專利名稱：頭孢拉宗鈉水合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供抗菌藥物一頭孢拉宗鈉水合物及其 制備方法和用途。
背景技術(shù)：
頭孢拉宗鈉頭霉素衍生物，其抗菌作用與頭孢美唑近似。系廣譜抗生素，特別是 對大腸桿菌、克雷伯菌屬、檸檬酸菌屬、腸桿菌屬、沙雷菌屬和吲哚陽性變形桿菌有良好 的抗菌力；對各種細菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶較為穩(wěn)定，對β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)生菌也有較強 的抗菌作用。但頭孢拉宗鈉鈉對假單胞菌無效。目前，公開的文獻僅報道了頭孢拉宗鈉 (Cefbuperazone Sodium) (C22H28N9NaO9S2，分子量649. 63，CAS 號76648-01_6)，到目前為 止，國內(nèi)外尚沒有公開的文獻報道本發(fā)明的頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所涉及的是抗菌感染藥物頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物及其制備方法和用途，其 分子式為 C22H28N9NaO9S2 · ηΗ20，η = 0. 8 3 之間的數(shù)字，包括 1、1. 25、1. 5、2、3 等。本發(fā)明獲得的含有結(jié)晶水的頭孢拉宗鈉，令人驚奇的是，含結(jié)晶水的頭孢拉宗鈉 引濕性遠低于含有不結(jié)晶水的頭孢拉宗鈉，含有結(jié)晶水的頭孢拉宗鈉比不含結(jié)晶水的更能 穩(wěn)定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空 氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。令人驚奇的是，特征性的，本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的 失重平臺下具有對應(yīng)的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物，如頭孢拉宗鈉1 水合物、頭孢拉宗鈉2水合物、頭孢拉宗鈉3水合物等。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物能穩(wěn)定存儲。將頭孢拉宗鈉水合物和無水物樣 品進行引濕性試驗取頭孢拉宗鈉無水物和本發(fā)明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿 中，精密稱重，25°C、相對濕度為70%，分別于試驗Oh和IOh取樣，計算引濕增重的百分率， 結(jié)果顯示，無水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多，本發(fā)明的頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物能 更好地穩(wěn)定存儲結(jié)果見表1。在RH75%、10°C條件下，將頭孢拉宗鈉1水合物樣品密閉與 西林瓶中進行6個月的加速穩(wěn)定性試驗，頭孢拉宗鈉HPLC法測定含量與有關(guān)物質(zhì)的條件 C18(150mmX4. 6mm，5 μ m)，乙腈0. 2 %四丙基溴化銨水溶液醋酸一醋酸鈉緩沖液(取醋 酸鈉5. 4g，加水50ml使溶解，冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至5，再加水稀釋至100ml) (13 83 4) 為流動相；檢測波長為254nm，柱溫為室溫，流速lml/min，測定含量基本不變和有關(guān)物質(zhì)物 無明顯增加。試驗結(jié)果說明本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物具有良好的存儲穩(wěn)定性。表1.引濕試驗結(jié)果
取樣時間(10小時)與0小時相比，增重％_頭孢拉宗鈉1水—182
頭孢拉宗鈉2水合物_L95_~頭孢拉宗鈉3水合物 ^82 L」頭孢拉宗鈉無水物_7.91__頭孢拉宗鈉衍生物——頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物的制備包括如下方法方法A.在反應(yīng)容器中在反應(yīng)容器中，加頭孢拉宗酸，加水、C1-C6的低分子醇、 C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，10°C下加C1-C12的低分子 胺，攪拌溶解，10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的 一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、 C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 2-3小時，用無機酸或有機酸 或其溶液調(diào)節(jié)pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中，或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的 低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充 分析出，抽濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子 腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分 子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種溶劑重 結(jié)晶一次或多次，10°C以下放置，使結(jié)晶充分析出，過濾，洗滌，干燥，得頭孢拉宗鈉結(jié)晶水 合物；其中，反應(yīng)中所使用的頭孢拉宗酸C1_C12的低分子胺堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫 氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)的摩爾比一般可為1 0.5-1.1 0.5-1. 