草3 60，巴戟 天6 90。
作為一種優(yōu)選方案，本發(fā)明藥物組合物還可包含如下按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的組分白芍 3 60，龍骨6 120，酸棗仁6 120。上面所述的原料藥，均指符合中國(guó)藥典規(guī)定的中藥材或飲片，其具體的種屬為(1)桂枝為樟科植物肉桂Cinnamomum cassia Presl的干燥嫩枝。(2)白芍為毛茛科植物芍藥Paeonia lactiflora Pall.的干燥根。(3)甘草為豆科植物甘草Glycyrrhiza uralensis Fisch.、脹果甘草 Glycyrrhiza inflata Bat.或光果甘草 Glycyrrhiza glabra L.的干燥根及根蓮。(4)龍骨為古代哺乳動(dòng)物如三趾馬、犀類、鹿類、牛類、象類等的骨骼化石。(5)酸棗仁為鼠李科植物酸棗 Ziziphus jujuba Mill. var. spinosa(Bunge)Hu ex H. F. Chou的干燥成熟種子。(6)巴戟天為茜草科植物巴戟天Morinda officinalis How的干燥根。方中桂枝辛甘而溫，歸心、肺、膀胱經(jīng)，功效發(fā)汗解肌、溫通經(jīng)脈、助陽化氣，善于宣 通衛(wèi)陽；白芍味苦、酸，性涼，歸肝、脾經(jīng)，功效養(yǎng)血柔肝、緩中止痛、斂陰收汗。二者配伍是調(diào) 和營(yíng)衛(wèi)之要藥。甘草補(bǔ)脾和胃、緩急止痛、益氣復(fù)脈，與桂枝配伍能夠振奮心陽，則衛(wèi)氣得以 宣暢；與芍藥配伍酸甘化陰，則營(yíng)氣得充，營(yíng)衛(wèi)調(diào)和，心神安寧，睡眠有望復(fù)常。龍骨味甘、 澀，性微寒，歸心、肝經(jīng)，功效平肝潛陽、鎮(zhèn)靜安神、收斂固澀。龍骨與桂枝、芍藥配伍，使調(diào) 和營(yíng)衛(wèi)之中，兼能鎮(zhèn)靜安神，動(dòng)中寓靜，相反相成，共成調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，益氣鎮(zhèn)靜，寧心安神之功。 甘，辛，微溫。歸腎、肝經(jīng)。巴戟天補(bǔ)腎陽，強(qiáng)筋骨，祛風(fēng)濕。具有宣陽補(bǔ)益之功效。營(yíng)衛(wèi)失 和，心神不寧，加酸棗仁寧心安神。酸棗仁甘溫，養(yǎng)心安神，醒脾補(bǔ)陰，斂汗寧心。用酸棗仁 養(yǎng)心安神，安定五臟，為佐藥。全方合用，具有宣通心陽、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，益氣寧心之功。將上述原料藥，根據(jù)臨床治療的需要，按中藥制劑常規(guī)工藝，加入常規(guī)輔料，制成 多種口服劑型，包括膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑或口服液。本發(fā)明藥物組合物的制備膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或丸劑時(shí)，可以為如下步 驟(1)取原料藥，將桂枝加3 7倍體積的水，浸泡O 2h，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油 3 5h ；(2)將揮發(fā)油加1 3倍體積的乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml 5 Sg 70 120ml的比例混合，在30 85°C下攪拌包合至無揮發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā) 油的β-環(huán)糊精包合物，粉碎，過篩，備用；(3)將甘草、巴戟天加30 90體積％乙醇回流提取2 4次，每次加4 10倍體 積的乙醇，回流1 2h，醇液過濾，濾液回收乙醇，余液濃縮干燥，粉碎，與揮發(fā)油的β -環(huán)糊 精包合物細(xì)粉混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料，制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或丸劑。當(dāng)本發(fā)明組合物中包含白芍、龍骨和酸棗仁時(shí)，制備方法如下(1)取原料藥，將桂枝加3 7倍體積的水，浸泡0 2h，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油 3 5h ；(2)將揮發(fā)油加1 3倍體積的乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml 5 Sg 70 120ml的比例混合，在30 85°C下攪拌包合至無揮發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā) 油的β-環(huán)糊精包合物，粉碎，過篩，備用；
