專利名稱：愛(ài)樂(lè)新用于治療由厭氧性腸道螺旋體或鼻腔鳥(niǎo)桿菌引起的疾病的制作方法
愛(ài)樂(lè)新用于治療由厭氧性腸道螺旋體或鼻腔鳥(niǎo)桿菌引起的
疾病本申請(qǐng)為分案申請(qǐng)，其原申請(qǐng)的申請(qǐng)日為2004年7月5日，申請(qǐng)?zhí)枮?200480018398. 6 (國(guó)際申請(qǐng)?zhí)朠CT/GB2004/002887)，名稱為“愛(ài)樂(lè)新用于治療由厭氧性腸 道螺旋體或鼻腔鳥(niǎo)桿菌引起的疾病”。本發(fā)明涉及抗生素作為藥物的用途，該藥物用于治療或預(yù)防控制疾病和感染，特 別是豬和家禽的疾病和感染。豬和家禽，特別是密集飼養(yǎng)或大規(guī)模飼養(yǎng)的豬和家禽，很容易患上或感染多種 疾病和感染，比如由豬厭氧性腸道螺旋體(Brachyspirapilosicoli)和家禽鼻腔鳥(niǎo)桿菌 (Ornithobacterium rhinotracheale)弓丨起的疾病。厭氧性腸道螺旋體引發(fā)一種稱為螺旋體痢疾的疾病，表現(xiàn)為腹瀉和生長(zhǎng)緩慢。這 種感染極少導(dǎo)致死亡，但可為致命性的，特別是同時(shí)感染了其他生物，如另一種腸道寄生蟲(chóng) 時(shí)。由于日增重和飼料轉(zhuǎn)化率減少，感染可對(duì)養(yǎng)豬利潤(rùn)產(chǎn)生巨大經(jīng)濟(jì)影響。與一些其他的 豬腸道感染不同，由厭氧性腸道螺旋體引起的疾病不僅僅只與豬有關(guān)。已知它還可感染人、 狗和其他動(dòng)物。鼻腔鳥(niǎo)桿菌是一種呼吸道疾病，表現(xiàn)為輕度呼吸道癥狀、死亡率增加、增重慢、飼 料轉(zhuǎn)化率低、腦損傷以及產(chǎn)蛋量減少。由于治療花費(fèi)高、生長(zhǎng)緩慢以及加工過(guò)程中報(bào)廢率 高，它可導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)損失。鼻腔鳥(niǎo)桿菌已經(jīng)從許多物種中分離，包括雞、鴨、山鶉、鵝、鴿子和火 雞等等。這說(shuō)明存在普遍性的潛在貯存宿主。盡管有一些已知的治療厭氧性腸道螺旋體和鼻腔鳥(niǎo)桿菌的方法，但由于對(duì)常用抗 生素普遍存在抗藥性，治療效果常常不佳。本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)，已知過(guò)去以高劑量用于治療和控制家禽支原體疾病的抗生 素愛(ài)樂(lè)新(aivlosin，又稱為3-0-乙?；?4" _0_異戊酰基-泰樂(lè)菌素)，對(duì)于預(yù)防和控制 厭氧性腸道螺旋體，特別是豬厭氧性腸道螺旋體和鼻腔鳥(niǎo)桿菌，特別是家禽鼻腔鳥(niǎo)桿菌同 樣有效。在英國(guó)專利說(shuō)明書(shū)1，539，907中，公開(kāi)了在3位和4"位具有?；奶?lè)菌素衍生 物及其酸加成鹽，特別是酒石酸、乙酸、丙酸、檸檬酸、琥珀酸、鹽酸、硫酸和磷酸加成鹽。在 這些泰樂(lè)菌素衍生物中，具體公開(kāi)了 3-0-乙酰基-4" -0-異戊?；?泰樂(lè)菌素，現(xiàn)常稱為
愛(ài)樂(lè)新。該化合物具有通式 其中Rl為乙?；?，R2為異戊酰基。該說(shuō)明書(shū)還公開(kāi)了生產(chǎn)愛(ài)樂(lè)新的方法， 即使泰樂(lè)菌素或經(jīng)適當(dāng)?shù)夭糠瞩；奶?lè)菌素發(fā)生生化?；饔?，該方法是通過(guò)鏈 霉菌屬(Str印tomyces)的適當(dāng)酰化微生物，特別是選自耐熱鏈霉菌(Str印tomyces thermotolerans, ATCC 11416)、貞胃禾中(Streptomyces fungicidus subsp. espinomyceticus, ATCC 21574)、生米卡鏈霉菌(Streptomycesmycarofaciens, ATCC 21454)和吸水鏈霉菌(Str印tomyceshygroscopicus，ATCC 21582)之一的微生物，并且酰 化過(guò)程中需要存在有適當(dāng)?shù)孽；w，特別是乙酰CoA、異戊酰CoA、乙酸、異戊酸，這些酸 的鉀、鈉或銨鹽，這些酸的甲酯和乙酯，這些酸和α -氧代戊酸的酰胺。