1;頭孢拉宗 酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾 種(體積ml)的比為一般為1(g) 1.5 30(ml)；結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與有機溶劑 的體積比一般為1 5 300?；钚蕴康挠昧繛榉磻?yīng)物重量的0.01-3%?；蛘叻椒˙.在反應(yīng)容器中，加頭孢拉宗酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低 分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、 氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶 液調(diào)節(jié)pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中，或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子 醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種，10°C以 下放置，使固體充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子 酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用 水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的 一種或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，洗滌，干燥，得頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合 物。其中，反應(yīng)中所使用的頭孢拉宗酸堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、硫氰酸鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉中的一種)的摩爾比一般可為1 0.5-1.1 0.5-1. 1;頭孢拉 宗酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或 幾種(體積ml)的比為一般為1(g) 1.5 30(ml)；結(jié)晶或重結(jié)晶中使用的水與有機溶 劑的體積比一般為1 20 300。
頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物的結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、 異丙醇、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等中的一 種或幾種；頭孢拉宗鈉結(jié)晶結(jié)晶或重結(jié)晶溶劑，優(yōu)選水、甲醇、乙醇、異丙醇，四氫呋喃、乙酸 乙酯、乙醚、異丙醚、氯仿中的一種或幾種。在本發(fā)明的制備方法中，在重結(jié)晶過程中可先用 水溶解頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物，溶解后可以使用活性炭脫色(若使用活性炭脫色，其用量 為所脫色溶液重量的0.01-1% )，再用本發(fā)明中的溶劑使其結(jié)晶。重結(jié)晶過程中可將頭孢 拉宗鈉含水溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的 低分子酯中的一種或幾種中，或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低 分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種，放冷放置結(jié)晶。無菌的 頭孢拉宗鈉水合物的制備按照常規(guī)工藝進行無菌操作制備。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合 物可具有不同的晶型。本發(fā)明中的低分子醇的碳原子數(shù)定義為C1_C6(即1_6個碳原子的醇 )，如甲醇、 乙醇、異丙醇等；低分子醚的碳原子數(shù)定義為C2-C8(即2-8個碳原子的醚)，如乙醚、異 丙醚、丁醚、四氫呋喃等；低分子鹵代烴的碳原子數(shù)定義為Cl-C6(即1-6個碳原子的鹵代 烴)，包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等；低分子酯的碳原子數(shù)定義為C2-C8(即2-8個碳原 子的酯)，包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等；低分子直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴的碳原 子數(shù)定義為C5-C10，包括戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等；低分子芳香烴的碳原子數(shù)定義 為C6-C12 (即6-12個碳原子的芳香烴)，包括苯，甲苯等；C1-C6的低分子酸的碳原子數(shù)定 義為1-6個碳原子的有機酸，包括甲酸、乙酸、丙酸等；C3-C8的低分子酮定義為3-6個碳原 子的酮，包括丙酮，丁酮、異己酮等；C2-C6的低分子腈(即2-6個碳原子的腈)，包括乙腈、 丙腈等；C1-C12的低分子胺定義為1-12個碳原子的有機胺，包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、 環(huán)己胺、二環(huán)己胺、叔丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、甲基吡啶等；關(guān)于任何一類描述為“低分子” 化合物的碳原子數(shù)量的標記方法只要在本申請的文本中出現(xiàn)一次，其它任何未進行標記的 描述為“低分子”的同類化合物的碳原子數(shù)與本文中已經(jīng)標明的數(shù)量是一致的。