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(3)桂枝藥渣與甘草、龍骨合并，加水煎煮2 3次，每次加10 15倍體積的水， 煎煮1 2h，煎煮液與桂枝提取揮發(fā)油后的水溶液混合，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 05 1. 10的清膏；(4)將白芍、酸棗仁、巴戟天加30 90體積％乙醇回流提取2 4次，每次加4 10倍體積的乙醇，回流1 2h，醇液過濾，濾液回收乙醇，余液與上述清膏合并，濃縮干燥， 粉碎成細(xì)粉，與揮發(fā)油的3 “環(huán)糊精包合物細(xì)粉混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料，制成膠囊 劑、片劑、顆粒劑、散劑或丸劑。作為一種優(yōu)選方案，上述制備方法包括如下步驟(1)取原料藥，將桂枝加5倍體積的水浸泡0. 5h，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4h ；(2)將揮發(fā)油用等體積的乙醇溶解，6倍質(zhì)量的環(huán)糊精和12倍體積的水進(jìn)行 包合至無揮發(fā)油味，包合物40°C干燥，粉碎，過40目篩，備用；(3)桂枝藥渣與甘草、龍骨合并，加水煎煮2次，每次加10倍體積的水，煎煮1. 5h， 煎煮液與提取揮發(fā)油后的水溶液混合，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 10的清膏；(4)將白芍、酸棗仁、巴戟天加50體積％乙醇回流提取2次，每次加8倍體積的醇， 回流1. 5h，合并醇液，減壓回收乙醇，余液與上述清膏合并，濃縮干燥，粉碎成細(xì)粉，與揮發(fā) 油日-環(huán)糊精包合物細(xì)粉混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料，制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑 或丸劑。上述制備方法中，所述干燥為常規(guī)干燥、減壓干燥或噴霧干燥。使用本發(fā)明藥物組合物制備口服液時(shí)，可以為如下步驟(1)取原料藥，將桂枝加3 7倍體積的水，浸泡0 2h，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油 3 5h ；(2)將揮發(fā)油溶于10 40倍體積的無水乙醇中，制得揮發(fā)油的乙醇溶液；(3)取枝藥渣與巴戟天、甘草、龍骨，加水煎煮2 3次，每次加5 15倍體積的 水，煎煮1 3h，合并煎液，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 05 1. 10的清膏；(4)將白芍、酸棗仁加30 90體積％乙醇回流提取2 4次，每次加4 10倍 體積的醇，回流1 2h，合并乙醇液，過濾，濾液減壓回收乙醇，至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 05 1. 10的清膏，與上述清膏合并，加乙醇使醇含量達(dá)70 90體積％，濾過，濾液減壓回收乙醇 至無醇味，與桂枝揮發(fā)油乙醇溶液混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料制成口服液。作為一種優(yōu)選方案，上述制備方法包括如下步驟(1)取原料藥，將桂枝加4倍體積的水，浸泡lh，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4h ；(2)將揮發(fā)油溶于10倍體積的無水乙醇中，制得揮發(fā)油的乙醇溶液；(3)取桂枝藥渣與巴戟天、甘草、龍骨，加水煎煮2次，每次加10倍體積的水，煎煮 1. 5h，合并煎液，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 10的清膏；(4)將白芍、酸棗仁加50體積％乙醇回流提取2次，每次加8倍體積的醇，回流 1.5h，合并乙醇液，濾過，濾液減壓回收乙醇，至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 10的清膏，與上述清膏 合并，加乙醇使醇含量達(dá)85體積％，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，與桂枝揮發(fā)油乙醇 溶液混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料制成口服液。本發(fā)明藥物組合物可以用于制備治療抑郁癥藥物。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下有益效果
本發(fā)明藥物組合物具有宣通心陽、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)，益氣寧心之功效，用于抑郁癥具有明 顯的治療作用。大量動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明本發(fā)明藥物組合物具有抗抑郁的作用，同時(shí)未見有明 顯的毒副作用?？梢姳景l(fā)明藥物組合對(duì)抑郁癥有明確、安全的治療效果。