英國(guó)專利說(shuō)明書(shū)1，539，907提到泰樂(lè)菌素衍生物可施用于人或動(dòng)物，并說(shuō)明它們 具有抗多種革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的活性，所述細(xì)菌包括一些抗藥性細(xì)菌，但說(shuō)明書(shū)中沒(méi)有特別 指明將這些衍生物用于治療或控制動(dòng)物具體的疾病或感染，雖然它確實(shí)說(shuō)到這些衍生物可 以與已知的大環(huán)內(nèi)酯類抗生素藥物相似的方式施用于人、家畜、家養(yǎng)寵物、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和家 禽，并用以腸胃內(nèi)、腸胃外或局部控制感染性疾病。事實(shí)上，基于在日本的最初市場(chǎng)注冊(cè)(No 4 chika AC 1771)，至今所上市和批準(zhǔn) 上市的愛(ài)樂(lè)新只以飼料中200到500ppm的高劑量用于治療和控制豬和家禽的支原體疾病。 沒(méi)有理由假定它適于治療、預(yù)防和控制其他感染和疾病，特別是豬和家禽的感染和疾病。對(duì) 支原體疾病有效的其他大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，如紅霉素，對(duì)豬和家禽的其他感染如由厭氧性 腸道螺旋體和鼻腔鳥(niǎo)桿菌引發(fā)的疾病沒(méi)有任何效果或任何顯著效果。當(dāng)然，所有主要國(guó)家 所采用的許可方案的特征就是為特定目的批準(zhǔn)上市的獸醫(yī)藥物，在未經(jīng)相關(guān)部門另外授權(quán) 或批準(zhǔn)的情況下，不可以為任何其他目的上市銷售或推薦使用。因此，這對(duì)即使是已知的抗 生素的新獸醫(yī)用途的研究是極大的阻礙。PCT申請(qǐng)WO 02/32233記載了愛(ài)樂(lè)新治療豬赤痢螺旋體(Brachyspira hyodysenteriae)的用途。赤痢螺旋體是一種大腸感染。它引起豬痢疾，由于脫水導(dǎo)致出血 性腹瀉和死亡。愛(ài)樂(lè)新對(duì)由厭氧性腸道螺旋體引起的疾病的活性，不能夠從治療赤痢螺旋 體用途中預(yù)測(cè)得到，因?yàn)槿魏慰咕鷦┑淖饔眯Ч豢赡芪唇?jīng)活體實(shí)驗(yàn)而準(zhǔn)確地確定。WO 02/32233還公開(kāi)了愛(ài)樂(lè)新治療豬細(xì)胞內(nèi)勞索尼亞菌 (Lawsoniaintracellularis)的用途。細(xì)胞內(nèi)勞索尼亞菌是一種小腸疾病，可引起腹瀉和消 瘦。細(xì)胞內(nèi)勞索尼亞菌分類上屬于革蘭氏陰性生物體，但它不是常規(guī)的革蘭氏陰性細(xì)菌。愛(ài)樂(lè)新的特征是屬于大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌和支原體有效。此類抗生素預(yù)期不會(huì)對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌有效(Antimicrobial Therapy in Veterinary Medicine,第三版(2000)，Prescott JF, Baggot JD 禾口 Walker RD.編輯，Iowa State UniversityPress)，正如大環(huán)內(nèi)酯類用于溶血巴斯德氏菌(Pasteurellahaemolytica)的 現(xiàn)有數(shù)據(jù)所證實(shí)的一樣。大環(huán)內(nèi)酯類活性不能夠從細(xì)菌壁結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。大環(huán)內(nèi)酯類已證實(shí)對(duì) 分枝桿菌(Mycobacteriumspp.)