本發(fā)明的產(chǎn)物的干燥方式可以為在不同溫度(如20-80°C)、干燥時間(0.5小時 到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環(huán)境 條件下、或使用常壓或減壓的方式對最后的產(chǎn)物進行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在30-60°C。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物用途本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物用于制備固體制 齊 、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、大輸液制劑(包括 雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大 輸液)；固體制劑，包括片劑、膠囊劑、顆粒劑等；并可用于制備頭孢拉宗鈉無水物。無 水物的制備可由本發(fā)明的結(jié)晶水合物經(jīng)不同的干燥方法獲得，其制備可在不同溫度(如 60-8(TC )、干燥時間(數(shù)小時到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠，分子篩、五氧化二 磷、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等)的環(huán)境條件下、或并 使用常壓或減壓的方式對最后的產(chǎn)物進行干燥，也可先由苯蒸餾帶水的方法，并結(jié)合其它 本文中描述的干燥方法干燥后獲得。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物用于制備片劑(包括口含片、舌下片、口腔貼片、口崩 片、陰道片等)、膠囊(包括直腸、陰道用膠囊等)、顆粒劑，其中可含有藥學(xué)上可接受的填充 齊 ，如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等；藥學(xué)上可接受的崩解劑，如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、 低取代羥丙基纖維素、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉等)；藥學(xué)上可接受的潤濕劑和粘合 齊IJ，如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其 鹽；藥學(xué)上可接受的潤滑劑和助流劑，如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、 微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等；藥學(xué)上可接受的甜味劑和香精，如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精 鈉、三氯蔗糖、食用香精等。本發(fā)明的結(jié)晶水合物不同于無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等， 而結(jié)晶水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性；并使制備的固體制劑具有良 好的溶出性能，使得其容易被吸收進入血液循環(huán)，改善生物利用度，并有利于快速發(fā)揮其作 用。從另一個方面，使得其防止出現(xiàn)在進行無菌分裝時不易因為吸潮而導(dǎo)致分裝時產(chǎn)生堵 塞使得裝量發(fā)生差異導(dǎo)致劑量不足，從而帶來產(chǎn)品的不合格，或因為不合格的產(chǎn)品沒有被 抽檢到形成實際上的漏檢，進而流入市場，在臨床治療中對患者的治療代理負面的效果，或 者因劑量不足危及病人的生命?；蛘咴诜盅b時，因為吸潮而導(dǎo)致整個生產(chǎn)線被迫暫停，嚴重 降低設(shè)備的生產(chǎn)能力，大大增加工時費用等的隱患。頭孢拉宗鈉水合物的針劑，其制備方法為無菌分裝的粉針的制備按照通常慣例使用無菌原料進行分裝。輸液制劑，包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共 擠膜制成的即配型大輸液，按常規(guī)方法制備。凍干粉針制劑的制備方法為取頭孢拉宗鈉水合物，可以加藥學(xué)上可接受凍干支 持劑或輔形劑、穩(wěn)定劑、注射用水，攪拌使溶解，若需要，可用藥學(xué)上可接受的酸堿調(diào)節(jié)PH 為6.0 8.0，加活性碳0.005 0.5% (W/V)攪拌15 45min，過濾，補水，無菌過濾，按 0. 5 2g/瓶分裝，冷凍干燥，壓塞，得成品。其藥學(xué)上可接受的PH調(diào)節(jié)劑可以是藥學(xué)上可接受的無機酸或有機酸、無機堿或 有機堿，也可以是廣義的路易斯酸或堿，可以含有一種或者幾種，可以是鹽酸、磷酸、丙酸、 醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等，乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸 氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、 反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽，如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、 蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。