具體實(shí)施例方式以下結(jié)合實(shí)施例來進(jìn)一步解釋本發(fā)明，但實(shí)施例并不對(duì)本發(fā)明做任何形式的限定。實(shí)施例1獲得性絕望動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)方法昆明種小鼠60只，雌雄各半，體重18 20g。在正常飲食，自然光照，光暗 周期為12h，室溫(23士 1)°C，安靜環(huán)境下飼養(yǎng)3天，使之適應(yīng)環(huán)境。隨即按照體重隨機(jī)分為 4組，每組15只，即空白對(duì)照組、鹽酸阿米替林組、抗抑郁中藥(桂枝、巴戟天、甘草、白芍、 龍骨、酸棗仁)高劑量組、抗抑郁中藥低劑量組?？瞻讓?duì)照組給予生理鹽水，按0.2ml/10g 灌胃給藥，每天一次，連續(xù)給藥10天；鹽酸阿米替林組開始7天正常飲食，不給予任何藥物， 實(shí)驗(yàn)前3天給予鹽酸阿米替林，給藥量為50mg/Kg，0. 2ml/10g灌胃給藥，每天一次，連續(xù)給 藥3天；分別給予抗抑郁中藥高劑量組(15g/kg)和抗抑郁中藥低劑量組(3. 75g/kg)，按 0. 2ml/10g灌胃給藥，每天一次，連續(xù)給藥10天，各組均在實(shí)驗(yàn)前12小時(shí)禁水禁食。1、對(duì)懸尾小鼠抑郁模型的影響各組均在末次給藥Ih后，將昆明種小鼠離尾巴尖端2cm的部位用透明膠貼在一水 平木板上，木板距離地面20cm，使動(dòng)物呈現(xiàn)倒掛狀態(tài)，小鼠頭部距離地面10cm。懸掛兩側(cè)用 木板隔開動(dòng)物視線，動(dòng)物為克服不正常的體位而掙扎活動(dòng)，但活動(dòng)一定時(shí)間后，出現(xiàn)間斷性 “不動(dòng)”，顯示“失望”狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)時(shí)，讓動(dòng)物在木板上適應(yīng)2min，然后累計(jì)5min內(nèi)小鼠的不 動(dòng)時(shí)間，并觀察小鼠掙扎幅度。2、對(duì)強(qiáng)迫游泳致小鼠抑郁模型的影響各組均在末次給藥Ih后，將小鼠放入高28. 5cm，直徑13. 5cm，水深(10 士 2) cm的 圓柱形玻璃標(biāo)本缸中，每缸一只，水溫(18士 1)°C。游泳時(shí)小鼠為克服不正常的感覺而在水 中掙扎，但掙扎一定時(shí)間后，出現(xiàn)間斷性“不動(dòng)”，表現(xiàn)為在水中停止掙扎、呈漂浮狀態(tài)，或僅 有細(xì)小的肢體運(yùn)動(dòng)以保持頭部浮在水面，顯示失望狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)時(shí)，小鼠在缸中游泳2min適 應(yīng)，然后累計(jì)5min內(nèi)小鼠的不動(dòng)時(shí)間。結(jié)果1、對(duì)懸尾小鼠抑郁模型的影響鹽酸阿米替林組的不動(dòng)時(shí)間明顯少于空白對(duì)照組，有非常顯著性差異(P <0.01)；藥液-1組的不動(dòng)時(shí)間與空白對(duì)照組相比，有明顯差異(P < 0. 05)，比藥液-2組 的不動(dòng)時(shí)間少；藥液_2組與空白對(duì)照組相比，差異無顯著性。結(jié)果見表1。表1抗抑郁中成藥對(duì)鼠尾懸掛不動(dòng)時(shí)間的影響(又±SD)
7 注與空白對(duì)照組比較#P < 0. 01，*P < 0. 05 (t檢驗(yàn))。2、對(duì)強(qiáng)迫游泳致小鼠抑郁模型的影響鹽酸阿米替林組的不動(dòng)時(shí)間明顯少于空白對(duì)照組，有顯著性差異(P < 0. 01)；藥 液-1組的不動(dòng)時(shí)間比藥液-2組的不動(dòng)時(shí)間顯著減少，與空白對(duì)照組相比，差異有顯著性(P <0.01)，藥液-2組與空白對(duì)照組相比，差異不顯著(P>0.05)。結(jié)果見表2。表2抗抑郁中成藥對(duì)小鼠強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響(又±SD) 注與空白對(duì)照組比較#P < 0. 01 (t檢驗(yàn))。實(shí)施例2慢性不可預(yù)知應(yīng)激模型實(shí)驗(yàn)方法選用SD成年健康大鼠，體重180g 200g，在正常飲食，自然光照，光暗周期 為12h，室溫(23士 1) °C，安靜環(huán)境下飼養(yǎng)，使之適應(yīng)環(huán)境3天。隨即在安靜房間內(nèi)進(jìn)行自主 活動(dòng)試驗(yàn)進(jìn)行行為學(xué)評(píng)分，從合格者(50 <水平運(yùn)動(dòng)得分< 220)中挑選得分水平接近的大 鼠，隨機(jī)分為4組，每組8只，即空白對(duì)照組、模型組、抗抑郁中藥高劑量組、抗抑郁中藥低 劑量組?？瞻讓?duì)照組，不給予任何刺激，正常飼養(yǎng)，給予生理鹽水，按10ml/Kg灌胃給藥，每 天一次，連續(xù)給藥43天。抑郁模型組單籠飼養(yǎng)，給予生理鹽水，按10ml/Kg灌胃給藥，每天 一次，連續(xù)給藥43天。藥液高劑量組單籠飼養(yǎng)，在進(jìn)行刺激16天后給予高劑量藥液，給藥 量為6. 4g生藥/Kg (成年人以60Kg計(jì)，用藥劑量為成年人臨床最大用藥劑量的20倍)，按 lml/10g灌胃給藥，每天一次，連續(xù)給藥35天。藥液低劑量組單籠飼養(yǎng)，在進(jìn)行刺激16天 后給予低劑量藥液，給藥量為1.6g生藥/Kg(成年人以60Kg計(jì)，用藥劑量為成年人臨床最 大用藥劑量的5倍)，按0. 5ml/10g灌胃給藥，每天一次，連續(xù)給藥35天。各組均在實(shí)驗(yàn)前