——其細(xì)胞壁含有復(fù)雜的脂質(zhì)綴合物，以及沒(méi)有細(xì)胞壁的 支原體(Mycoplasma spp.)均有效。任何大環(huán)內(nèi)酯的活性不可能未經(jīng)具體試驗(yàn)而預(yù)測(cè)。出 乎意料的是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)它對(duì)革蘭氏陰性細(xì)菌鼻腔鳥(niǎo)桿菌同樣有效。經(jīng)過(guò)大量的體外和體內(nèi)(動(dòng)物)試驗(yàn)工作，本發(fā)明人已經(jīng)確信適當(dāng)劑量率 (doserate)的愛(ài)樂(lè)新及其可用的衍生物可有效預(yù)防、控制和治療由豬厭氧性腸道螺旋體和 家禽鼻腔鳥(niǎo)桿菌引起的疾病。本發(fā)明提供愛(ài)樂(lè)新本身或其可藥用(無(wú)毒)的衍生物，如酸加成鹽在制備治療或 預(yù)防由動(dòng)物厭氧性腸道螺旋體和鼻腔鳥(niǎo)桿菌引起的疾病的藥物中的應(yīng)用。該藥物優(yōu)選用于 治療由哺乳動(dòng)物厭氧性腸道螺旋體，更優(yōu)選由豬厭氧性腸道螺旋體引起的疾病。在另一個(gè) 實(shí)施方案中，該藥物還用于治療鳥(niǎo)類，更優(yōu)選家禽的鼻腔鳥(niǎo)桿菌。還提供了一種治療或控制 由動(dòng)物厭氧性腸道螺旋體和鼻腔鳥(niǎo)桿菌引起的疾病的方法，包括給動(dòng)物施用有效量的愛(ài)樂(lè) 新或其可藥用的衍生物。術(shù)語(yǔ)“預(yù)防”是指疾病的預(yù)防或控制。它既包括阻止疾病的發(fā)生，也包括使疾病保 持在可控水平。術(shù)語(yǔ)“由......引起的疾病”是指因?yàn)閰捬跣阅c道螺旋體感染而導(dǎo)致動(dòng)物生理狀
態(tài)的破壞。生理狀態(tài)的破壞包括與厭氧性腸道螺旋體感染有關(guān)的特定癥狀或跡象，以及僅 僅是健康狀況的整體下降，例如可導(dǎo)致動(dòng)物對(duì)其他病原體引起的感染或疾病更加敏感。更 具體地說(shuō)，由厭氧性腸道螺旋體引起的疾病包括螺旋體痢疾。術(shù)語(yǔ)“豬”涵蓋豬科的所有成員，例如，豬科(Suidae)成員。術(shù)語(yǔ)“家禽”涵蓋所 有種類的馴養(yǎng)鳥(niǎo)類，包括但不限于雞、火雞、鴨、鵝、平胸類鳥(niǎo)和獵禽。優(yōu)選地，治療、預(yù)防或控制由豬厭氧性腸道螺旋體引起的疾病的藥物以10到 200ppm，更優(yōu)選10到lOOppm，更加優(yōu)選20到50ppm的水平加入飼料中。優(yōu)選地，治療、預(yù)防或控制家禽鼻腔鳥(niǎo)桿菌的藥物以10到200ppm，更優(yōu)選10到 IOOppm,更加優(yōu)選20到50ppm的水平加入飼料中。治療或預(yù)防控制家禽鼻腔鳥(niǎo)桿菌的藥物 還可以水溶性形式加入水中，劑量為10 100mg/lkg體重，更優(yōu)選20 40mg/lkg。上述兩種藥物均優(yōu)選適于加入飼料或飲水中。另外，藥物可適于通過(guò)注射施用。本發(fā)明還提供愛(ài)樂(lè)新防止或減少厭氧性腸道螺旋體或鼻腔鳥(niǎo)桿菌體外生長(zhǎng)的用 途。防止或減少這些細(xì)菌的生長(zhǎng)可用于體外制備腸組織，或用于抗生素的抗細(xì)菌活性的比 較。可用的自由形式的愛(ài)樂(lè)新為白色結(jié)晶顆粒，熔點(diǎn)180°C 184°C，易溶于低級(jí)醇如 乙醇、酮如丙酮、醚如二乙醚、酯如乙酸乙酯以及芳香烴如甲苯中，但幾乎不溶于正己烷和 石油醚中。它極易溶于PH值在7左右或以下的水溶液中，但在pH值更高的水溶液中的溶 解性較差。由于它是堿性化合物，它可形成酸加成鹽，這些可藥用的鹽的用途也包括在本發(fā) 明之中。用以形成可用的酸加成鹽的酸包括無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸或磷酸，以及有機(jī)酸如酒 石酸、乙酸、丙酸、檸檬酸和琥珀酸。