專利名稱：：一種口腔崩解片的新型多功能輔料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種口腔崩解片的新型多功能輔料及其制備方法。
背景技術(shù)：
：國家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)藥審中心對口腔崩解片的定義是指服用后定義為能夠在口腔內(nèi)不需水或很少量水即能崩解或溶解的片劑，能在口腔快速崩解或快速溶解的固體制劑，口腔速崩片具有速釋和服用方便的優(yōu)點，特別是對于老年人、兒童和吞咽困難的患者使用傳統(tǒng)的片劑、膠囊劑、丸劑及溶液劑都存在困難，口腔崩解片因為其具有上述優(yōu)點便成為藥劑領(lǐng)域中新劑型的研究熱點。國內(nèi)在2003年國家藥品審評中心正式將口腔崩解片和口腔速溶片統(tǒng)一命名為口腔崩解片(Orallydisintegratingtablets)，并作為新的制劑劑型予以審評。國家藥審中心對口腔崩解片的技術(shù)要求如下(1).應(yīng)在口腔內(nèi)迅速崩解、無沙礫感、口感良好、容易吞咽，對口腔黏膜無刺激性。(2).建立合適的崩解時限，并定入標(biāo)準(zhǔn)。(3)對難溶性藥物應(yīng)建立合適的溶出度測定方法和限度。(4).應(yīng)符合其它片劑的一般要求，但可不測定脆碎度?？谇槐澜馄闹苽浞椒ㄓ心Ｓ∑?、凍干法等，但直接壓片法是未來的發(fā)展方向。直接壓片法工藝簡單，容易實現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，但對輔料要求高。粘合劑應(yīng)能夠很好的粘結(jié)片子，又不至于硬度過高，而加入的崩解劑吸水后能快速膨脹，使片劑崩散。由于各種輔料的密度、流動性等存在差異，往往導(dǎo)致片劑之間差異很大。將輔料加工后形成預(yù)混輔料，可以極大地改善輔料的性能。其中崩解劑是指加入片劑中用以克服粘合劑和壓片所需的物理力，并能促使片劑在胃腸液中迅速崩解成小粒子的輔料，片劑的崩解和溶出常為吸收的限速過程，體外溶出度的微小差異可能會引起體內(nèi)生物利用度的顯著差異。較早的崩解劑主要有淀粉、預(yù)膠化淀粉、晶纖維素、甲殼素、以及一些泡騰崩解劑(如碳酸鹽類與枸櫞酸等)、十二烷基硫酸鈉等表面活性劑。近年來，又相繼出現(xiàn)了一些新型的高效片劑崩解劑，如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉等。常用的強力崩解劑崩解后的顆粒感均比較重，口感不好，服用者感覺不良，而且這些崩解劑的顆粒密度較小，流動性差，和主藥及其他輔料難以混合均勻，直接壓片時易出現(xiàn)片重差異大，成品崩解時間差異大等質(zhì)量問題。本實驗室在口崩片研究過程中驚奇地發(fā)現(xiàn)，在甘露醇中加入適量的異山梨醇后，所得的片劑硬度適宜，究其原因可能是由于其熔點較低，在壓縮熱的作用融化形成液橋，起到了粘合劑的作用。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種口腔崩解片的新型多功能輔料。本發(fā)明所述得輔料具有良好的流動性和崩解性，且具有一定粘合劑功能的輔料，這種輔料可廣泛用于各種口服固體制劑，尤其適用于直接壓片法制備口腔崩解片。本發(fā)明的輔料主要由重量百分比為11.220.02.85.01.0的甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮加工制成。優(yōu)選的本發(fā)明輔料，由重量百分比為12.816.03.24.01的甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮加工制成。本發(fā)明的另一個目的在于提供所述藥物輔料的制備方法。本發(fā)明所述的制備方法，包括以下步驟按重量配比取甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮混合，在以水為溶劑的條件下，經(jīng)高剪切分散后形成溶液，噴霧干燥，即得。