專利名稱：一種新型的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，包括提供一種滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)及其制備方法， 尤其適用于低溶解性藥物的控釋給藥。
背景技術(shù)：
口服滲透泵制劑是利用滲透壓原理制成的能均勻恒速地釋放藥物的制劑，是迄今 為止口服控釋制劑中最為理想的一種。美國(guó)ALZA公司于1970年首先開發(fā)了滲透泵控釋片， 自1983年以來(lái)已經(jīng)有十多個(gè)產(chǎn)品上市，均為一天用藥一次的產(chǎn)品。滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng) 釋藥速率可比通過(guò)擴(kuò)散控釋屏障釋藥(如骨架釋藥系統(tǒng))高幾個(gè)數(shù)量級(jí)，并且恒釋特征更 加明顯，其優(yōu)點(diǎn)包括①可提供大劑量的藥物；②可調(diào)節(jié)半透膜的性質(zhì)、厚度、表面積和釋 藥孔徑等，以取得所需的釋藥速率或程序；③釋藥速率恒定，且與環(huán)境(如PH值、攪拌、進(jìn)食 狀況等)無(wú)關(guān)，體內(nèi)外相關(guān)性好，個(gè)體差異??；④可用于調(diào)節(jié)血藥濃度水平，尤其適于治療 指數(shù)低，半衰期短的藥物；⑤可按不同速率同時(shí)控釋多種藥物；⑥減少服藥次數(shù)，提高患者 順應(yīng)性；⑦減輕刺激和不良反應(yīng)；⑧同一處方和工藝可適合于多種不同的藥物。目前，滲透泵制劑主要用于半衰期短或需要頻繁給藥、治療窗窄的藥物，以及治療 心血管疾病、心絞痛、高血壓、哮喘等慢性疾病的藥物。通常，活性成分的用量不超過(guò)o. 5g， 具有適宜的溶解性。溶解度過(guò)大和過(guò)小的藥物，半衰期過(guò)短(小于lh)或半衰期過(guò)長(zhǎng)(大 于24h)的藥物，不適宜制成滲透泵控釋制劑。單室滲透泵(elementary osmotic pump, E0P)是由輔料和主藥組成的片芯，包以 半透性控釋衣膜組成，藥物通過(guò)半透膜上的釋藥小孔不斷地釋放出來(lái)，達(dá)到緩釋的作用。但 僅適用于水中溶解的藥物(通常溶解度為5 30g/100ml)，而不能用于水中溶解度低的藥 物。對(duì)于溶解度較小的藥物，其飽和時(shí)的濃度極低，難以達(dá)到有效治療范圍，同時(shí)需要 大量的滲透壓活性物質(zhì)才能促使其釋放完全，理論用量甚至超過(guò)了片芯容納量。對(duì)于這類 藥物最適宜的是推-拉型滲透泵(push-pull osmotic pump，PP0P)。推-拉型滲透泵是帶 有釋藥孔的半透膜包衣片，片芯是由雙層或三層片構(gòu)成。片芯中的一層是由藥物、具有滲透 壓活性的親水聚合物載體和其它輔料組成，稱為含藥層；片芯的另外一層是由吸水膨脹的 促滲透聚合物、滲透壓促進(jìn)劑和其它輔料組成，稱為助推層。片芯外面包有半透膜，并在半 透膜片兩邊的片面上開一個(gè)或數(shù)個(gè)釋藥孔，藥物通過(guò)釋藥孔與外環(huán)境相連。膜內(nèi)外的壓力 差是滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)釋藥的源動(dòng)力。在滲透泵片芯中除了加入滲透壓活性物質(zhì)提高 膜內(nèi)滲透壓外，還通過(guò)其他途徑改變片芯壓力以調(diào)整釋藥行為。如在助推層中加入適宜的 親水膨脹性材料產(chǎn)生溶脹壓，以彌補(bǔ)滲透壓差的不足，為系統(tǒng)提供足夠的釋藥動(dòng)力。當(dāng)滲透 泵片進(jìn)入水性環(huán)境時(shí)，水分經(jīng)過(guò)釋藥孔和半透膜進(jìn)入片芯，藥物在促滲透劑的作用下部分 溶解或混懸于水中，依靠片劑內(nèi)外的滲透壓差及親水膨脹的促滲透聚合物的作用，通過(guò)釋 藥孔(激光打孔或微孔)均勻恒速地釋放。通常，助推層中吸水膨脹的促滲透聚合物主要包括聚氧乙烯、卡波姆、羥丙基甲基
4纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等。其典型代表是聚氧乙烯。在已上市產(chǎn)品中，例如Adalat GITS (拜新同)、Glucotrol XL(瑞易寧)，都是采 用聚氧乙烯作為主要的功能性輔料。美國(guó)專利申請(qǐng)US2005100602和US2005100603中也曾 提到聚氧乙烯作為助推層中的促滲透聚合物制備的鹽酸坦洛新滲透泵控釋片。但是，以聚 氧乙烯為主要輔料的片芯組合物制備的滲透泵控釋片也存在一些固有的缺點(diǎn)(1)聚氧乙烯的吸水速度和水合速度均較慢，藥物釋放的時(shí)滯較長(zhǎng)。(2)聚氧乙烯的玻璃轉(zhuǎn)變溫度低(65°C 67°C )，熱穩(wěn)定性較差，在滲透泵片制備 中以及貯存中帶來(lái)不穩(wěn)定。例如，在制粒過(guò)程中聚氧乙烯干燥溫度通常不宜超過(guò)40°C，易造 成有機(jī)溶劑殘留量較高，若要干燥比較完全，就需要相對(duì)較長(zhǎng)的干燥時(shí)間，對(duì)制劑的質(zhì)量以 及釋放造成不良影響；高速壓片過(guò)程中，沖模反復(fù)使用后產(chǎn)生熱量，易導(dǎo)致壓片過(guò)程中出現(xiàn) 粘沖等不利現(xiàn)象；因此，需要特殊的降溫設(shè)施控制沖模的溫度或者降低壓片速度。(3)聚氧乙烯在高溫及氧化條件下，均易發(fā)生降解，分子量下降，導(dǎo)致溶液粘度降 低，這會(huì)在一定程度上影響控釋片的釋放，使釋放度變快。因此，以聚氧乙烯為載體的片劑 的存貯溫度不宜過(guò)高，貯存過(guò)程中需要良好的溫度控制。(4)輔料成本高。由于國(guó)內(nèi)目前尚無(wú)藥用級(jí)聚氧乙烯的生產(chǎn)商，因此藥品制備過(guò)程 中所采用的聚氧乙烯完全依賴國(guó)外進(jìn)口，輔料價(jià)格較高，增加了制劑的制備成本。含藥層中常用的親水聚合物載體通常選用的是聚氧乙烯或者聚維酮/交聯(lián)聚維 酮。聚氧乙烯作為片芯主要輔料，存在如上所述的水合速度慢，釋放時(shí)滯長(zhǎng)；熱穩(wěn)定性差等 一些問(wèn)題。在已上市產(chǎn)品中，例如中國(guó)專利CN 101167701A中提到的鹽酸坦洛新雙層滲透 泵控釋片、CN 101167700A中提到的硝苯地平控釋片，都是采用聚維酮、共聚維酮作為主要 的功能性輔料。但是，這種滲透泵控釋片也存在一些缺點(diǎn)聚維酮、共聚維酮材料的吸水性 較強(qiáng)，容易吸濕受潮，對(duì)一些水分敏感化合物的長(zhǎng)期穩(wěn)定性會(huì)產(chǎn)生一定的影響。另外，我們?cè)跐B透泵控釋片的制備過(guò)程中還發(fā)現(xiàn)，在雙層片芯外面直接包控釋衣 膜存在著一些固有的缺點(diǎn)，包控釋衣所用的溶劑多為有機(jī)溶劑，其中典型的為丙酮，丙酮的 溶解能力很強(qiáng)，能溶解片芯組合物中含藥層和助推層的一些組份，使包括藥物活性成分在 內(nèi)的片芯組份大量粘附于控釋衣膜，在滲透泵制劑遇水環(huán)境溶脹釋放過(guò)程中，片芯與控釋 衣膜之間剪切力增大，導(dǎo)致含藥層中藥物難以釋放完全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)(也稱作滲透泵控釋系統(tǒng))， 該滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)通過(guò)采用海藻酸及其衍生物作為系統(tǒng)中助推層優(yōu)選的促滲透聚 合物，克服了傳統(tǒng)的促滲透聚合物的熱敏性和釋放時(shí)滯較長(zhǎng)的弊端；通過(guò)聯(lián)合使用羥丙基 纖維素與聚維酮/共聚維酮作為系統(tǒng)中含藥層優(yōu)選的親水性聚合物載體，減少聚維酮/共 聚維酮的用量，克服了傳統(tǒng)單獨(dú)使用聚維酮/共聚維酮所帶來(lái)的輔料吸水嚴(yán)重，干燥困難， 對(duì)水分敏感藥物有影響的弊端；并且，通過(guò)在控釋衣膜內(nèi)表面與片芯之間加入隔離衣，使片 芯與控釋衣膜之間的剪切力減弱，克服釋藥系統(tǒng)本身藥物釋放不完全的弊端。本發(fā)明的目的還在于提供一種可以在一段延長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)控制釋放低溶解性活性 藥物的劑型和方法，可以使每日一次給藥即可達(dá)到治療效果，療效可持續(xù)24小時(shí)，采用滲 透控釋藥物傳遞系統(tǒng)傳遞低溶解性活性藥物，使活性藥物的釋放達(dá)到零級(jí)藥物釋放速率。
本發(fā)明所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，由內(nèi)至外依次包括由含藥層和助推層組成的片芯；隔離衣層；帶釋藥孔的控釋衣層；和非必須的美學(xué)外衣；其中，所述含藥層和助推層的重量比在4 1 1 2之間，優(yōu)選2 1 1 1之間；基于含藥層的總重，所述含藥層包含重量0. 1 80%的低溶解性活性藥物，重量 20 99. 9%的親水性聚合物載體和重量0 10%的其他輔料；基于助推層的總重，所述助推層包含重量10 60%的促滲透聚合物，重量10 60%不溶性聚合物，重量15 70%的滲透壓促進(jìn)劑和重量0 10%的其他輔料；所述隔離衣層增重為片芯的1 30重量％ ；所述控釋衣層增重為片芯的2 25重量％ ；其中，所述促滲透聚合物選自海藻酸及其衍生物中。