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各組大鼠于進(jìn)行4天的lh 糖水偏愛試驗(yàn)后正式開始給予不可預(yù)見慢性應(yīng) 激性刺激，每天一種，刺激因素包括單籠飼養(yǎng)、禁食24h、禁水(空瓶)24h、2h行為限制、濕 籠、搖晃5分鐘(恒溫水浴床，轉(zhuǎn)速160rpm，5min)、2h明暗顛倒、持續(xù)燈亮24h、4°C冰水中游 泳5min ；每天給予刺激一至兩種，平均每種刺激被采用5次，同種刺激因素不連續(xù)進(jìn)行，使 動(dòng)物不能預(yù)料刺激的發(fā)生?？瞻讓?duì)照組正常飲食，不給予任何刺激。對(duì)空白對(duì)照組、抑郁模 型組、藥液高劑量組和藥液低劑量組行為學(xué)得分、體重增加量、糖水偏愛、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)指 標(biāo)進(jìn)行比較。1、體重觀察每日8:00 12:00進(jìn)行灌胃，下午4:00給等量食物，觀察體重變化。分別在建立 抑郁模型前和給予刺激16天、32天、43天后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。2、lh lwt%糖水偏愛試驗(yàn)試驗(yàn)前，在隔噪音、安靜的房間內(nèi)，訓(xùn)練動(dòng)物適應(yīng)含糖飲水，每籠同時(shí)放置2個(gè)水 瓶，第一個(gè)24h，兩瓶均裝有1 wt %蔗糖水，隨后的24h，一個(gè)瓶裝1 wt %糖水，一個(gè)瓶裝純水。 2h的禁食禁水后進(jìn)行動(dòng)物的基礎(chǔ)糖水/純水消耗試驗(yàn)，同時(shí)給與每只大鼠事先定量并稱量 好的兩瓶水一瓶糖水，一瓶純水。60min后，取走兩瓶并稱重。計(jì)算動(dòng)物的總液體消 耗、糖水消耗、純水消耗、糖水偏愛(糖水偏愛％=糖水消耗/總液體消耗X100% )。此實(shí)驗(yàn)分別在建立抑郁模型前和給予刺激16天、32天、43天后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。3、自主活動(dòng)(Open-field text)實(shí)驗(yàn)敞箱裝置由硬紙皮制成，底面為lOOcmX 100cm的正方形，并用不脫色筆劃分為 10X10個(gè)面積相等的方格，裝置高40cm。在8:00 18:00之間的安靜房間內(nèi)進(jìn)行此項(xiàng)試 驗(yàn)觀察。實(shí)驗(yàn)時(shí)將大鼠置于中心方格內(nèi)，讓其適應(yīng)環(huán)境2min，然后累計(jì)大鼠在5min內(nèi)穿越 的格數(shù)(三爪以上進(jìn)入方格內(nèi)方可記為1分)為水平運(yùn)動(dòng)得分(crossing)；直立次數(shù)(兩 爪離開底面為標(biāo)志，無論動(dòng)物站立多長(zhǎng)時(shí)間直至放下兩爪方可記為1分)，為垂直運(yùn)動(dòng)得分 (rearing)。在給予刺激16天、32天、43天后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。4、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)在進(jìn)行體重稱量、lh 糖水偏愛試驗(yàn)和自主活動(dòng)實(shí)驗(yàn)，抑郁模型組與空白對(duì) 照組相比，有明顯差異，顯示建立模型成功。在給予刺激43天后，進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)，將 大鼠放入高28. 5cm，直徑13. 5cm，水深(18 士 2) cm的圓柱形玻璃標(biāo)本缸中，每缸一只，水溫 (4士 1)°C。游泳時(shí)大鼠為克服不正常的感覺而在水中掙扎，但掙扎一定時(shí)間后，出現(xiàn)間斷 性“不動(dòng)”，表現(xiàn)為在水中停止掙扎、呈漂浮狀態(tài)，或僅有細(xì)小的肢體運(yùn)動(dòng)以保持頭部浮在水 面，顯示失望狀態(tài)。實(shí)驗(yàn)時(shí)，大鼠在缸中游泳2min適應(yīng)，然后累計(jì)5min內(nèi)大鼠的不動(dòng)時(shí)間。結(jié)果1、應(yīng)激前體重觀察、自主活動(dòng)及l(fā)h 糖水偏愛實(shí)驗(yàn)各組動(dòng)物在造模前各項(xiàng)指標(biāo)測(cè)量相近，組間比較無顯著性差異。結(jié)果見表3。表3應(yīng)激前動(dòng)物的體重、自主活動(dòng)及液體消耗量(n = 8 X±SD )
