專利名稱：：一種快速崩解的藥用輔料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種快速崩解的藥用輔料及其制備方法。
背景技術(shù)：
：藥用輔料(pharmaceuticalexcipients)是指在制劑處方設(shè)計時，為解決制劑的成型性、有效性、穩(wěn)定性、安全性加入處方中除主藥以外的一切藥用物料的統(tǒng)稱。藥用輔料是藥物制劑的基礎(chǔ)材料和重要組成部分，是保證藥物制劑生產(chǎn)和發(fā)展的物質(zhì)基礎(chǔ)，在制劑劑型和生產(chǎn)中起著關(guān)鍵的作用。它不僅賦予藥物一定劑型。而且與提高藥物的療效、降低不良反應(yīng)有很大的關(guān)系，其質(zhì)最可靠性和多樣性是保證劑型和制劑先進(jìn)性的基礎(chǔ)?？谇槐澜馄狄环N在口腔內(nèi)不需水即能崩解或溶解的片劑，它具有吸收快，生物利用度高，不必用水送服，服用方便，腸道殘留少，副作用低，可減少肝臟的首過效應(yīng)等優(yōu)點?？谇槐澜馄饕闹苽涔に囉欣鋬龈稍锓ā婌F干燥法、固態(tài)溶液技術(shù)(solidstatedissolution)、凍干法、壓模法、直接壓片法、濕法壓制法和濕法制粒后壓片法等，其中直接壓片法操作最為簡便，最具有工業(yè)化的前景。直接壓片法對藥用輔料的要求較高，所用的藥用輔料不僅要可壓性好、成型性好，還要能在口腔環(huán)境中迅速崩解，且在崩解后有良好的口感。一般制備口腔崩解片都要加入填充劑、崩解劑、矯味劑、助流劑等多種類型，經(jīng)反復(fù)嘗試確定處方?？谇槐澜馄芯康囊粋€難題是，由于其對崩解時間的要求較高(崩解一般應(yīng)不超過1分鐘)，必須加入占處方比例較大的崩解劑(通常在10%以上，多達(dá)30%)，但常用的強力崩解劑如羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮等在崩解后的顆粒感均比較重，口感不好，服用者感覺不良，而且這些崩解劑的流動性不好，和主藥及其他輔料難以混合均勻，直接壓片時易出現(xiàn)片重差異大，成品崩解時間差別大等問題。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種具有良好的流動性和崩解性，且有良好口感的藥用輔料。本發(fā)明所述的輔料可廣泛用于各種口服固體制劑，尤其適用于直接壓片法制備口腔崩解片。本發(fā)明所述的藥用輔料主要由重量比為10.813.25.46.61的甘露醇乳糖交聯(lián)聚維酮加工制成。優(yōu)選的，本發(fā)明輔料主要由重量比為11.412.65.76.31的甘露醇乳糖交聯(lián)聚維酮加工制成。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述藥用輔料的制備方法。本發(fā)明所述制備方法，包括以下步驟按重量比稱取甘露醇，乳糖和交聯(lián)聚維酮混合，在以水為溶劑的條件下，經(jīng)高剪切分散乳化后噴霧干燥制成。本發(fā)明所述制備方法，具體包括以下步驟1)按重量稱取甘露醇，乳糖和交聯(lián)聚維酮三種物料，投入反應(yīng)罐；2)向反應(yīng)罐內(nèi)加入重量為三種物料總重量1020倍的去離子水，以高剪切分散勻漿機在1000020000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌30100分鐘，制成漿液；3)用噴霧干燥機，在溫度80100°C條件下，將上步產(chǎn)物噴霧干燥，即得。其中，在上述的步驟2中，去離子水優(yōu)選的投料重量為三種物料總重量的1416倍；高剪切分散勻漿機勻漿機優(yōu)選的轉(zhuǎn)速為1300017000轉(zhuǎn)/分鐘；攪拌時間優(yōu)選為4575分鐘。在上述的步驟3中，噴霧干燥溫度優(yōu)選為85°C。本發(fā)明所述的新型輔料，其主要成分是甘露醇和乳糖，這兩種成分具有一定的流動性，崩解后顆粒感較小，病人容易接受，但其崩解效果較差，崩解時間一般在十分鐘以上，難以達(dá)到口崩片的要求(一般要求在1分鐘以內(nèi))，一般需要加入10%以上的強力崩解劑才能達(dá)到快速崩解的效果。而按本發(fā)明所述方法處理，可將交聯(lián)聚維酮均勻分散，并與甘露醇和乳糖形成簡單聚合物，這種聚合物保留了甘露醇和乳糖良好的口感，具有更好的流動性，和超乎想象的崩解能力。本發(fā)明通過以下比較試驗進(jìn)一步說明本發(fā)明的有益效果。將本發(fā)明所得的新型輔料與單獨的甘露醇、乳糖、交聯(lián)聚維酮以及其混合而成的組合物進(jìn)行性能比較，按以下方式評價。粉體流動性粉體的流動性對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異及正常操作影響較大，對直接壓片而言，更要求有較高的流動性。粉體的流動性無法用單一的特性值來表達(dá)，常用休止角(angleofrepose,θ)表示。休上角是指粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流動性越好，一般認(rèn)為θ<30度時流動性好，θ<40度時可以滿足生產(chǎn)過程中的流動性需求。崩解時間口崩片作為一種特殊的劑型，其技術(shù)要點之一是控制片劑在口腔的崩解時間。目前常用的方法是JP溶出度改良法，裝置主要由溶出杯，攪拌漿，崩解籃組成。