專利名稱：黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種疏水性藥物黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒以及該固體脂質(zhì)納米粒的制備方法。
背景技術(shù)：
黃豆苷元(Daidzein，又名大豆黃素)是一種異黃酮類化合物，主要存在于豆科植物野葛和粉葛的干燥根或大豆中，具有擴張冠狀動脈、股動脈、腦動脈，增加血流量的作用， 能降低心肌耗氧量，改善冠脈血流量。臨床上主要用于心腦血管疾病的治療，對高血壓、冠心病、腦血栓、腦損傷、預(yù)防動脈硬化、腦缺血等具有確切療效，還可用于更年期綜合癥、心絞痛、心肌梗塞、老年癡呆、骨質(zhì)疏松等疾病的預(yù)防和治療。但是，黃豆苷元幾乎不溶于水， 而且脂溶性也很差，在乙醇中的溶解度僅為0. lmg/mL，屬于水溶性和脂溶性均較差的藥物。 據(jù)文獻報道，黃豆苷元口服生物利用度極低，大鼠體內(nèi)口服生物利用度僅為6. 1 %，嚴(yán)重限制了黃豆苷元在臨床上的應(yīng)用，其主要原因在于溶解性差和胃腸道中的代謝。目前，提高黃豆苷元溶解性和口服生物利用度的策略主要有①對黃豆苷元進行結(jié)構(gòu)改造，即以甲氧基、 羥基、氨基、乙酰氨基等基團對異黃酮結(jié)構(gòu)的4位或7位進行取代；②環(huán)糊精包合技術(shù)或固體分散體技術(shù)增加黃豆苷元的水溶性，提高黃豆苷元的口服生物利用度。固體脂質(zhì)納米粒主要由天然或者合成的固體脂質(zhì)材料組成，具有良好的生物相容性，能夠包載水難溶性藥物，提高其口服吸收。常規(guī)的固體脂質(zhì)納米粒制備方法為溶劑蒸發(fā)法、微乳法、高壓乳化法等。制備過程中，需要將藥物溶于合適的藥劑學(xué)上能夠接受的有機溶劑中，但是黃豆苷元在這些溶劑中的溶解度均很差，很難直接將其制備成固體脂質(zhì)納米粒。因此，本發(fā)明首先將黃豆苷元與磷脂形成復(fù)合物，然后進一步包載于固體脂質(zhì)納米粒中，以克服黃豆苷元制備過程中的溶解性差、穩(wěn)定性差、制備困難的難題，提高藥物的口服生物利用度。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個目的在于提供一種粒徑小于IOOnm的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，它能改善黃豆苷元的溶解度、溶出度和穩(wěn)定性，從而提高其口服生物利用度。本發(fā)明的另一個目的在于提供上述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒的制備方法。根據(jù)本發(fā)明的一個目的，本發(fā)明提供了一種黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，按重量份計，該固體脂質(zhì)納米粒包含黃豆苷元1份；磷脂5 30份；表面活性劑1 50份；固體脂質(zhì)1 40份；其中，黃豆苷元和磷脂形成復(fù)合物，被固體脂質(zhì)或者固體脂質(zhì)和磷脂包載。
權(quán)利要求
1.一種黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，其平均粒徑小于lOOnm，按重量份計，該固體脂質(zhì)納米粒包含黃豆苷元1份；磷脂5 30份；表面活性劑1 50份；固體脂質(zhì)1 40份；其中，黃豆苷元和磷脂形成復(fù)合物，被固體脂質(zhì)或者固體脂質(zhì)和磷脂包載。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，按重量份計，該固體脂質(zhì)納米粒包含黃豆苷元1份；磷脂5 25份；表面活性劑5 40份；固體脂質(zhì)1 30份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，按重量份計，該固體脂質(zhì)納米粒包含黃豆苷元1份；磷脂10 20份；表面活性劑10 30份；固體脂質(zhì)1 20份。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述固體脂質(zhì)納米粒的平均粒徑為30 80nm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述磷脂選自大豆卵磷脂、蛋黃卵磷脂、氫化大豆卵磷脂和氫化蛋黃卵磷脂之中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述大豆卵磷脂中磷脂酰膽堿含量> 70%，蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿含量> 70%，氫化大豆卵磷脂中磷脂酰膽堿含量> 80%，氫化蛋黃卵磷脂中磷脂酰膽堿含量> 80%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述表面活性劑選自油酸鈉、吐溫80、吐溫20、聚乙二醇15羥硬脂酸酯、普朗尼克F68和普朗尼克 F127 中。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒，其特征在于，所述固體脂質(zhì)選自硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、二硬脂酸甘油酯、三硬脂酸甘油酯、棕櫚酸、單棕櫚酸甘油酯、二棕櫚酸甘油酯、三棕櫚酸甘油酯和山崳酸甘油酯中。