其藥學(xué)上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫 酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽，有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及 鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物，如沒食子酸及鹽、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿 魏酸、阿魏酸鹽、二叔丁基對苯酚、2，5-二羥基苯甲酸、2，5-二羥基苯甲酸鹽、苯酚或其衍 生物、水楊酸或其鹽；抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、煙酰胺、酒石 酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA 二鈉、EDTA四鈉、N- 二 (2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.005 3%的活性炭去熱源，微孔濾膜除 菌和熱壓滅菌，也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中，超濾器可選用平板式、卷式、管 式、中空纖維式或圓盒式等，優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器，采用截留相對分子質(zhì)量為5萬 至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質(zhì)和細菌后，再采用截留相對分子質(zhì)量4000 30000的超濾膜除去剩余熱源，優(yōu)選相對分子質(zhì)量6000 30000的超濾膜。本發(fā)明的頭孢拉宗鈉水合物，用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人 或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感 染、骨和關(guān)節(jié)感染、心內(nèi)膜炎等疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明頭孢拉宗鈉水合物，適用于制備與β -內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸或其藥用 鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌組合藥物，其中， 頭孢拉宗鈉水合物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量比為1 0.05 2。用量用法一般情況下，對于頭孢拉宗鈉水合物(以無水物計)，成人用量一般每 日1. 0 2. 0g，分1-2次給藥；兒童用量一般每日60 80mg/kg，可根據(jù)癥狀酌情增減。靜 脈輸注0.5g、l.Og或2. Og溶于50 250ml生理鹽水或林格氏液等中輸注。肌肉注射 0. 5g或1. Og溶于5 IOml注射用水中，臀肌深部注射為防止疼痛，可將頭孢拉宗鈉結(jié)晶 水合物溶于利多卡因溶液中注射?；蛘咄ㄟ^口腔給藥(改變注射途徑為通過口腔粘膜 吸收)，成人每日0. 5g 2g;或直腸或陰道給藥(通過陰道粘膜吸收)，成人每日0. 5g 2g。


圖1為頭孢拉宗鈉1水合物的熱分析圖譜。圖2為頭孢拉宗鈉3水合物的熱分析圖譜。熱分析測試條件Setaram公司Setsys 16，樣品量5mg左右，升溫速度10K/min， N2流速50ml/min，溫度室溫 400°C左右。
具體實施例方式實施例1頭孢拉宗鈉1水合物的制備在反應(yīng)瓶中加頭孢拉宗酸IOgJK 50ml，攪 拌使成懸浮液，在5 °C下滴加三乙胺2. 6ml，攪拌30min，加活性炭0. 2g，攪拌30分鐘，抽 濾，水洗，抽濾，5°C下在濾液中滴加25%異辛酸鈉(2.7g)的乙醇溶液，攪拌，緩慢加入丙 酮300ml、乙醇300ml，-15°C以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量氯仿洗3次，抽濾，所得 固體用少量水使其剛?cè)芙?，用丙?00ml、乙醇200ml重結(jié)晶，-10°C以下放置，使結(jié)晶充分 析出，抽濾，45°C真空干燥6h左右，得淡黃色固體5. 2g，熔點132°C變色(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，卡氏法測定水分為2. 76 %，熱分析平臺失重約 2. 95% (圖1)，這與樣品含有1個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值2. 70% )在誤差范圍內(nèi)，比旋 度+51.6°，紅外光譜vKBrmax 01^3307(寬)、2977、2941、2840、1769、1715、1681、1612、 1518、1394、1367、1284、1191、1084、1012、943、761、698，ESI-MS :m/z 648 ；元素分析理論 值C 39. 58%, H 4. 53%, N 18. 88%, S 9. 61%,Na3. 44% ；實測值C 39. 52%, H 4. 61%, N 18. 82%, S 9. 69%，Na3. 34%。實施例2頭孢拉宗鈉3水合物的制備在反應(yīng)瓶中加頭孢拉宗酸20g、水80ml，攪 拌使成懸浮液，在5°C左右，攪拌下滴加碳酸鈉的飽和水溶液使pH至6. 8左右，加活性炭 0. lg，攪拌30分鐘，抽濾，水洗，抽濾，緩慢加入丙酮350ml和異丙醇250ml, _20°C以下放 置，使固體充分析出，抽濾，少量氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛?cè)芙?，加丙?300ml、異丙醇300ml為結(jié)晶溶劑進行重結(jié)晶，5°C以下放置過夜，使結(jié)晶充分析出，抽濾，40°C干燥 24h 左右，得淡黃色結(jié)晶 13. lg，熔點；68_72°C (ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，卡氏法測定水分為7. 81%，熱分析平臺失重約7.68% (圖2)，這 與樣品含有3個結(jié)晶水的結(jié)果(理論值7. 