優(yōu)選的，本發(fā)明的制備方法，包括以下步驟1)按重量稱取甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮三種物料，投入反應(yīng)罐；2)向反應(yīng)罐內(nèi)加入重量為三種物料總重量0.20.8倍的去離子水，在加熱至5560°C條件下攪拌均勻，形成溶液；3)將溶液以24°C/h的速度冷卻至2630°C，使甘露醇和異山梨醇結(jié)晶形成曰姓.日日瓜、、；4)用離心噴霧干燥器，在溫度6090°C條件下，將3)的產(chǎn)物噴霧干燥，即得。其中，上述的步驟2中，去離子水優(yōu)選的投料重量為三種物料總重量的0.30.5，優(yōu)選的結(jié)晶的條件為58°C，在上述步驟3中，降溫的速度為3°C/h，冷卻終點溫度為28°C。在上述的步驟4中，離心噴霧干燥溫度優(yōu)選為80°C。本發(fā)明最優(yōu)選的制備方法在實施例中。本發(fā)明所述的藥用輔料可廣泛用于各種口服固體制劑，尤其適用于直接壓片法制備口腔崩解片。本發(fā)明所述的口腔崩解片的新型多功能輔料，是基于高效崩解劑交聯(lián)聚維酮基礎(chǔ)上，以甘露醇和異山梨醇為主要成分。其中異山梨醇是一種低熔點輔料，可以改善口腔崩解片的可壓性。另一方面，低熔點糖醇在壓縮熱的作用下，可以起到粘合劑的作用。目前常用的方法即將這兩種成分的溶液直接噴霧干燥，所得的成品顆粒密度比較小，流動性差。而按本發(fā)明所述的一種“晶糕”法離心噴霧干燥技術(shù)，所得產(chǎn)品顆粒密度大，流動性好。這種產(chǎn)物保留了甘露醇和異山梨醇良好的口感，具有更好的流動性和優(yōu)越的崩解能力。通過以下實驗比較進一步說明本發(fā)明的有益效果。將本發(fā)明所得的新型輔料與單獨的甘露醇、異山梨醇、交聯(lián)聚維酮以及其混合而成的組合物進行性能比較，按以下方式評價。粉體流動性粉體的流動性對顆粒劑、膠囊劑、片劑等制劑的重量差異及正常操作影響較大，對直接壓片而言，更要求有較高的流動性。粉體的流動性無法用單一的特性值來表達，常用休止角表示。休止角是指粉體堆積層的自由斜面與水平面所形成的最大角。休止角越小，摩擦力越小，流動性越好，一般認為θ<30度時流動性好，θ<40度時可以滿足生產(chǎn)過程中的流動性需求。崩解時間口崩片作為一種特殊的劑型，其技術(shù)要點之一是控制片劑在口腔的崩解時間。目前常用的方法是日本藥典中的溶出度改良法，裝置主要由溶出杯，攪拌漿，崩解籃組成。其所采用的篩網(wǎng)為10目，并且四面都為篩網(wǎng)，攪拌后，水以較快的速度貫穿篩網(wǎng)，對片子造成較大的機械沖力。該法用來控制口腔崩解片的粒度似乎顯得過于寬松，所以我們參考口腔崩解片會議紀(jì)要將不銹鋼篩網(wǎng)換成30目，并且將崩解籃設(shè)計為只能底面進水的形式。具體崩解測定過程如下加900mL37°C的蒸餾水于溶出杯中，將崩解籃如圖固定在溶出杯壁上，其上端與水面齊平(崩解籃中水體積為1.99mL)，攪拌速度調(diào)節(jié)為IOOr/min;口崩片投入崩解籃中，記錄從投入片劑到篩網(wǎng)上基本無殘留物為止這段時間為口崩片的崩解時間。待測口崩片的制備方法為在不另加其它輔料的情況下，在相同的壓片力下將各待比較的輔料壓制成空白片?？诟幸灾驹刚咴囼灡容^口感，選擇8名健康志愿者，其中4男4女，年齡在2032歲之間，對其講明試驗的目的和意義。每名志愿者每次口含1片空白口崩片，含藥期間正常交談與活動，但不得飲水，至片子完全崩解，吐出，用生理鹽水漱口，記錄每名志愿者的服用感受，以+表示志愿者對口感的評價，共分四級，+為差，++為一般，+++為較好，++++為很好。表面光澤目視觀察易碎程度取口腔速崩片10片，置于片劑脆碎度檢查儀中，轉(zhuǎn)動100次，取出觀察。比較結(jié)果詳見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>注對比輔料I與本方面輔料甘露醇、異山梨醇的比例相同，經(jīng)簡單混合均勻而成；對比輔料II是與對比輔料I具有相同的組分，是通過常規(guī)的直接將溶液噴霧干燥制備而成。