其所采用的篩網(wǎng)為10目，并且四面都為篩網(wǎng)，攪拌后，水以較快的速度貫穿篩網(wǎng)，對片子造成較大的機械沖力。該法用來控制口腔崩解片的粒度似乎顯得過于寬松，所以我們參考口崩片會議紀(jì)要將不銹鋼篩網(wǎng)換成30目，并且將崩解籃設(shè)計為只能底面進(jìn)水的形式。具體崩解測定過程如下加900mL37°C的蒸餾水于溶出杯中，將崩解籃如圖固定在溶出杯壁上，其上端與水面齊平(崩解籃中水體積為1.99mL)，攪拌速度調(diào)節(jié)為IOOr·min-1；口崩片投入崩解籃中，記錄從投入片劑到篩網(wǎng)上基本無殘留物為止這段時間為口崩片的崩解時間。待測口崩片的制備方法為在不另加其它輔料的情況下，在相同的壓片力下將各待比較的輔料壓制成空白片。口感以志愿者試驗比較口感，選擇6名健康志愿者，其中3男3女，年齡在2329歲之間，對其講明試驗的目的和意義。每名志愿者每次口含1片空白口崩片，含藥期間正常交談與活動，但不得飲水，至片子完全崩解，吐出，用生理鹽水漱口，記錄每名志愿者的服用感受，以+表示志愿者對口感的評價，共分四級，+為差，++為一般，+++為較好，++++為很好。表面光澤目視觀察易碎程度取口腔速崩片10片，置于片劑脆碎度檢查儀中，轉(zhuǎn)動100次，取出觀察比較結(jié)果詳見表1<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注對比輔料1與本方面輔料甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮的比例相同，經(jīng)簡單混合均勻而成；對比輔料2是將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮三者采取正交試驗方法綜合流動性、崩解性、外觀等各方面指標(biāo)篩選出的簡單混合的最優(yōu)化處方，三者的比例為甘露醇乳糖交聯(lián)聚維酮=433;對比輔料3與對比輔料具有相同的組分比較，但通過與本發(fā)明相似的高剪切勻漿后噴霧干燥制備而成通過比較試驗，我們可以得出如下論斷1、將甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮進(jìn)行任意比例的簡單組合，將其作為口崩片的直接壓片輔料都難以適用(雖然最優(yōu)化處方的崩解時間略低于1分鐘，但其休止角高于40，無法滿足生產(chǎn)所需的基本流動性)2、并非甘露醇、乳糖和交聯(lián)聚維酮三者任意比例的組合經(jīng)過本發(fā)明所述的高剪切勻漿后噴霧干燥過程均能得到性能的提升，以對比輔料2和3來看，經(jīng)該方法處理后，雖然流動性和口感略有提升，但崩解性能卻下降明顯，且成品更易碎。3、我們經(jīng)過數(shù)百次的反復(fù)試驗與比較，發(fā)現(xiàn)只有當(dāng)三者的比例為本發(fā)明所述的比例時，輔料的性能才在各方面均有顯著提升，這應(yīng)該與組分比例不同時各成分之間聚合方式的不同有關(guān)。綜上所述，本發(fā)明所述的藥用輔料具有良好的流動性，崩解性，穩(wěn)定性以及良好口感。具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例對本方面進(jìn)行說明，但不作為本發(fā)明的限制。實施例1取甘露醇108公斤、乳糖54公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)1720公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在10000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌30分鐘，制成漿液，用噴霧干燥機，在溫度80°C條件下噴霧干燥，得成品157公斤，收率為91.3%。實施例2取甘露醇132公斤、乳糖66公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)4160公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在20000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌90分鐘，制成漿液，用噴霧干燥機，在溫度100°C條件下噴霧干燥，得成品183公斤，收率為88.0%。實施例3取甘露醇122公斤、乳糖58公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)2850公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在15000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌60分鐘，制成漿液，用噴霧干燥機，在溫度85°C條件下噴霧干燥，得成品180公斤，收率為94.7%。實施例4取甘露醇110公斤、乳糖64公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)3130公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在13000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌50分鐘，制成漿液，用噴霧干燥機，在溫度90°C條件下噴霧干燥，得成品160公斤，收率為87.0%。