在本發(fā)明中所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)中的含藥層中，所述的低溶解性的活性 藥物為在水中溶解度不超過(guò)10mg/ml的藥物，包括溶解度小于0. lmg/ml的在水中幾乎不溶 或不溶的藥物，溶解度在0. lmg/ml至lmg/ml之間的，在水中極微溶解的藥物或者溶解度在 加lmg/ml至10mg/ml之間的在水中微溶的藥物。在水中幾乎不溶或不溶的藥物的非限定性示例可以是乙胺嘧啶、乙酰螺旋霉素、 二甲硅油、二甲硫酸阿米三嗪、二氟尼柳、二硫化硒、二疏丁二酸、十一烯酸、十一烯酸鋅、 i^一酸睪酮、丁酸氫化可的松、三唑侖、三硅酸鎂、三磷酸腺苷二鈉、大豆油、己烯雌酚、己酸 羥孕酮、五肽胃泌素、五氟利多、比沙可啶、貝諾醋、升華硫、六甲蜜胺、雙水楊酯、雙氫青蒿 素、雙羥萘酸噻嘧啶、雙氯非那胺、雙嘧達(dá)莫、去氫膽酸、艾司唑侖、本芴醇、丙硫異煙胺、丙 酸倍氯米松、丙酸氯倍他索、丙酸睪酮、丙磺舒、左炔諾孕酮、石杉?jí)A甲、布美他尼、布洛芬、 戊酸雌二醇、撲米酮、卡馬西平、卡莫司汀、卡莫氟、葉酸、甲地高辛、甲芬那酸、甲苯咪唑、甲 苯磺丁脲、甲氧芐啶、甲氧氯普胺、甲氨蝶呤、甲睪酮、頭孢地尼、頭孢呋辛酮、司坦唑醇、司 帕沙星、司莫司汀、尼爾雌醇、尼莫地平、尼群地平、絲氨酸、絲裂霉素、吉非羅齊、地西泮、 地高辛、地蒽酚、地塞米松、達(dá)那唑、曲安西龍、華法林鈉、米非司酮、那可丁、異煙腙、異維A 酸、芬布芬、芐氟噻嗪、克拉霉素、克霉唑、兩性霉素B、呋喃妥因、呋塞米、批羅昔康、批喹酮、 吲達(dá)帕胺、噴哚美辛、噴哚洛爾、利血平、利福平、阿苯達(dá)唑、阿奇霉素、阿法骨化醇、阿普唑 侖、環(huán)丙沙星、環(huán)孢素、環(huán)扁桃酯、青蒿素、苯丁酸氮芥、苯丙酸諾龍、苯甲酸雌二醇、苯噻啶、 林旦、奮乃靜、非洛地平、非諾貝特、吸收性明膠海綿、羅紅霉素、羅通定、垂體后葉粉、依他 尼酸、依托紅霉素、依托泊苷、依托咪酯、依諾沙星、放線菌素D、炔孕酮、炔諾孕酮、炔諾酮、 炔雌醇、炔雌醚、法莫替丁、波尼松、草烏甲素、枸櫞酸他莫昔芬、柳氮磺吡啶、哈西奈德、氫 化可的松、氫氧化鋁、氫氯噻傣、重質(zhì)碳酸鎂、重組人胰島素、膽影酸、美洛昔康、洛莫司汀、 洋地黃毒苷、癸氟奮乃靜、鹽酸尼卡地平、鹽酸地芬諾酯、鹽酸哌唑嗪、鹽酸胺碘酮、桂利嗪、 格列本脲、格列齊特、格列吡嗪、格列喹酮、氧化鋅、氧化鎂、氨力農(nóng)、氨苯砜、氨苯蝶啶、倍他 米松、胰島素、胱氨酸、黃體酮、萘普生、蘿巴新、酞丁安、酚酞、鋁酸鉍、液狀石蠟、維A酸、維 生素A、維生素B2、維生素D2、維生素D3、維生素E、維生素K1、琥乙紅霉素、聯(lián)苯雙酯、聯(lián)苯芐唑、棕櫚氯霉素、硬脂酸紅霉素、硝西伴、硝苯地平、硫鳥嘌呤、硫唑嘌呤、硫酸鋇(I型)、 硫酸鋇(II型)、硫酸鋁、氯貝丁酯、氯法齊明、氯烯雌醚、氯硝西泮、氯硝柳胺、氯氮平、氯普 噻噸、氯碘羥喹、氛磺丙脲、氯噻酮、奧沙西泮、奧沙普秦、奧美拉唑、舒必利、舒林酸、普羅布 考、富馬酸亞鐵、蒿甲醚、酮洛芬、酮康唑、碘、碘化油、碘苯酯、碘番酸、堿式碳酸鉍、碳酸鈣、 雌二醇、醋氨苯砜、醋酸去氧皮質(zhì)酮、醋酸可的松、醋酸甲地孕酮、醋酸甲萘氫醌、醋酸甲羥 孕酮、醋酸地塞米松、醋酸曲安奈德、醋酸波尼松、醋酸波尼松龍、醋酸氟輕松、醋酸氟氫可 的松、醋酸氫化可的松、醋酸氯地孕酮、磺胺甲惡唑、磺胺多辛、磺胺異惡唑、磺胺嘧啶、磺胺 嘧啶銀、磺胺嘧啶鋅、磷酸氫鈣等。在水中極微溶解的藥物的非限定性示例可以是乙酰唑胺、丙谷胺、丙硫氧嘧啶、頭 孢哌酮、吉他霉素、灰黃霉素、托西酸舒他西林、過(guò)氧苯甲酰、曲安奈德、異戊巴比妥、紅霉 素、麥白霉素、芐星青霉素、吡哌酸、別嘌醇、泛影酸、阿昔洛韋、苯巴比妥、苯佐卡因、非諾洛 芬鈣、腎上腺素、波尼松龍、茶堿、哌拉西林、氟羅沙星、氟派啶醇、鹽酸丁丙諾啡、鹽酸氟桂 利嗪、鹽酸美克洛嗪、鹽酸酚芐明、鹽酸普羅帕酮、鹽酸溴己新、氨魯米特、諾氟沙星、酚磺 肽、硝酸益康唑、富馬酸氯馬斯汀、巰漂呤、酪氨酸、羥甲司坦、樟腦等。在水中微溶的藥物的非限定性示例可以是鹽酸坦洛新、干燥硫酸鈣、門冬氨酸、烏 苯美司、水楊酸、去乙酰毛花苷、左旋多巴、卡比馬唑、卡比多巴、卡前列甲酯、甲砜霉素、甲 硝唑、白消安、頭孢他咤、頭孢克洛、頭孢氨芐、頭孢羥氨芐、西咪替丁、托吡卡胺、嗎氯貝胺、 色氨酸、米諾地爾、異卡波胼、克羅米通、更昔洛韋、谷氨酸、阿司匹林、阿莫西林、阿替洛爾、 阿魏酸哌嗪、苯丙醇、苯甲酸、茶苯海明、枸櫞酸鋅、枸櫞酸氯米芬、氟康唑、氟烷、順鉬、前列 地爾、鹽酸小檗堿、鹽酸馬普替林、鹽酸阿米洛利、鹽酸苯海索、鹽酸金霉素、鹽酸洛哌丁胺、 鹽酸塞庚啶、氧烯洛爾、氨芐西林、高三尖杉酯堿、琥鉬氯霉素、替硝唑、葛根素、硝酸異山梨 醋、硫酸雙胼屈嗪、硫酸奎尼丁、氯氮卓、氯霉素、普魯卡因青霉素、富馬酸酮替芬、碘他拉 酸、碘苷、碳酸鋰、醋酸氨己酸鋅、醋酸氯己定、噻苯唑、磷酸哌喹、磷霉素鈣、磷酸素鈉、螺內(nèi) 酯等。