通過上述試驗，我們可以得出如下結(jié)論1、將甘露醇、異山梨醇、交聯(lián)聚維酮進行任意比例的簡單組合，將其作為口崩片的直接壓片輔料都難以適用(雖然崩解時間略低于1分鐘，但其休止角高于40，無法滿足生產(chǎn)所需的基本流動性)2、對比輔料II所采用的是常規(guī)溶液直接噴霧干燥方法，雖然崩解時間與本方面輔料相比稍微短點，但其休止角很大，流動性很差，無法滿足輔料的基本要求。3、本發(fā)明的藥用輔料在休止角，崩解時間，口感，表面光澤和易碎程度等方面均優(yōu)于其他對照組。綜上所述，本發(fā)明的藥用輔料口感良好，崩解速度快，穩(wěn)定性好，且可以發(fā)揮粘合劑的功能，減少或避免其它粘合劑類輔料的加入，能有效提高制劑的含藥量。本發(fā)明的藥用輔料的制備方法簡單，成本低，工業(yè)化生產(chǎn)可行性大。具體實施例方式以下結(jié)合具體實施例對本方面進行說明，但對于本發(fā)明不起到限制的作用。實施例1、本發(fā)明的藥用輔料的制備取甘露醇56kg、異山梨醇14kg和交聯(lián)聚維酮5kg投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)加入14L的去離子水，在加熱至55°C條件下攪拌均勻，形成溶液；將溶液以2V/h的速度冷卻至26°C使甘露醇和異山梨醇部分結(jié)晶形成“晶糕”；用離心噴霧于燥機在溫度60°C條件下噴霧干燥，得成品58kg，收率為82.86%。實施例2、本發(fā)明的藥用輔料的制備取甘露醇100kg、異山梨醇25kg和交聯(lián)聚維酮5kg投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)100L的去離子水，在加熱至60°C條件下攪拌均勻，形成溶液；將溶液以4°C/h的速度冷卻至30°C使甘露醇和異山梨醇部分結(jié)晶形成“晶糕”；用離心噴霧干燥機在溫度90°C條件下噴霧干燥，得成品110kg，收率為88.00%。實施例3、本發(fā)明的藥用輔料的制備取甘露醇72kg、異山梨醇18kg和交聯(lián)聚維酮5kg，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)45L的去離子水，在加熱至58°C條件下攪拌均勻，形成溶液；將溶液以3°C/h的速度冷卻至28°C使甘露醇和異山梨醇部分結(jié)晶形成“晶糕”；用離心噴霧干燥機在溫度80°C條件下噴霧干燥，得成品85kg，收率為94.44%。實施例4、本發(fā)明的藥用輔料的制備取甘露醇120kg、異山梨醇30kg和交聯(lián)聚維酮5kg，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)75L的去離子水，在加熱至58°C條件下攪拌均勻，形成溶液；將溶液以3°C/h的速度冷卻至28°C使甘露醇和異山梨醇部分結(jié)晶形成“晶糕”；用離心噴霧干燥機在溫度80°C條件下噴霧干燥，得成品117kg，收率為78.00%。實施例5、本發(fā)明的藥用輔料的制備取甘露醇50kg、異山梨醇IOkg和交聯(lián)聚維酮5kg，投入反應(yīng)罐，向反應(yīng)罐內(nèi)30L的去離子水，在加熱至58°C條件下攪拌均勻，形成溶液；將溶液以3°C/h的速度冷卻至28°C使甘露醇和異山梨醇部分結(jié)晶形成“晶糕”；用離心噴霧干燥機在溫度80°C條件下噴霧干燥，得成品45kg，收率為75.00%。實施例6以實施例1所得輔料制備多利培酮口腔崩解片，并與市售樣品進行比較制備方法取多利培酮10克，加以上實施例1所得輔料90克，混勻，直接壓片，每片重0.15克，得多利培酮口腔崩解片646片。比較見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例7以實施例3所得輔料制備馬來酸伊索拉啶口腔崩解片，并與市售樣品進行比較制備方法取馬來酸伊索拉啶100克，加以上實施例3所得輔料100克，混勻，直接壓片，每片重0.2克，得馬來酸伊索拉啶口腔崩解片650片。比較見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>實施例8以實施例5所得輔料制備阿立哌唑口腔崩解片，并與市售樣品進行比較制備方法取阿立哌唑300克，加以上實施例5所得輔料70克，混勻，直接壓片，每片重0.4克，得馬來酸伊索拉啶口腔崩解片900片。