可用的衍生物的具體實(shí)例有鹽酸愛(ài)樂(lè)新(熔點(diǎn)129 133°C )和酒石酸愛(ài)樂(lè)新(熔點(diǎn)119 122°C )。這些衍生物常比愛(ài)樂(lè)新本身水溶性更好， 因此使用時(shí)具有制劑優(yōu)勢(shì)。愛(ài)樂(lè)新衍生物優(yōu)選包括任何可藥用的功能性衍生物。功能性衍生物可通過(guò)修飾一 個(gè)或多個(gè)愛(ài)樂(lè)新的取代基產(chǎn)生。衍生物優(yōu)選鹽；更優(yōu)選酸鹽。愛(ài)樂(lè)新及適當(dāng)?shù)难苌锟筛鶕?jù)本發(fā)明使用已知的方法針對(duì)所需的給藥途徑，通過(guò) 將其與適當(dāng)?shù)墓腆w或液體載體和賦形劑混合制成藥物，以提供例如用于口服、腸內(nèi)或腸胃 外用藥的組合物。常規(guī)配料可用作載體和賦形劑，例如，水和鹽溶液用于液態(tài)制劑，含硅材 料——娃石和硅酸鹽(如水合硅酸鎂)、谷類產(chǎn)品(如大豆粉和面粉)以及其他可藥用的固 體用于口服固態(tài)制劑。制劑還可以常規(guī)方式進(jìn)一步包括助劑和添加劑，如礦物質(zhì)、潤(rùn)滑劑、 防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤(rùn)劑、乳化劑、緩沖劑和著色或調(diào)味材料。在預(yù)防或控制所提及的疾病 時(shí)，對(duì)于動(dòng)物而言，將愛(ài)樂(lè)新或衍生物作為添加劑包含于動(dòng)物飼料或飲水中十分方便，但治 療疾病時(shí)，如果需要，可將其包含于可注射溶液、藥片、膠囊或糖漿中。愛(ài)樂(lè)新(本身或以適當(dāng)衍生物的形式，例如，諸如酒石酸鹽等的酸加成鹽)可以制 成各種效能為1 10重量％的預(yù)混合料。用于制備該預(yù)混合料的特別適當(dāng)?shù)慕M合物包括 愛(ài)樂(lè)新鹽、填充劑如大豆粉和添加劑如羥丙基纖維素，該組合物的效能為180 220mg/g。對(duì)于顆粒飼料或擠壓飼料(extruded feed)而言，有可能進(jìn)行高溫處理，為確保該 動(dòng)物飼料中愛(ài)樂(lè)新的穩(wěn)定性，需要提供一種包被有聚乙烯吡咯烷酮的顆粒形式的包衣愛(ài)樂(lè) 新(本身或以適當(dāng)衍生物的形式，例如，諸如酒石酸鹽等的酸加成鹽)?；钚越M分聚乙烯 吡咯烷酮的適當(dāng)重量比為50 1到1 1。在該組合物中還可存在惰性的填充劑和其他配 料，聚乙烯吡咯烷酮的總濃度優(yōu)選0. 1 10重量％。不管作為飼料添加劑使用，還是作為直接施用的制品使用，藥物制劑可包含任何 適當(dāng)比例的愛(ài)樂(lè)新，例如1重量％或更少至90重量％或更多。液態(tài)制劑通常含有50 90 重量％，而固態(tài)制劑通常含有1 25重量％。為了治療、預(yù)防或控制由厭氧性腸道螺旋體引起的豬疾病，愛(ài)樂(lè)新可通過(guò)例如飼 料給藥，重量比為10 200ppm(10 200g/1000kg飼料)，給藥時(shí)間足夠長(zhǎng)以成功控制或治 愈疾病，如7 14天。為了治療、預(yù)防或控制家禽的鼻腔鳥(niǎo)桿菌感染，愛(ài)樂(lè)新可通過(guò)例如飼料給藥，重量 比為20 50ppm(20 50g/1000kg飼料)，給藥時(shí)間足夠長(zhǎng)以成功控制或治愈疾病，如7 14天。或者，愛(ài)樂(lè)新也可通過(guò)飲水給藥，重量比在100 250ppm之間(100 250g/1000L 水)，優(yōu)選在100 150ppm之間。以下實(shí)施例(其中的份數(shù)以重量為基準(zhǔn))說(shuō)明愛(ài)樂(lè)新在制備根據(jù)本發(fā)明治療或預(yù) 防動(dòng)物感染的獸醫(yī)用藥物或制品中的應(yīng)用。實(shí)施例1于水中制成溶液的20份愛(ài)樂(lè)新API (活性藥物組分)與80份大豆粉混合，混合物 經(jīng)噴霧干燥，生成每IOOOkg含200kg愛(ài)樂(lè)新活性的飼料固態(tài)添加劑。