9.一種如權(quán)利要求1-8中任一項所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，以薄膜分散法制備，包括以下步驟(1)取1重量份黃豆苷元和4-15重量份的磷脂，加入適量有機溶劑分散，得到一反應(yīng)液，其中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、異丙醇、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物；(2)對步驟(1)得到的反應(yīng)液在磁力攪拌下加熱回流2 M小時，然后回收有機溶劑， 得固體或半固體殘留物；(3)將步驟( 得到的殘留物真空干燥以除去殘留有機溶劑，即得黃豆苷元與磷脂的復(fù)合物；(4)取步驟C3)得到的黃豆苷元與磷脂的復(fù)合物、構(gòu)成5 30重量份的剩余的磷脂、 1 50重量份表面活性劑和1 40重量份固體脂質(zhì)成分，溶解于有機溶劑中，然后減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去有機溶劑形成薄膜，其中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、三氯甲烷、二氯甲烷或其混合物；(5)向步驟(4)得到的薄膜中加入蒸餾水，水浴加熱并振搖，將薄膜洗脫下來，制得乳白色混懸液；(6)將制得的乳白色混懸液采用探頭超聲處理，或者采用高壓均質(zhì)的方法均質(zhì)，即得無色透明或者淡藍色乳光的固體脂質(zhì)納米粒懸液。
10.如權(quán)利要求9所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，在步驟 (1)中，所述有機溶劑的用量應(yīng)使黃豆苷元的濃度為50 7000μ g/mL，優(yōu)選為1500 5000 μ g/mL ；在步驟O)中，所述加熱溫度為40°C 60°C，并采用減壓回流反應(yīng)2 M小時；在步驟(3)中，所述真空干燥時間為2 48小時；在步驟(5)中，所述蒸餾水的溫度與水浴溫度相同，水浴溫度比固體脂質(zhì)材料熔融溫度高0 10°C ；在步驟(6)中，所述超聲處理時間為10 600s ；或者高壓均質(zhì)壓力為5000 22000psi，均質(zhì)次數(shù)為2 20次。
11.一種如權(quán)利要求1-8中任一項所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，以熱熔分散法制備，包括以下步驟(1)取1重量份黃豆苷元和4-15重量份的磷脂，加入適量有機溶劑分散，得到一反應(yīng)液，其中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、異丙醇、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其混合物；(2)對步驟(1)得到的反應(yīng)液在磁力攪拌下加熱回流2 M小時，然后回收有機溶劑， 得固體或半固體殘留物；(3)將步驟( 得到的殘留物真空干燥以除去殘留有機溶劑，即得黃豆苷元與磷脂的復(fù)合物；(4)將1 40重量份的固體脂質(zhì)加熱熔融；(5)將步驟C3)得到的黃豆苷元與磷脂的復(fù)合物和構(gòu)成5 30重量份的剩余的磷脂溶解于有機溶劑中，然后加入到熔融的固體脂質(zhì)中，不斷攪拌除去有機溶劑，得到一均勻固體脂質(zhì)混合物；其中所述有機溶劑為甲醇、乙醇、丙酮、四氫呋喃、異丙醇、二氧六環(huán)、二氯甲烷、三氯甲烷、乙酸乙酯或其任意混合物；(6)將1 50重量份的表面活性劑溶于蒸餾水中，加熱至溫度比固體脂質(zhì)熔融溫度高 0 10°C ；(7)將上述步驟(6)得到的含有表面活性劑的水溶液在不斷攪拌下加入到上述步驟 (5)得到的熔融的固體脂質(zhì)混合物中，然后繼續(xù)攪拌，得乳白色混懸液；(8)將制得的乳白色混懸液采用探頭超聲處理，或者采用高壓均質(zhì)的方法均質(zhì)，即得無色透明或者淡藍色乳光的固體脂質(zhì)納米粒懸液。
12.如權(quán)利要求11所述的黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒的制備方法，其特征在于，在步驟(1)中，所述有機溶劑的用量應(yīng)使黃豆苷元的濃度為50 7000μ g/mL，優(yōu)選為1500 5000 μ g/mL ；在步驟O)中，所述加熱溫度為40°C 60°C，并采用減壓回流反應(yīng)2 M小時； 在步驟(3)中，所述真空干燥時間為2 48小時； 在步驟中，所述加熱溫度為所用固體脂質(zhì)熔點以上0 10°C ； 在步驟(5)中，將步驟C3)得到的黃豆苷元與磷脂的復(fù)合物和構(gòu)成5 30重量份的剩余的磷脂溶解于有機溶劑中，其中有機溶劑的用量為使黃豆苷元與磷脂的復(fù)合物和構(gòu)成 5 30重量份的剩余的磷脂溶解的最小用量；在步驟(6)中，采用水浴加熱，加熱溫度比固體脂質(zhì)材料熔融溫度高0 10°C ； 在步驟(8)中，所述超聲處理時間為10 600s ；或者高壓均質(zhì)壓力為5000 22000psi，均質(zhì)次數(shù)為2 20次。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種疏水性藥物黃豆苷元的固體脂質(zhì)納米粒及其制備方法。所述固體脂質(zhì)納米粒平均粒徑小于100nm，按重量份計，包含黃豆苷元1份、磷脂5～30份、表面活性劑1～50份和固體脂質(zhì)材料1-40份，其中，黃豆苷元和磷脂形成復(fù)合物，被固體脂質(zhì)或者固體脂質(zhì)和磷脂包載。該黃豆苷元固體脂質(zhì)納米粒以薄膜分散法或熱熔分散法制得。本發(fā)明首先將黃豆苷元與磷脂形成復(fù)合物，然后進一步包載于固體脂質(zhì)納米粒中，以克服黃豆苷元制備過程中的溶解性差、穩(wěn)定性差、制備困難的難題；其平均粒徑小于100nm，8小時體外釋放達到58.4％，口服生物利用度高；可進一步制備成包括膠囊、口服混懸液、口服液等口服制劑，為患者服藥提供方便。
文檔編號A61K31/352GK102258475SQ201010184999
公開日2011年11月30日 申請日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者張志文, 李亞平, 顧王文, 高芳, 黃彥 申請人:中國科學(xué)院上海藥物研究所