在本文中雖然提供和描述了以本發(fā)明滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)制成的緩、控釋劑型 的優(yōu)選實(shí)施例，制備該劑型的方法以及使用該劑型的方法，其均為涉及口服給藥的滲透劑 型，但本發(fā)明并不受此限制。例如，該滲透劑型可以是雙層或三層滲透泵制劑形式，優(yōu)選雙 層滲透泵形式；可以是片劑或者膠囊的形式，優(yōu)選片劑的形式。本發(fā)明所述的片芯中的含藥層中，基于含藥層的總重，所述含藥層包含重量 0. 1 80%的低溶解性活性藥物，重量20 99. 9%的親水性聚合物載體和重量0 10% 的其他輔料。所述的含藥層親水性聚合物載體選自羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮聚合物以及它 們的混合物中，但不限于這些。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述的含藥層親水性聚合物載體包含(1)羥丙基纖維素；和(2) 一種或多種聚乙烯吡咯酮聚合物。親水性聚合物載體在含藥層中的用量取決于片芯的組分和所要求的藥物釋放特 性，一般親水性聚合物載體為含藥層重量的20 99. 9 %，優(yōu)選40 99. 9 %，更優(yōu)選為60 99.9%。所述的聚乙烯吡咯酮聚合物可以為如聚維酮、共聚維酮或其混合物，但不限于這些，優(yōu)選在含藥層中的重量比例不超過(guò)60 %，優(yōu)選為不超過(guò)50 %，更優(yōu)選為不超過(guò)40 %。在中國(guó)專利CN101172101A，CN101167700A, CN101439026A 中，曾經(jīng)使用敘述過(guò)使 用40 99%重量的聚乙烯吡咯酮聚合物作為含藥層親水性聚合物載體。但是，含藥層中聚 乙烯吡咯酮聚合物用量大于60%重量的情況下也存在一些弊端，例如，水分含量較高，對(duì)于 水分敏感性化合物易導(dǎo)致藥物產(chǎn)生降解；同時(shí)，采用高比例的聚乙烯吡咯酮聚合物作為含 藥層親水性聚合物載體，在藥物的制備過(guò)程中還需要對(duì)生產(chǎn)環(huán)境的濕度進(jìn)行嚴(yán)格的控制。 在環(huán)境濕度大于60%的條件下，進(jìn)行壓片等操作過(guò)程中，由于片芯聚合物較易吸濕，易導(dǎo)致 粘沖、投料量失真的現(xiàn)象發(fā)生。因此，為了解決上述問(wèn)題，我們?cè)跐B透泵控釋片的制備過(guò)程 中，我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)聚乙烯吡咯酮聚合物用量小于40%重量的條件下，與羥丙纖維素混合使用， 具有良好的控釋效果。羥丙纖維素在口服固體制劑中應(yīng)用廣泛，主要作為片劑崩解劑或濕法制粒的粘合 劑。但其作為親水性聚合物用作滲透泵制劑的含藥層中尚無(wú)報(bào)道。羥丙基纖維素價(jià)格便 宜，性質(zhì)穩(wěn)定；可壓性好；容易干燥，避開了單純用聚維酮/共聚維酮導(dǎo)致的水分含量難以 降低，影響對(duì)水敏感的活性化合物穩(wěn)定性的弊端。我們還發(fā)現(xiàn)在含藥層中加入羥丙基纖維素作為親水聚合物載體的，能進(jìn)一步增強(qiáng) 滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)，可以縮短藥物釋放的時(shí)滯，增加制劑的熱穩(wěn)定性，較好控制制劑的水分 含量以及增強(qiáng)工業(yè)化操作的方便性。所述的含藥層還可以包含本領(lǐng)域中常用的其他輔料，非限制性地包括助滲劑、抗 靜電劑、潤(rùn)滑劑、著色劑中的一種或者多種，以及它們的混合物。助推層是一種具有自身膨脹、推動(dòng)效果的高分子材料層，能夠起到調(diào)節(jié)釋放速率 的作用。助推層是滲透泵控釋片的重要組成部分，所述的助推層中通常包含吸水膨脹的促 滲透聚合物、不溶性聚合物、滲透壓促進(jìn)劑和其他輔料。所述的促滲透聚合物屬于高分子聚合物，其在水性介質(zhì)中，可以吸收水分發(fā)生溶 脹，推動(dòng)含藥層藥物的釋放。本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的材料，包括羥丙基甲基纖維素、羥丙 基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮等。