68%)在誤差范圍內(nèi)，比旋度+51.3°紅外光 譜:vKBrmax cm_13308 (寬)、2976、2940、2839、1769、1715、1681、1613、1518、1394、1367、1284、 1191、1085、1011、944、761、698，ESI-MS :m/z 648 ；元素分析理論值:C 36. 24%, H 3. 23%, N 12. 82%, S 19. 56%, Na7. 01% ；實測值C 36. 24%, H 3. 23%, N 12. 82%, S 19. 56%, Na7. 01%。實施例3頭孢拉宗鈉1水合物的制備在反應(yīng)瓶中加頭孢拉宗酸20g、水5ml、甲醇 200ml，攪拌，5°C下在濾液中滴加25%異辛酸鈉的乙醇溶液使pH至7.0，攪拌，緩慢加到丙 酮300ml和乙醚150ml混合溶液中，-10°C以下放置， 使固體充分析出，抽濾，60ml量氯仿 洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛?cè)芙?，加丙?00ml、乙醚200ml為結(jié)晶溶劑進行 重結(jié)晶，-10°C以下放置過夜，使結(jié)晶充分析出，抽濾，45°C真空干燥6h左右，得淡黃色結(jié) 晶 12. 8g，熔點133°C分解(ELECTROTHERMAL MELTING POINT APPARATUS，未校正)，卡氏法 測定水分為2. 67%，熱分析平臺失重約2. 62%，這與樣品含有1個結(jié)晶水的結(jié)果(理論 值 2. 70 % )在誤差范圍內(nèi)，紅外光譜:vKBrmax CnT133O7 (寬)、2977、2941、2840、1769、1715、 1681、1612、1518、1394、1367、1284、1191、1084、1012、943、761、698，ESI-MS :m/z 648 ；元素 分析理論值:C 39. 58%, H 4. 53%, N 18. 88%, S9. 61%, Na3. 44% ；實測值C 39. 52%, H 4. 61%,N 18. 82%, S 9. 69%，Na3. 34%。將該1水合物在70°C，五氧化二磷存在下真空 干燥24h左右，得到頭孢拉宗鈉無水物。實施例4頭孢拉宗鈉1水合物的制備在反應(yīng)瓶中加頭孢拉宗酸20g、水50ml，攪拌 使成懸浮液，在5°C下滴加碳酸鈉的飽和水溶液使pH至6. 5，攪拌，加活性炭0. 3g，攪拌30 分鐘，抽濾，水洗，抽濾，濾液緩慢加到丙酮300ml和異丙醇250ml中，_15°C以下放置，使固 體充分析出，抽濾，60ml氯仿洗3次，抽濾，所得固體用少量水使其剛?cè)芙猓踊钚蕴?. Ig, 攪拌30分鐘，抽濾，水洗，抽濾，濾液用異丙醇300ml、丙酮200ml對其進行重結(jié)晶，_15°C以 下放置過夜，使結(jié)晶充分析出，抽濾，30ml氯仿洗，抽濾，50°C真空干燥5h左右，得類白色固 體9. 2g，卡氏法測定水分為2. 61%，熱分析平臺失重約2. 66%，這與樣品含有1個結(jié)晶水 的結(jié)果(理論值2. 70% )在誤差范圍內(nèi)，比旋度+51. 8°，ESI-MS :m/z 648 ；元素分析理論 值C 39. 58%, H 4. 53%, N 18. 88%, S 9. 61%,Na3. 44% ；實測值C 39. 50%, H 4. 65%, N 18. 78%, S 9. 71%, Na3. 36%。實施例5取頭孢拉宗鈉水合物100g，攪拌使溶，加甘露醇20g，EDTA 二鈉0. 05g,加 注射用水500 600ml左右，攪拌使溶，用1_5M左右的檸檬酸和磷酸氫二鈉溶液調(diào)節(jié)pH為 6. 5 7. 5，加活性碳0. 01 0. 5% (W/V)攪拌15-30min,過濾，用0. 22微米微孔濾膜過濾， 按0. 5g/瓶或Ig/瓶分裝，真空冷凍干燥，壓塞，得成品。實施例6取無菌的頭孢拉宗鈉水合物10Kg，以無菌分裝工藝按0. 5g/瓶或0. 75g/ 瓶或Ig/瓶或2g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。實施例7取無菌的頭孢拉宗鈉1. 5結(jié)晶水合物2Kg，以無菌分裝工藝按主藥0. 5g/ 瓶或Ig/瓶或1. 5g/瓶分裝，加塞、壓塞，軋鋁蓋得成品。 實施例8頭孢拉宗鈉1水合物片或膠囊(50mg/粒)
處方頭孢拉宗鈉1結(jié)晶水合物50g
乳糖145g羧甲基淀粉鈉5g5 % PVP 30 (50 %的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂2g將頭孢拉宗鈉1結(jié)晶水合物、乳糖、羧甲基淀粉鈉過100目篩，混勻，用5% PVP30 的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，干燥，過14-20目篩整粒后， 加硬脂酸鎂混合，壓片或灌裝膠囊。實施例9頭孢拉宗鈉2水合物片(250mg/片)處方頭孢拉宗鈉2水合物250g山梨醇185g低取代羥丙基纖維素45g5 % PVP K-30 (50 %的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂4g將頭孢拉宗鈉2水合物、山梨醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩，混勻，用5% PVP K30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，干燥，過14-20目篩整 粒后，加硬脂酸鎂混合，壓片。實施例10頭孢拉宗鈉1水合物片(250mg/片)處方頭孢拉宗鈉1水合物250g甘露醇185g低取代羥丙基纖維素45g5 % PVP K-30 (50 %的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂4g將頭孢拉宗鈉1水合物、甘露醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩，混勻，用5% PVP K30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材，過18-24目篩制粒，干燥，過14-20目篩整 粒后，加硬脂酸鎂混合， 壓片。可以理解，從本專業(yè)角度，很多細節(jié)的變化是可能的，這并不因此限制本發(fā)明范圍 和精神，本發(fā)明并不限于上述實施例。