該制劑可加入豬和家 禽飼料中，愛(ài)樂(lè)新在飼料中的濃度為25 200g愛(ài)樂(lè)新/IOOOkg最終飼料。實(shí)施例225份20%的愛(ài)樂(lè)新與50份水合硅酸鎂(惰性硅石)、24份小麥飼料粉和1份液 體石蠟EP混合為干混粉料，生成每IOOOkg含50kg愛(ài)樂(lè)新活性的飼料固態(tài)添加劑。該制劑可如實(shí)施例1所述用于豬和家禽飼料。實(shí)施例35份實(shí)施例2中使用的20%的愛(ài)樂(lè)新與40份水合硅酸鎂、54份小麥飼料粉和1份 液體石蠟EP混合為干混粉料，生成每IOOOkg含IOkg愛(ài)樂(lè)新活性的飼料固態(tài)添加劑。該制 劑可如實(shí)施例1所述用于豬和家禽飼料。實(shí)施例4將愛(ài)樂(lè)新溶于水中生成含80 90%愛(ài)樂(lè)新活性的水溶液，以用于豬或家禽的飲 水中?？蓪⒃撝苿┘尤腼嬎?，飲水中的愛(ài)樂(lè)新濃度在25 100g/200升飲水的范圍內(nèi)。實(shí)施例5含超過(guò)80 / %酒石酸愛(ài)樂(lè)新的愛(ài)樂(lè)新API混入850kg批料中，該批料包括愛(ài)樂(lè)新API163 169kg羥丙基纖維素，歐洲藥典 8. 2 8. 5kg水，歐洲藥典800 1200升脫脂大豆粉720kg將該批料進(jìn)行加工，并在加工過(guò)程中除去水分。愛(ài)樂(lè)新API投入量根據(jù)由HPLC測(cè) 定的原料中游離堿的含量值進(jìn)行調(diào)整，使最終產(chǎn)品生物檢測(cè)效能達(dá)到180 220mg/g。該產(chǎn) 品(AIVLOSIN FG 200)也可以其他批料大小生產(chǎn)，適于制造各種效能為到10%的愛(ài)樂(lè) 新預(yù)混合料。實(shí)施例6高溫加工顆粒飼料或擠壓飼料后，在該動(dòng)物飼料中仍具有穩(wěn)定性的包衣愛(ài)樂(lè)新制 劑可由以下配料IOOOkg的批料(但也可使用其他批料大小)生產(chǎn)AIVLOS IN FG 200 (見(jiàn)實(shí)施例 5) 250. Okg輕液體石蠟，歐洲藥典10.0kg小麥飼料粉240. Okg聚乙烯吡咯烷酮10. Okg 100. Okg海泡石至 1000. Okg實(shí)施例7測(cè)定愛(ài)樂(lè)新對(duì)厭氧性腸道螺旋體的最小抑制濃度(MIC)從英國(guó)不同地區(qū)的不同豬種群分離了 5個(gè)厭氧性腸道螺旋體野生株，采用抗生素 稀釋法測(cè)定乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素對(duì)這5個(gè)野生株的MIC。每個(gè)分離株取4份，每份0. 2ml，引 入由濃度為0. 78 200μ g/ml的抗生素預(yù)處理的瓊脂板上。菌株厭氧性腸道螺旋體(P18A) 用作對(duì)照，其乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素的MIC為已知。測(cè)定的MIC列入下表中。 結(jié)論為乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素的MIC基本相似，落在6. 25 25. 0 μ g/ml的范圍內(nèi)， 只有一個(gè)分離株(P0204-10-97(4))例外，乙酰異戊酰泰樂(lè)菌素對(duì)它的活性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于其他 分離株。該結(jié)果說(shuō)明，愛(ài)樂(lè)新對(duì)于防止厭氧性腸道螺旋體的生長(zhǎng)特別有效，即使在相對(duì)較 低的濃度下。實(shí)施例8采用MIC(最小抑制濃度)試驗(yàn)測(cè)定愛(ài)樂(lè)新和替米考星(磷酸替米考星)對(duì)鼻腔 鳥(niǎo)桿菌的作用。測(cè)定以下各種抗生素對(duì)鼻腔鳥(niǎo)桿菌(OR)四個(gè)分離株的作用1)愛(ài)樂(lè)新2)磷酸替米考星測(cè)定抗生素對(duì)以下OR分離株的作用1) 568/992) 587/003)33/014) 1322/011)MIC 法^m^Mmmmmmmmm^im.愛(ài)樂(lè)新活性32 μ g/ml X 2 = 64 μ g/ml64 μ g/ml XL 23 = 78. 72 μ g/ml= 0. 04g/500ml磷酸替米考星25% 活性32 μ 1/ml X 2 = 64 μ 1/ml64 μ 1/ml X 4 = 256 μ 1/ml= 0. 13ml/500ml