9 2、給予刺激16天后各項(xiàng)指標(biāo)如表4所示給予各項(xiàng)刺激16天后，抑郁模型組的各項(xiàng)指標(biāo)均有所下降，藥液高劑 量組的各項(xiàng)指標(biāo)較接近正常組，已初步顯示抗抑郁中成藥的高劑量有抗抑郁效果。表4 16天刺激后藥液對(duì)體重、自主活動(dòng)及液體消耗量的影響(η = 8 X+SD ) 注與空白組相比:，ΔΔΡ<0·01，ΔΡ<0·05 ；與抑郁模型組相比#Ρ<0. 01， *Ρ < 0. 05 (t 檢驗(yàn))。3、給予刺激32天后各項(xiàng)指標(biāo)給予各項(xiàng)刺激32天后，從體重觀察和水平運(yùn)動(dòng)得分值可看出，藥液高劑量組明顯 高于抑郁模型組(P < 0.01)，且與正常組的值較接近，顯示該抗抑郁中成藥液的高劑量有 抗抑郁效果。結(jié)果見表5。表5 32天刺激后抑郁靈對(duì)體重、自主活動(dòng)及液體消耗量的影響(η = 8 X+SD ) 注與空白組相比:ΔΔΡ<0.01,ΔΡ<0. 05 ；與抑郁模型組相比#Ρ<0. 01， *Ρ < 0. 05 (t 檢驗(yàn))。4、給予43天刺激后各項(xiàng)指標(biāo)給予各項(xiàng)刺激43天后，在體重觀察和行為學(xué)上，用藥組與抑郁模型組相比均有差 異，尤其是藥液高劑量組(體重P < 0. 01，水平運(yùn)動(dòng)得分P < 0. 01，垂直得分P < 0. 01)，接近正常組的值，證明抗抑郁中成藥藥液的高劑量對(duì)抑郁模型有抗抑郁作用。結(jié)果見表6。表6 43天刺激后抑郁靈對(duì)體重、自主活動(dòng)及液體消耗量的影響(η = 8 X+SD ) 注與空白組相比:ΔΔΡ<0.01,ΔΡ<0. 05 ；與抑郁模型組相比:**Ρ<0·01， *Ρ < 0. 05 (t 檢驗(yàn))。5、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)給予各項(xiàng)刺激43天后，進(jìn)行強(qiáng)迫游泳實(shí)驗(yàn)。與抑郁模型組對(duì)比，藥液低劑量組和 藥液高劑量組均能明顯縮短不動(dòng)時(shí)間(P < 0. 05)，說明抑郁靈藥液的低、高劑量對(duì)抑郁模 型有一定的抗抑郁作用。結(jié)果見表7。表7 43天刺激后抑郁靈對(duì)強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間的影響(η = 8 X±SD ) 注與模型組相比*P < 0. 05 (t檢驗(yàn))由表3-表7可知，多個(gè)因素刺激后，抑郁模型組的大鼠體重下降，在水平運(yùn)動(dòng)和垂 直運(yùn)動(dòng)得分均顯著下降。而抗抑郁中成藥藥液治療組的大鼠則較接近正常水平，尤其是抗 抑郁中成藥藥液的高劑量組，它能提高抑郁大鼠的體重、水平運(yùn)動(dòng)得分、垂直運(yùn)動(dòng)得分，縮 短強(qiáng)迫游泳不動(dòng)時(shí)間。實(shí)驗(yàn)結(jié)論抗抑郁實(shí)驗(yàn)顯示該抗抑郁中成藥能顯著延長(zhǎng)小鼠游泳時(shí)間，縮短懸尾 小鼠不動(dòng)時(shí)間；提高抑郁大鼠的體重，水平、垂直運(yùn)動(dòng)得分，無糖水偏愛，且呈明顯量效關(guān) 系。實(shí)施例3膠囊劑的制備桂枝IOkg 巴戟天15kg 甘草IOkg取上述原料藥，將桂枝加4倍體積的水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油3h ；將揮發(fā)油加等 量乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml 5g 70ml的比例混合，在室溫下攪拌包合至無揮
11發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合物，粉碎，過篩，備用；巴戟天、甘草加30 90體積％乙醇回流提取2次，每次加6倍體積的醇，回流2h，醇液過濾，濾液回收乙醇，減壓 濃縮、干燥，粉碎，與揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物細(xì)粉混合均勻，加入15wt%微晶纖維素，40體 積％乙醇制粒，低溫干燥，整粒，裝入膠囊。實(shí)施例4片劑的制備桂枝IOkg 巴戟天20kg 甘草IOkg取上述原料藥，將桂枝加4倍體積的水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油3h ；將揮發(fā)油加等 量乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml 5g 70ml的比例混合，在室溫下攪拌包合至無揮 發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā)油的β-環(huán)糊精包合物，粉碎，過篩，備用；巴戟天、甘草加30 90體積％乙醇回流提取2次，每次加6倍體積的醇，回流2h，醇液過濾，濾液回收乙醇，減壓 濃縮、干燥，粉碎，與揮發(fā)油環(huán)糊精包合物細(xì)粉混合均勻，加入適量微晶纖維素、微粉硅 膠，50體積％乙醇制粒，低溫干燥，整粒，壓制成片劑。實(shí)施例5顆粒劑的制備桂枝IOkg 巴戟天20kg 甘草IOkg取原料藥，將桂枝加4倍體積的水，浸泡lh，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4h ；備用；巴戟天、甘草加60體積％乙醇回流提取3次，每次加6倍體積的醇，回流2h， 醇液過濾，濾液減壓回收乙醇，濃縮液噴霧干燥，加入適量乳糖、阿斯帕坦，60體積％乙醇制 粒，低溫干燥，整粒，取揮發(fā)油用10倍體積量乙醇稀釋，噴入顆粒中，揮干乙醇，即得。