權(quán)利要求
一種頭孢拉宗鈉水合物，其特征在于分子式為C22H28N9NaO9S2·nH2O，n＝0.8～3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉水合物，其特征在于為頭孢拉宗鈉1水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉水合物，其特征在于為頭孢拉宗鈉2水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的頭孢拉宗鈉水合物，其特征在于為頭孢拉宗鈉3水合物。
5.一種頭孢拉宗鈉水合物的制備方法，其特征在于其步驟如下方法A.在反應(yīng)容器中在反應(yīng)容器中，加頭孢拉宗酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的 低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，10°C下加C1-C12的低分子胺，攪拌溶 解，10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低 分子鹵代烴中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調(diào) 節(jié)pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低 分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中，或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種，10°C以下放置，使固體充分析出，抽 濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6 的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8 的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結(jié)晶一次或 多次，10°C以下放置，使結(jié)晶充分析出，過濾，洗滌，干燥，得頭孢拉宗鈉水合物；或者方法B.在反應(yīng)容器中，加頭孢拉宗酸，加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子 醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種，攪拌，在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧 化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8 的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌反應(yīng)0. 2-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調(diào) 節(jié)pH至6. 0 8. 0，將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低 分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中，或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、 C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種，10°C以下 放置，使固體充分析出，過濾，用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、 C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次，過濾，所得固體用水與 C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種 或幾種為結(jié)晶溶劑進行一次或多次重結(jié)晶，過濾，洗滌，干燥，得頭孢拉宗鈉水合物。
6.一種頭孢拉宗鈉結(jié)晶水合物用途，其特征在于用于制備固體制劑、注射劑；所述固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑，所述注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌 分裝粉針制劑、大輸液制劑。
7.一種頭孢拉宗鈉水合物用途，其特征在于用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感 菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、心內(nèi)膜炎、 敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
8.一種頭孢拉宗鈉水合物的用途，其特征在于用于制備與內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉 維酸或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌組 合藥物，其中，頭孢拉宗鈉水合物與內(nèi)酰胺酶抑制劑的重量比為1 0.05 2。
全文摘要
本發(fā)明涉及頭孢拉宗鈉水合物及其制備方法和用途，該頭孢拉宗鈉水合物具有較好的存儲穩(wěn)定性，適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關(guān)節(jié)感染等疾病的治療或預(yù)防的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號A61P31/04GK101830916SQ201010179530
公開日2010年9月15日 申請日期2010年5月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月14日
發(fā)明者劉力 申請人:胡梨芳