8
四個(gè)鼻腔鳥(niǎo)桿菌凍干細(xì)菌分離株恢復(fù)后，接種至IOml血清肉湯(0ΒΡ提供，編號(hào) 655)中，37°C下培育48小時(shí)。培育后讀取各培養(yǎng)物540nm處的光密度(OD)。為了檢測(cè)純 度，培養(yǎng)物涂于血胰蛋白瓊脂板上，于37°C、5% CO2條件下培育48小時(shí)，然后檢測(cè)板是否有 污染。為各抗生素下的每種分離株準(zhǔn)備12個(gè)試管，放于試管架上。每個(gè)試管中裝入2ml 血清肉湯。各排第一個(gè)試管中加入2ml抗生素，進(jìn)行兩倍稀釋(32yg/ml 0. 0625yg/ml)o 然后在11個(gè)試管中加入20 μ 1細(xì)菌。第12個(gè)試管(即陰性對(duì)照)既沒(méi)有抗生素也沒(méi)有細(xì) 菌。第11個(gè)試管(即陽(yáng)性對(duì)照)只加入20μ 1細(xì)菌。然后所有試管均于37°C培養(yǎng)，48小 時(shí)后讀取MIC。2)結(jié)果加入抗生素稀釋液前的光密度讀數(shù)(540nm)1)568/99-1. 0252)587/00-1. 0453)33/01-1. 0584) 1322/01-1. 0811)愛(ài)樂(lè)新 2)磷酸替米考星 3)結(jié)論濃度0. 5 μ g/ml的愛(ài)樂(lè)新可抑制受測(cè)鼻腔鳥(niǎo)桿菌分離株的生長(zhǎng)。
濃度4 μ g/ml的磷酸替米考星可抑制受測(cè)鼻腔鳥(niǎo)桿菌分離株中三種分離株的生 長(zhǎng)。只有8 μ g/ml的濃度才能實(shí)現(xiàn)抑制第四個(gè)分離株。該結(jié)果說(shuō)明，愛(ài)樂(lè)新對(duì)于防止鼻腔鳥(niǎo)桿菌的生長(zhǎng)特別有效，即使在相對(duì)較低的濃 度下。
權(quán)利要求
愛(ài)樂(lè)新或其可藥用的衍生物在制備治療、預(yù)防或控制鼻腔鳥(niǎo)桿菌感染的藥物中的用途。
2.權(quán)利要求1的用途，其中所述藥物用于治療家禽。
3.權(quán)利要求1或2的用途，其中所述藥物以10 200ppm的用量加入飼料中。
4.權(quán)利要求1 3之一的用途，其中所述藥物為飼料或飲水添加劑。
5.一種治療、預(yù)防或控制動(dòng)物鼻腔鳥(niǎo)桿菌感染的方法，包括給動(dòng)物施用有效量的愛(ài)樂(lè) 新或其可藥用的衍生物。
6.權(quán)利要求5的方法，其中所述動(dòng)物為家禽鳥(niǎo)類。
7.權(quán)利要求6的方法，其中愛(ài)樂(lè)新或其可藥用的衍生物通過(guò)飼料或飲水施用。
8.愛(ài)樂(lè)新或其可藥用的衍生物在防止或減少體外鼻腔鳥(niǎo)桿菌的生長(zhǎng)中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及愛(ài)樂(lè)新在治療、預(yù)防或控制鼻腔鳥(niǎo)桿菌引起的疾病中的用途，其中所述藥物以10-200ppm的用量加入到飼料中，并且其中愛(ài)樂(lè)新或其可藥用的衍生物通過(guò)飼料或飲水施用。
文檔編號(hào)A61K31/65GK101879177SQ20101018372
公開(kāi)日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2004年7月5日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月3日
發(fā)明者M·桑德斯 申請(qǐng)人:?？苿?dòng)物健康有限公司