實(shí)施例6丸劑的制備桂枝15kg 巴戟天15kg 甘草IOkg取上述原料藥，將桂枝加5倍體積的水，浸泡lh，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油5h ；將揮 發(fā)油加2倍體積的乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml 7g IOOml的比例混合，在40°C 下攪拌包合至無揮發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā)油的環(huán)糊精包合物，粉碎，過篩，備用； 巴戟天、甘草加60體積％乙醇回流提取3次，每次加6倍體積的醇，回流2h，醇液過濾，濾液 減壓回收乙醇，繼續(xù)濃縮成50°C時(shí)相對(duì)密度1. 35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，和揮發(fā)油 β -環(huán)糊精包合物混合均勻，泛制成丸。實(shí)施例7膠囊劑的制備桂枝IOkg 白芍20kg 甘草IOkg龍骨15kg 酸棗仁20kg 巴戟天5kg取上述原料藥，將桂枝加4倍體積的水，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油3h;將揮發(fā)油加等 量乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml 5g 70ml的比例混合，在室溫下攪拌包合至無 揮發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā)油的環(huán)糊精包合物，粉碎，過篩，備用；桂枝藥渣與甘草、 龍骨合并，加水煎煮2次，每次加10倍體積的水，煎煮lh，煎煮液與桂枝提取揮發(fā)油后的水 溶液混合，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 05的清膏；將白芍、酸棗仁、巴戟天加30體積％乙醇 回流提取2次，每次加6倍體積的醇，回流lh，醇液過濾，濾液回收乙醇，余液與上述清膏合 并，濃縮，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，與揮發(fā)油β-環(huán)糊精包合物細(xì)粉混合均勻，加入15襯％微 晶纖維素，40體積％乙醇制粒，裝入膠囊。實(shí)施例8片劑的制備桂枝15kg 白芍25kg 甘草15kg
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龍骨20kg 酸棗仁25kg 巴戟天IOkg取上述原料藥，將桂枝加7倍體積的水，浸泡2h，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油5h ；將揮 發(fā)油加3倍量乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml Sg 120ml的比例混合，在85°C下攪 拌包合至無揮發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā)油的環(huán)糊精包合物，粉碎，過篩，備用；桂枝 藥渣與甘草、龍骨合并，加水煎煮3次，每次加水15倍體積，煎煮2h，煎煮液與桂枝提取揮發(fā) 油后的水溶液混合，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 10的清膏；將白芍、酸棗仁、巴戟天加90體 積％乙醇回流提取4次，每次加6倍體積的醇，回流2h，醇液過濾，濾液回收乙醇，余液與上 述清膏合并，濃縮，干燥，粉碎成細(xì)粉，與揮發(fā)油包合物混合均勻，加入適量微晶纖維素、微 粉硅膠，50體積％乙醇制粒，低溫干燥，整粒，壓制成片劑。實(shí)施例9顆粒劑的制備桂枝20kg 白芍30kg 甘草20kg龍骨25kg 酸棗仁30kg 巴戟天15kg取原料藥，將桂枝加4倍體積的水，浸泡lh，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4h ；備用；桂 枝藥渣與甘草、龍骨合并，加水煎煮2次，每次加12倍體積的水，煎煮1. 5h，煎煮液與桂枝提 取揮發(fā)油后的水溶液混合，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 08的清膏；將白芍、酸棗仁、巴戟天加 60體積％乙醇回流提取3次，每次加6倍體積的醇，回流2h，醇液過濾，濾液回收乙醇，余液 與上述清膏合并，噴霧干燥，加入適量乳糖、阿斯帕坦，60體積％乙醇制粒，低溫干燥，整粒， 取揮發(fā)油用10倍體積量乙醇稀釋，噴入顆粒中，揮干乙醇，既得。實(shí)施例10散劑的制備桂枝IOkg 白芍30kg 甘草20kg龍骨15kg 酸棗仁20kg 巴戟天15kg取上述原料藥，混合在一起粉碎，過5號(hào)篩，得到細(xì)粉分裝成散劑。