本發(fā)明創(chuàng)新性地發(fā)現(xiàn)，選用對(duì)健康有益的 海藻酸和/或其衍生物作為助推層中的膨脹材料，具有良好的效果，其用量為助推層重量 的10 60%，優(yōu)選10 50%，更優(yōu)選15 40%。本發(fā)明所述的適用于低溶解性活性藥物控釋給藥的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)中，所 述的助推層采用海藻酸及其衍生物作為促滲透聚合物。本發(fā)明所述的海藻酸及其衍生物選 自海藻酸(褐藻酸)、海藻酸鈉、海藻酸銨、海藻酸鈣、海藻酸鎂、海藻酸鉀和海藻酸丙二醇 和它們的混合物中，優(yōu)選為海藻酸鈉。海藻酸鈉，又名褐藻酸鈉、海帶膠、褐藻膠、藻酸鹽，是由海帶中提取的天然多糖碳 水化合物的鈉鹽。廣泛應(yīng)用于食品、醫(yī)藥等產(chǎn)品，作為增稠劑、乳化劑、穩(wěn)定劑、粘合劑、骨架 材料等使用。自八十年代以來(lái)，海藻酸鈉在藥品應(yīng)用方面得到新的拓展，是一種安全性較高 的藥品輔料，LD50超過(guò)5000mg/kg?？梢杂行У亟档退幤返亩靖弊饔?，同時(shí)可減緩脂肪酸和 膽鹽的吸收，具有降低血清膽固醇、血中甘油三酯和血糖的作用。選用海藻酸鈉作為助推層 中促滲透聚合物制備的滲透泵控釋系統(tǒng)具有可控性強(qiáng)，儲(chǔ)存穩(wěn)定的特點(diǎn)。另外，該材料價(jià)格 較低，采用海藻酸鈉作為緩釋材料可以降低藥品生產(chǎn)成本和藥品銷售價(jià)格，利于減少病人 用藥成本。本發(fā)明創(chuàng)新性地將該類聚合物作為吸水膨脹的促滲透聚合物用于能夠控制藥物
8釋放的助推層中，進(jìn)一步制備滲透泵控釋系統(tǒng)，意外地發(fā)現(xiàn)，海藻酸鈉作為促滲透聚合物可 以很好地保證藥物的最終釋放。本發(fā)明所述的助推層中還含有不溶性聚合物，其為水不溶性膨脹聚合物中的一種 或多種的混合物，如羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、卡波姆及其 同類物質(zhì)。不溶性聚合物為助推層重量的10 60%，優(yōu)選10 50%，更優(yōu)選15 40%。在本發(fā)明的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)中含有的不溶性聚合物，通常在普通片劑中作 為崩解劑，尤其是用在速釋制劑中，其優(yōu)良的崩解性能能夠保證制劑的迅速崩解和藥物的 迅速釋放。經(jīng)過(guò)測(cè)試和分析，該類聚合物較大的表面積和孔隙率賦予其很好的吸水速度和 吸水量，遇水后體積快速膨脹，例如，羧甲基淀粉鈉在水中可以溶脹達(dá)其原體積的300倍； 低取代羥丙纖維素的吸水膨脹率在500% 700% ；交聯(lián)羧甲基纖維素鈉與水接觸后，體積 迅速溶脹至原體積的4 8倍。當(dāng)這類聚合物被用于滲透泵片被服用之后，在體內(nèi)的液體 環(huán)境中會(huì)迅速吸水，體積膨脹，起到推動(dòng)作用，促進(jìn)藥物的釋放。本發(fā)明是一種基于滲透作用的口服控釋藥物傳遞系統(tǒng)，滲透壓促進(jìn)劑的使用可使 滲透泵控釋系統(tǒng)的控釋衣膜內(nèi)外表現(xiàn)出滲透壓梯度，滲透壓促進(jìn)劑種類及用量的選擇對(duì)于 最終的系統(tǒng)中藥物的釋放影響較大。所述的滲透壓促進(jìn)劑包括氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫 酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、抗壞血酸、酒石酸、甘露醇、山梨醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖中一種或多 種，以及它們的混合物，最優(yōu)選氯化鈉。滲透壓促進(jìn)劑為助推層重量的15 70%，優(yōu)選15 60%，更優(yōu)選15 50%。所述的助推層中的其他輔料，包括粘合劑、潤(rùn)滑劑、著色劑中的一種或者多種，以 及它們的混合物，但不限于這些。所述的粘合劑通?？刹捎镁劬S酮、共聚維酮、羥丙基甲基纖維素的一種或多種，以 及它們的混合物，但不限于這些。潤(rùn)滑劑的加入可以幫助改善本品含藥層、助推層顆粒在高速壓片過(guò)程中顆粒的流 動(dòng)性，改善藥物制劑的含量及含量均勻度；所述的潤(rùn)滑劑可采用硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂富 馬酸鈉、滑石粉、石蠟的一種或多種，以及它們的混合物，但不限于這些。著色劑的使用可使藥物的含藥層和助推層易于區(qū)分，顏色的選擇不影響本發(fā)明的 實(shí)際用途及效果。