專利名稱：六氫吡咯[3,4-b]吡咯衍生物、其制備方法及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一類新型六氫吡咯[3，4_b]吡咯衍生物，其是二肽基肽酶peptidases,DPP-IV)抑制劑。本發(fā)明還涉及所述衍生物的制備方法以及其在用于治療和預(yù)防二肽基肽酶-IV相關(guān)的疾病，如糖尿病(尤其II型糖尿病)、肥胖癥和高血脂中的應(yīng)用。本發(fā)明還涉及包括這些衍生物的藥物組合物，以及所述組合物在預(yù)防或治療二肽基肽酶-IV所涉及的疾病中的用途。
背景技術(shù)：
糖尿病是一種由于胰島素分泌不足或胰島素抵抗而導(dǎo)致的碳水化合物、脂肪及蛋白質(zhì)代謝異常，而以慢性高血糖(空腹血糖濃度大于130mg/dL)和糖尿?yàn)橹饕卣鞯囊唤M臨床綜合癥。持續(xù)的高血糖會(huì)導(dǎo)致許多并發(fā)癥的產(chǎn)生，如視網(wǎng)膜、腎臟、神經(jīng)系統(tǒng)病變及血管并發(fā)癥，尤其心血管并發(fā)癥是糖尿病患者致死致殘的主要威脅，所以控制病人的血糖水平對(duì)于延緩或阻斷并發(fā)癥的產(chǎn)生極為重要。II型糖尿病是一種常見的以高血糖為特征的慢性疾病，它的發(fā)生伴隨著外周組織中的胰島素抵抗、體內(nèi)胰島素分泌相對(duì)減少以及肝臟糖異生作用的增加[Exp. Opin. Ther. Patents,2003,13(4) :99-51]。目前，治療2型糖尿病的藥物主要有胰島素、雙胍類如二甲雙胍、磺酰尿類如格列美脲、α-葡萄糖苷酶抑制劑如阿卡波糖、列奈類如那格列奈、列酮類如羅格列酮。但這些藥物除療效有限外，都有明顯的副作用，因此迫切需要新的更有效、更安全的治療糖尿病藥物。許多新的治療靶點(diǎn)正在研究中，其中以二肽肽基酶-IV (DPP-IV)為靶點(diǎn)的藥物研究取得的成果尤為突出[Medicinal Research Review，2009，29 (1)，125-195]。胰高血糖素樣肽-1 (GLP-I)由胰島α細(xì)胞和腸道L細(xì)胞分泌，具有葡萄糖依賴性促胰島素分泌以及增加胰島素的生物合成的作用，因此使用GLP-I治療糖尿病引起科學(xué)家極大興趣。GLP-I除了具有促進(jìn)胰島素分泌作用外，還具有促進(jìn)β-細(xì)胞增生、抗β-細(xì)胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、降低胃腸排空速度、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等生理功能[Trends Endocrinol Metab，1999，10 (6) :229-235] GLP-1 是含有 30 個(gè)氨基酸的多肽，葡萄糖和脂肪可刺激其釋放。GLP-I這些特點(diǎn)使其成為理想的糖尿病治療藥物。GLP-I 連續(xù)靜脈滴注可以降低糖尿病患者血糖，甚至對(duì)磺酰脲治療失敗的患者依然有效，但是單次皮下注射GLP-I無效，而連續(xù)6周皮下注射效果理想。產(chǎn)生這一現(xiàn)象的原因是GLP-I在體內(nèi)的半衰期僅數(shù)分鐘，能被內(nèi)源性二肽基肽酶(DPP-IV)迅速降解，除去N端二肽，而失去促胰島素分泌活性[Expert Opin. Investing. Drugs, 2004,13 (9) :1091-1102]。DPP-IV 在人體內(nèi)廣泛分布，是GLP-I的主要代謝酶，在調(diào)控GLP-I活性中發(fā)揮著重要作用。因此抑制 DPP-IV的活性化合物即DPPIV抑制劑，可增強(qiáng)GLP-I (腸降糖素)的作用，可望成為新型的 2型糖尿病治療藥物。除此之外，DPP-IV抑制劑還具有促進(jìn)β-細(xì)胞增生、抗β-細(xì)胞凋亡、抑制胰高血糖素和肝糖的生成、抑制食欲、不增加體重，降低胃腸排空速度、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞等作用[Trends Endocrinol Metab，1999，10 (6) :229-235] 因此，DPP-IV 抑制劑還可由于與二肽基肽酶相關(guān)的各種疾病例如肥胖癥和高血脂的治療[Diabetologia，2007，50 (6) 1148-1155 ；Regul P印t，2008，31(1) :108-113] 現(xiàn)有文獻(xiàn)和專利公開了許多DPP-IV抑制劑[Current Medicinal Chemistry, 1999,6,311-327 ；Biochemistry 1999,38,11597-11603 ；Expert Opin.Ther. Patents, 2003,13(4) :499-510 ；Expert Opin.Investing. Drugs,2005,15(10) :1387-1407]。WO 00/34241公開了具有DPP-IV抑制活性的N-取代-2-氰基吡咯類化合物，其金剛烷部分為單取代或簡(jiǎn)單烷基取代。US 2003/0100563公開了用于治療糖尿病的β -氨基雜環(huán)類DPP-IV抑制劑。