實施例5取甘露醇128公斤、乳糖58公斤、交聯(lián)聚維酮10公斤，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)2350公斤的去離子水，以高剪切分散勻漿機在17000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌70分鐘，制成漿液，用噴霧干燥機，在溫度95°C條件下噴霧干燥，得成品176公斤，收率為89.8%。實施例6以實施例1所得輔料制備多潘立酮口腔崩解片，并與市售樣品進(jìn)行比較制備方法取多潘立酮10克，加以上實施例1所得輔料90克，混勻，直接壓片，每片重0.1克，得多潘立酮口腔崩解片980片。比較見下表名稱崩解時間口感表票光易?。砍虧啥茸灾破?秒++++好好市售片27秒+++—般一般實施例7以實施例3所得輔料制備尼美舒利口腔崩解片，并與市售樣品進(jìn)行比較制備方法取尼美舒利100克，加以上實施例3所得輔料100克，混勻，直接壓片，每片重0.2克，得尼美舒利口腔崩解片977片。比較見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>實施例8以實施例5所得輔料制備氨酚曲馬多口腔崩解片，并與市售樣品進(jìn)行比較制備方法取對乙酰氨基酚325克，鹽酸曲馬多37.5克，加以上實施例5所得輔料72.5克，混勻，直接壓片，每片重0.435克，得尼美舒利口腔崩解片969片。比較見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求一種藥用輔料，其特征在于，由重量比為10.8～13.2∶5.4～6.6∶1的甘露醇，乳糖和交聯(lián)聚維酮加工制成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述輔料，其特征在于，由重量比為11.412.65.76.31的甘露醇，乳糖和交聯(lián)聚維酮加工制成。3.權(quán)利要求1所述的藥用輔料，其特征在于，制備方法如下稱取甘露醇，乳糖和交聯(lián)聚維酮混合，在以水為溶劑的條件下，經(jīng)高剪切分散乳化后噴霧于燥制成。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥用輔料，其特征在于，制備方法包括以下步驟1)按重量稱取甘露醇，乳糖和交聯(lián)聚維酮三種物料，投入反應(yīng)罐；2)向反應(yīng)罐內(nèi)加入重量為三種物料總重量1020倍的去離子水，以高剪切分散勻漿機在1000020000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌30100分鐘，制成漿液；3)用噴霧干燥機，在溫度80100°C條件下，將上步產(chǎn)物噴霧干燥，即得。5.權(quán)利要求1所述的藥用輔料的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)按重量稱取甘露醇，乳糖和交聯(lián)聚維酮三種物料，投入反應(yīng)罐；2)向反應(yīng)罐內(nèi)加入重量為三種物料總重量1020倍的去離子水，以高剪切分散勻漿機在1000020000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌30100分鐘，制成漿液；3)用噴霧干燥機，在溫度80100°C條件下，將上步產(chǎn)物噴霧干燥，即得。6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，所述去離子水的投料重量為三種物料總重量的1416倍。7.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，高剪切分散勻漿機勻漿機優(yōu)選的轉(zhuǎn)速為1300017000轉(zhuǎn)/分鐘。8.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，高速勻漿劑的攪拌時間為4575分鐘。9.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，噴霧干燥溫度為85°C。10.根據(jù)權(quán)利要求5所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)按重量稱取甘露醇，乳糖和交聯(lián)聚維酮三種物料，投入反應(yīng)罐；2)向反應(yīng)罐內(nèi)加入重量為三種物料總重量1416倍的去離子水，以高剪切分散勻漿機在1300017000轉(zhuǎn)/分鐘的轉(zhuǎn)速下攪拌4575分鐘，制成漿液；3)用噴霧干燥機，在溫度85°C條件下，將上步產(chǎn)物噴霧干燥，即得。全文摘要本發(fā)明屬于藥學(xué)領(lǐng)域，涉及一種快速崩解的藥用輔料及其制備方法，本發(fā)明所述的藥用輔料是由甘露醇，乳糖和交聯(lián)聚維酮組成的混合物，在以水為溶劑的條件下，經(jīng)高剪切分散乳化后噴霧干燥制成。文檔編號A61K47/32GK101829332SQ20101018419公開日2010年9月15日申請日期2010年5月27日優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日發(fā)明者步振權(quán)申請人:上海華茂藥業(yè)有限公司