所述的著色劑可選自氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鐵紫、氧化鐵黑中的一種 或多種，以及它們的混合物，但不限于這些。本發(fā)明所述的適用于低溶解性活性藥物控釋給藥系統(tǒng)中，隔離衣的加入能進(jìn)一步 優(yōu)化滲透泵控釋系統(tǒng)的釋放，增強(qiáng)滲透泵制劑的優(yōu)點(diǎn)，保障藥物釋放的完全。這是由于控釋 衣包衣液中的溶劑(如丙酮)對(duì)許多活性藥物均具有良好的溶解性，易使活性成分黏附于 控釋衣膜，導(dǎo)致最終釋藥不完全。因此，當(dāng)片芯置于水性環(huán)境中時(shí)，隔離衣的存在可以為片 芯和控釋衣膜之間提供潤(rùn)滑，減少片芯聚合物和控釋衣膜之間的剪切力，使藥物能夠從控 釋給藥系統(tǒng)更加完全地釋放，減少藥物的殘留。隔離衣層的制備可通過(guò)隔離衣包衣液噴涂到片芯上經(jīng)干燥而成，所述的隔離衣材 料選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇、硬 脂酸的一種或多種，以及它們的混合物，但不限于這些。所述的典型溶劑包括乙醇、水、丙 酮、異丙醇的一種或多種，或者它們的混合物，但不限于這些。隔離衣的厚度可通過(guò)噴涂用 量加以控制，隔離衣的厚度可影響藥物制劑的釋放?；谄镜目傊?，隔離衣包衣增重通常不超過(guò)30%，優(yōu)選為1 30重量％。控釋衣層(也稱作控釋衣膜)是滲透泵控釋系統(tǒng)的關(guān)鍵組成部分，控釋衣膜的存 在可以使水分滲透通過(guò)，而助滲劑、滲透聚合物則無(wú)法通過(guò)。從而保證片芯內(nèi)部相對(duì)獨(dú)立的 微環(huán)境。所述的控釋衣膜材料主要包括醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂以及它們的混 合物，但不限于這些。為調(diào)節(jié)控釋衣膜對(duì)于水分的通透性，可以在其中加入致孔劑或增塑 劑。致孔劑可增加控釋衣膜材料的水分通透性，基于控釋衣膜的總重，其用量通常約為0 50%重量。致孔劑可選自甘油、聚維酮、共聚維酮、丙二醇、聚乙二醇類、水溶性無(wú)機(jī)鹽類的 一種或多種，以及它們的混合物，但不限于這些。增塑劑可使控釋衣膜具有更加良好的柔韌 性和伸展性，基于控釋衣膜的總重，其用量通常約為0 20%重量。增塑劑的使用也可以影 響藥物的釋放速率。增塑劑可選自鄰苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二乙酯、癸二酸二丁酯、 檸檬酸三乙酯、檸檬酸三丁酯、乙酰基檸檬酸三丁酯、甘油醋酸酯、蓖麻油的一種或多種，及 其混合物，但不限于這些。適于制備、形成本發(fā)明中的控釋衣膜的典型溶劑選自丙酮、水、乙 醇、異丙醇、二氯甲烷、甲醇、乙酸乙酯的一種或多種，或者它們的混合物，但不限于這些。本 品的控釋衣膜優(yōu)選采用高效包衣鍋，通過(guò)噴涂的方式進(jìn)行干燥后包裹于片芯上；在本發(fā)明所述的滲透泵制劑中，在其半透膜上優(yōu)選至少有一個(gè)通道連接含藥層和 外部使藥物能夠釋放出，優(yōu)選通過(guò)機(jī)械鉆孔或者激光打孔的方式制備釋藥孔。本發(fā)明所述的控釋衣膜外，可以加包一層美學(xué)外衣。所述的美學(xué)外衣，可以改善制 劑的外觀，以增加患者服藥的順應(yīng)性，同時(shí)提供顏色標(biāo)識(shí)。其組成選自著色劑、增塑劑、遮光 劑、抗黏劑、溶劑中的一種或者幾種，或者它們的混合物。所述的美學(xué)外衣還包括本領(lǐng)域的 技術(shù)人員所熟知的歐巴代以及其他可以形成所述的美學(xué)外衣的包衣粉。本發(fā)明所述的滲透藥物傳遞系統(tǒng)的制備包括以下幾個(gè)步驟①含藥層的制備；② 助推層的制備；③片芯的壓制；④包隔離衣；⑤包控釋衣；⑥包衣片打孔；⑦包美學(xué)外衣。含藥層顆粒的制備可以通過(guò)干法制?；蛘邼穹ㄖ屏?。將處方量的含藥層成分混合 均勻后，噴入黏合劑適量，制備含藥層顆粒，充分干燥，然后，加入潤(rùn)滑劑，備用。將處方量助推層成分混合均勻后，噴入黏合劑，制備助推層顆粒，充分干燥，加入 潤(rùn)滑劑，備用。可以通過(guò)壓片機(jī)壓制本品的片芯，采用高效包衣鍋對(duì)片芯進(jìn)行包衣，將隔離衣包 衣液噴涂到片芯上經(jīng)干燥形成隔離衣層，至所需的包衣增重，包衣后的產(chǎn)品經(jīng)干燥除去多 余的溶劑，再進(jìn)行半透膜(控釋衣膜)包衣，干燥。然后在鄰近含藥層的一側(cè)用機(jī)械方式或 者激光打一個(gè)或多個(gè)具有適當(dāng)直徑和形狀的釋藥小孔，然后再優(yōu)選包以美觀外衣(防潮薄 膜衣)，干燥。半透膜包衣以溶液形式包覆，其溶劑可以是丙酮、水、乙醇、二氯甲烷、甲醇和 異丙醇中的一種或多種的混合物，優(yōu)選采用丙酮。