實(shí)施例11 口服液的制備桂枝20kg 白芍20kg 甘草IOkg龍骨25kg 酸棗仁20kg 巴戟天15kg取上述原料藥，將桂枝加4倍體積的水，浸泡lh，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4h ；將揮 發(fā)油溶于10倍體積的無水乙醇中，制得揮發(fā)油的乙醇溶液；取桂枝藥渣與巴戟天、甘草、 龍骨，加水煎煮2次，每次加10倍體積的水，煎煮1.5h，合并煎液，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度 1. 10的清膏；將白芍、酸棗仁加50體積％乙醇回流提取2次，每次加8倍體積的醇，回流 1.5h，合并乙醇液，濾過，濾液減壓回收乙醇，至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 10的清膏，與上述清膏 合并，加乙醇使醇含量達(dá)85%，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，與桂枝揮發(fā)油乙醇溶液 混合均勻，加水至所需總量，滅菌，分裝成口服液。實(shí)施例12丸劑的制備桂枝15kg 白芍30kg 甘草IOkg龍骨25kg 酸棗仁25kg 巴戟天15kg取上述原料藥，將桂枝加5倍體積的水，浸泡lh，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油5h ；將揮 發(fā)油加2倍體積的乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml 7g IOOml的比例混合，在40°C 下攪拌包合至無揮發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā)油的環(huán)糊精包合物，粉碎，過篩，備用； 桂枝藥渣與甘草、龍骨合并，加水煎煮2次，每次加10倍體積的水，煎煮lh，煎煮液與桂枝提
13取揮發(fā)油后的水溶液混合，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 10的清膏；將白芍、酸棗仁、巴戟天加 50體積％乙醇回流提取2次，每次加8倍體積的醇，回流2h，醇液過濾，濾液回收乙醇，余液 與上述清膏合并，繼續(xù)濃縮成50°C時(shí)相對(duì)密度1. 35的稠膏，減壓干燥，粉碎成細(xì)粉，和揮發(fā) 油β-環(huán)糊精包合物混合均勻，泛制成丸。
權(quán)利要求
一種藥物組合物，其特征在于包含如下按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的組分桂枝3～60，甘草3～60，巴戟天6～90。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于所述藥物組合物還包含如下按質(zhì)量 份數(shù)計(jì)的組分白芍3 60，龍骨6 120，酸棗仁6 120。
3.權(quán)利要求1所述藥物組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)取原料藥，將桂枝加3 7倍體積的水，浸泡0 2h，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油3 5h ；(2)將揮發(fā)油加1 3倍體積的乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml 5 8g 70 120ml的比例混合，在30 85°C下攪拌包合至無揮發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā)油的β-環(huán) 糊精包合物，粉碎，過篩，備用；(3)將甘草、巴戟天加30 90體積％乙醇回流提取2 4次，每次加4 10倍體積的 乙醇，回流1 2h，醇液過濾，濾液回收乙醇，余液濃縮干燥，粉碎，與揮發(fā)油的β -環(huán)糊精包 合物細(xì)粉混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料，制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或丸劑。
4.權(quán)利要求2所述藥物組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)取原料藥，將桂枝加3 7倍體積的水，浸泡0 2h，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油3 5h ；(2)將揮發(fā)油加1 3倍體積的乙醇稀釋后與β-環(huán)糊精和水以Iml 5 8g 70 120ml的比例混合，在30 85°C下攪拌包合至無揮發(fā)油味，低溫干燥，制得揮發(fā)油的β-環(huán) 糊精包合物，粉碎，過篩，備用；(3)桂枝藥渣與甘草、龍骨合并，加水煎煮2 3次，每次加10 15倍體積的水，煎煮 1 2h，煎煮液與桂枝提取揮發(fā)油后的水溶液混合，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 05 1. 