比較見下表<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求一種口腔崩解片的新型多功能輔料，其特征在于，由重量比為11.2～20.0∶2.8～5.0∶1的甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮加工制成。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述輔料，其特征在于，由重量比為12.816.03.24.01的甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮加工制成。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述輔料，其特征在于，由以下方法制備1)按重量稱取甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮三種物料，投入反應(yīng)罐；2)向反應(yīng)罐內(nèi)加入重量為三種物料總重量0.20.8倍的去離子水，在加熱至5560°C條件下攪拌均勻，形成溶液；3)將溶液以24°C/h的速度冷卻至2630°C，使甘露醇和異山梨醇結(jié)晶形成晶糕；4)用離心噴霧干燥器，在溫度6090°C條件下，將3)的產(chǎn)物噴霧干燥，即得。4.權(quán)利要求1所述輔料的制備方法，其特征在于，步驟如下1)按重量稱取甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮三種物料，投入反應(yīng)罐；2)向反應(yīng)罐內(nèi)加入重量為三種物料總重量0.20.8倍的去離子水，在加熱至5560°C條件下攪拌均勻，形成溶液；3)將溶液以24°C/h的速度冷卻至2630°C，使甘露醇和異山梨醇結(jié)晶形成晶糕；4)用離心噴霧干燥器，在溫度6090°C條件下，將3)的產(chǎn)物噴霧干燥，即得。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述去離子水的投料重為三種物料總重量的0.30.5倍。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，所述結(jié)晶溫度為58°C。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，結(jié)晶的條件中程序降溫的速度為3°C/h08.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，結(jié)晶的條件中冷卻終點溫度為28°C。9.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，離心噴霧干燥溫度為80°C。10.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)按重量稱取甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮三種物料，投入反應(yīng)罐；2)向反應(yīng)罐內(nèi)加入重量為三種物料總重量0.30.5倍的去離子水，在加熱至58°C條件下攪拌均勻，形成溶液；3)將溶液以3°C/h的速度冷卻至28°C，使甘露醇和異山梨醇結(jié)晶形成晶糕；4)用離心噴霧干燥器，在溫度80°C條件下，將3)的產(chǎn)物噴霧干燥，即得。全文摘要本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，涉及一種口腔崩解片的新型多功能輔料及其制備方法，所述制備方法為稱取甘露醇，異山梨醇和交聯(lián)聚維酮混合，在以水為溶劑的條件下，經(jīng)高剪切分散后形成溶液，噴霧干燥，即得。文檔編號A61K9/20GK101829333SQ20101018419公開日2010年9月15日申請日期2010年5月27日優(yōu)先權(quán)日2010年5月27日發(fā)明者步振權(quán)申請人:上海華茂藥業(yè)有限公司