本發(fā)明中打孔和包衣工藝為公知技術(shù)，在 此不再贊述。本發(fā)明所述的滲透泵制劑(即，本發(fā)明的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng))的優(yōu)點(diǎn)是能夠 在一定時(shí)間范圍內(nèi)以恒定的釋藥速率釋放出治療藥物，可避免普通口服制劑造成的血藥濃 度波動(dòng)較大的現(xiàn)象，減少服藥次數(shù)，極大地提高藥物的安全性、有效性和順應(yīng)性。本發(fā)明創(chuàng)新性地使用了一種安全、價(jià)廉的藥品輔料——海藻酸及其衍生物作為吸 水膨脹的促滲透聚合物，具有如下有益效果①具有良好的吸水膨脹性能，可以作為助推層良好的推動(dòng)劑，保證滲透泵控釋系統(tǒng)的恒速釋藥；②較其他緩、控釋輔料價(jià)格相對(duì)較低，可以大大降低藥品生產(chǎn)成本和藥品銷售價(jià) 格；③輔料穩(wěn)定性良好，便于儲(chǔ)存和放置；④天然多糖碳水化合物的鈉鹽，安全性良好，在有效降低藥品的毒副作用的同時(shí)， 還可以減緩脂肪酸和膽鹽的吸收，具有降低血清膽固醇、血中甘油三酯和血糖的作用；


圖1硝苯地平滲透泵控釋片釋放曲線(實(shí)施例1)；圖2硝苯地平滲透泵控釋片釋放曲線(實(shí)施例2)；圖3硝苯地平滲透泵控釋片釋放曲線(實(shí)施例3)；圖4硝苯地平滲透泵控釋片釋放曲線(實(shí)施例4)；圖5石杉?jí)A甲滲透泵控釋片釋放曲線(實(shí)施例5)；圖6石杉?jí)A甲滲透泵控釋片釋放曲線(實(shí)施例6)；圖7石杉?jí)A甲滲透泵控釋片釋放曲線(實(shí)施例7)；
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例一般性地記載了本發(fā)明示例性劑型和制備滲透劑型的方法，所有的百 分比均為重量百分比，除非另有指明。以下實(shí)施例是對(duì)本發(fā)明的具體說(shuō)明，而不應(yīng)該認(rèn)為是 對(duì)本發(fā)明范圍的限制。實(shí)施例1處方(1)含藥層(每片)硝苯地平羥丙基纖維素-L聚維酮(PlasdoneK-90)硬脂酸鎂(2)助推層(每片)海藻酸鈉羧甲基淀粉鈉卡波姆氯化鈉共聚維酮(PlasdoneS630)氧化鐵紅硬脂酸鎂(3)隔離衣包衣液組成羥丙基甲基纖維素(E5)聚乙二醇400095% 醇
60mg 70mg 50mg 0. 5mg
38mg 38mg 14mg 35mg 18mg lmg 0. 5mg
19g lg
340ml
水60ml_單片增重10mg(3%)(4)半透膜(控釋衣)包衣液組成醋酸纖維素20g鄰苯二甲酸二乙酯0. 2g丙酮500ml_單片增重26mg(8%)(5)美觀外衣包衣液組成色繽蘭粉紅色16g水90ml_單片增重16mg(5%)制備工藝(1)含藥層顆粒的制備避光操作。將處方量的過(guò)60目篩硝苯地平與輔料混合均勻，加入到流化床中，噴 入95%的乙醇-水溶液制粒，至適宜粒度時(shí)，停止制粒，進(jìn)行干燥，過(guò)20目篩，整粒，加入硬 脂酸鎂，混勻，備用；(2)助推層顆粒的制備將處方量過(guò)60目篩的助推層輔料混合均勻后，加入流化床，噴入95%的乙醇-水 溶液制粒，至適宜粒度時(shí)，停止制粒，進(jìn)行干燥；過(guò)20目篩，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，備 用；(3)片芯的壓制避光操作。將上述制備完成的含藥層、助推層顆粒按照處方量，采用單沖壓片機(jī)或 雙層壓片機(jī)壓制成硬度適宜的雙層片芯；先將含藥層組合物加入片槽內(nèi)，進(jìn)行預(yù)壓，然后加 入助推層組合物，壓制成雙層片芯，測(cè)定硬度、含量和含量均勻度。(4)片芯包隔離衣按照實(shí)施例處方組成，配制隔離衣膜包衣液；將上述檢驗(yàn)合格的雙層片芯，置高效 包衣鍋中，用隔離衣膜包衣液進(jìn)行包衣，至預(yù)定包衣增重；包衣后的產(chǎn)品在45°C條件下，干 燥12小時(shí)，除去多余的有機(jī)溶劑和水分。(5)半透性薄膜(控釋衣)包衣按照實(shí)施例處方組成，配制半透膜包衣液；將上述檢驗(yàn)合格的雙層片芯用半透膜 包衣液進(jìn)行包衣，至預(yù)定包衣增重；包衣后的產(chǎn)品在45°C條件下，干燥12小時(shí)，除去多余的 有機(jī)溶劑和水分。(6)包衣片打孔將上述檢驗(yàn)合格的包衣片采用激光打孔機(jī)或者機(jī)械的方式，在片劑的含藥層表面 打成一個(gè)直徑為0. 9mm的釋藥孔。(7)包美學(xué)外衣