10的 清膏；(4)將白芍、酸棗仁、巴戟天加30 90體積％乙醇回流提取2 4次，每次加4 10倍 體積的乙醇，回流1 2h，醇液過濾，濾液回收乙醇，余液與上述清膏合并，濃縮干燥，粉碎 成細(xì)粉，與揮發(fā)油的β “環(huán)糊精包合物細(xì)粉混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料，制成膠囊劑、 片劑、顆粒劑、散劑或丸劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述藥物組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)取原料藥，將桂枝加5倍體積的水浸泡0.5h，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4h ；(2)將揮發(fā)油用等體積的乙醇溶解，6倍質(zhì)量的β-環(huán)糊精和12倍體積的水進(jìn)行包合 至無揮發(fā)油味，包合物40°C干燥，粉碎，過40目篩，備用；(3)桂枝藥渣與甘草、龍骨合并，加水煎煮2次，每次加10倍體積的水，煎煮1.5h，煎煮 液與提取揮發(fā)油后的水溶液混合，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 10的清膏；(4)將白芍、酸棗仁、巴戟天加50體積％乙醇回流提取2次，每次加8倍體積的醇，回 流1. 5h，合并醇液，減壓回收乙醇，余液與上述清膏合并，濃縮干燥，粉碎成細(xì)粉，與揮發(fā)油 β _環(huán)糊精包合物細(xì)粉混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料，制成膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑或 丸劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求所述5藥物組合物的制備方法，其特征在于所述干燥為常規(guī)干燥、減 壓干燥或噴霧干燥。
7.權(quán)利要求2所述藥物組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)取原料藥，將桂枝加3 7倍體積的水，浸泡0 2h，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油3 5h ；(2)將揮發(fā)油溶于10 40倍體積的無水乙醇中，制得揮發(fā)油的乙醇溶液；(3)取枝藥渣與巴戟天、甘草、龍骨，加水煎煮2 3次，每次加5 15倍體積的水，煎 煮1 3h，合并煎液，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 05 1. 10的清膏；(4)將白芍、酸棗仁加30 90體積％乙醇回流提取2 4次，每次加4 10倍體積 的醇，回流1 2h，合并乙醇液，過濾，濾液減壓回收乙醇，至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 05 1. 10 的清膏，與上述清膏合并，加乙醇使醇含量達(dá)70 90體積％，濾過，濾液減壓回收乙醇至無 醇味，與桂枝揮發(fā)油乙醇溶液混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料制成口服液。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述藥物組合物的制備方法，其特征在于包括如下步驟(1)取原料藥，將桂枝加4倍體積的水，浸泡lh，水蒸氣蒸餾提取揮發(fā)油4h；(2)將揮發(fā)油溶于10倍體積的無水乙醇中，制得揮發(fā)油的乙醇溶液；(3)取桂枝藥渣與巴戟天、甘草、龍骨，加水煎煮2次，每次加10倍體積的水，煎煮 1. 5h，合并煎液，濃縮至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 10的清膏；(4)將白芍、酸棗仁加50體積％乙醇回流提取2次，每次加8倍體積的醇，回流1.5h， 合并乙醇液，濾過，濾液減壓回收乙醇，至50°C時(shí)相對(duì)密度1. 10的清膏，與上述清膏合并， 加乙醇使醇含量達(dá)85體積％，濾過，濾液減壓回收乙醇至無醇味，與桂枝揮發(fā)油乙醇溶液 混合均勻，再加入所需常規(guī)輔料制成口服液。
9.權(quán)利要求1或2所述藥物組合物在制備治療抑郁癥藥物中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療抑郁癥的藥物組合物及其制備方法和應(yīng)用。本發(fā)明藥物組合物包含如下按質(zhì)量份數(shù)計(jì)的組分桂枝3～60，甘草3～60，巴戟天6～90。本發(fā)明根據(jù)藥物的不同性質(zhì)，分別采用提取揮發(fā)油、水煎煮和乙醇提取等方式提取有效成分，得到本發(fā)明藥物組合物。本發(fā)明組合物具有宣通心陽、調(diào)和營(yíng)衛(wèi)、益氣寧心之功效，用于制備治療抑郁癥的藥物，對(duì)抑郁癥具有顯著、安全的治療效果，毒副作用小。
文檔編號(hào)A61K36/746GK101919924SQ201010172280
公開日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2010年5月7日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月7日
發(fā)明者丁元慶, 何偉, 沈雪梅 申請(qǐng)人:廣東藥學(xué)院