WO 03/057666公開了環(huán)丙烷化的2-氰基吡咯類DPP-IV抑制劑。US 2004/0171848公開了一系列含有偕二苯基側(cè)鏈的2-氰基吡咯化合物。W02005/095381公開了一類新結(jié)構(gòu)的2，4- 二氧-3，4- 二氫嘧啶類DPP-IV抑制劑。DPP-IV抑制劑西他列汀(ΜΚ-0431)和維達(dá)列汀(LAF-237)分別在美國(guó)和歐洲上市，用于治療2型糖尿病。然而，現(xiàn)有技術(shù)中這些化合物對(duì)二肽基肽酶的抑制活性還不夠令人滿意，且其降低血糖和HbAle活性也沒有二甲雙胍強(qiáng)[Medicinal Research Review, 2009, 29 (1), 125-195]。因此本領(lǐng)域迫切需要開發(fā)活性和選擇性更高的二肽基肽酶抑制劑，以便治療各種與二肽基肽酶(DPP-IV)相關(guān)的各種疾病。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一類新型二肽基肽酶IV(Dip印tidyl peptidases, DPP-IV) 抑制劑、其制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)所示的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、水合物或溶劑合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)所示的化合物，或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、水合物或溶劑合物
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物的是如通式(Ia)所示化合其中， X選自
3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其特征在于，所述化合物的是如通式(Ia)所示化合物所形成的鹽，如通式(Ib)
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，X選自-C(0)-。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的R選自C1-C6烷基，其是未取代或被1-3個(gè)選自下組的取代基所取代氟，氯或羥基；和C3-C6環(huán)烷基，其是未取代或被1-2個(gè)選自下組的取代基所取代=C1-C3烷基，氟，氯，羥基，氰基，C (0) NH2。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物選自下組表1中所示的化合物或其鹽。
7.—種藥物組合物，其特征在于，它含有藥理上可接受的賦形劑或載體，以及權(quán)利要求 1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、水合物或溶劑合物。
8.—種權(quán)利要求1所述的化合物、或其各光學(xué)異構(gòu)體、各晶型、藥學(xué)上可接受的無機(jī)或有機(jī)鹽、水合物或溶劑合物的用途，其特征在于，用于(a)制備DPP-IV抑制劑；或(b)制備治療、預(yù)防以及緩解與DPP-IV相關(guān)的疾病的藥物。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于，所述的與DPP-IV相關(guān)的疾病選自糖尿病、肥胖癥、高血脂。
10.一種制備式(I)所示化合物的方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟(a)在惰性溶劑中，在肽偶合條件條件下，使式Ic所示化合物與式Id所示化合物反應(yīng)， 生成式Ie所示化合物，
全文摘要
本發(fā)明提供了六氫吡咯[3，4-b]吡咯衍生物、其制備方法及其用途。具體地，本發(fā)明提供了如下式(I)所示的二肽基肽酶IV的抑制劑，式中，各基團(tuán)定義如說明書中所述。這類化合物可用于治療或預(yù)防與二肽基肽酶IV相關(guān)的疾病，如糖尿病，肥胖，高血脂。本發(fā)明還提供(I)所示化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、藥物組合物的制備方法及其用于制備治療或預(yù)防與二肽基肽酶IV相關(guān)疾病的藥物中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P3/04GK102260265SQ201010181149
公開日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2010年5月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月24日
發(fā)明者盧鵬, 張銳, 於萬松, 朱明杰, 陳義朗 申請(qǐng)人:上海陽(yáng)帆醫(yī)藥科技有限公司