按照實(shí)施例處方組成，配制固含量為18%的美學(xué)外衣包衣溶液；然后將打孔后的 控釋片采用美學(xué)外衣包衣溶液進(jìn)行包衣，至預(yù)定包衣增重；45°C條件下，干燥12小時(shí)，即得。釋放度的測(cè)定避光操作。取本品，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X D第一法)， 采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C)第二法裝置，將片子放入小金屬網(wǎng) 籃內(nèi)，以十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽-枸櫞酸緩沖液〔按7. 15%磷酸氫二鈉-2. 枸櫞酸 (77. 3 22. 7)配制，pH = 6. 8，將此緩沖液按1 — 10稀釋后使用〕900ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn) 速為每分鐘100轉(zhuǎn)，依法操作，每隔一段時(shí)間，各取溶液10ml，用0. 45 ym的微孔濾膜濾過(guò)， 并同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相同體積的釋放介質(zhì)，取上述續(xù)濾液，作為供試品溶液。另取硝苯地 平對(duì)照品約18mg，精密稱定，置50ml棕色量瓶中，加甲醇30ml溶解，加水稀釋至刻度，搖勻； 精密量取5ml，置50ml棕色量瓶中，用1 %十二烷基硫酸鈉的磷酸鹽-枸櫞酸緩沖液稀釋至 刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。通過(guò)高效液相色譜方法測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放的藥物，用十八烷 基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水(50 50)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為235nm。精密量取 上述對(duì)照品和供試品溶液，各20 yl，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算 出每片在不同時(shí)間的累積釋放量。藥物釋放結(jié)果在2，4，8，12，16,20和24小時(shí)時(shí)的平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別 為 2. 1%，8. 8%，33. 2%，55. 8%，77. 1%，91. 2%和 93. 4%。(釋放曲線見圖 1)。
0128]實(shí)施例20129]處方0130](1)含藥層(每片)0131]硝苯地平60mg0132]羥丙基纖維素-L60mg0133]聚維酮(Plasdone K-90)60mg0134]硬脂酸鎂0. 5mg0135](2)助推層(每片)0136]海藻酸鈉38mg0137]羧甲基淀粉鈉38mg0138]卡波姆14mg0139]氯化鈉35mg0140]共聚維酮(Plasdone S630)18mg0141]氧化鐵紅lmg0142]硬脂酸鎂0. 5mg0143](3)隔離衣包衣液組成0144]羥丙基甲基纖維素(E5)19g0145]聚乙二醇4000lg0146]95%乙醇340ml0147]水60ml0148]
13
單片增重lOmg(4)半透膜(控釋衣)包衣液組成醋酸纖維素鄰苯二甲酸二乙酯丙酮_
10mg(3% )
20g 0. 2g 500ml單片增重(5)美觀外衣包衣液組成色繽蘭粉紅色水_
16g 90ml
26mg (8% ) 單片增重
16mg(5% )制備工藝和藥物釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1。藥物釋放結(jié)果在2，4，8，12，16,20和24小時(shí)時(shí)的平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別 為 2. 5%，7. 1%，28. 3%，55. 5%，81. 8%，97. 6%和 100. 2%。(釋放曲線見圖 2)。實(shí)施例3除未加隔離衣外，處方及制備工藝同實(shí)施例2。藥物釋放結(jié)果在2，4，8，12，16,20和24小時(shí)時(shí)的平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別 為 3. 2%，13. 8%，41. 8%，66. 3%，80. 2%，82. 5%和 83. 4%。(釋放曲線見圖 3)。本實(shí)施例與實(shí)施例2相比，在沒(méi)有隔離衣條件下，藥物釋放結(jié)果顯示，前期藥物釋 放較快，藥物的最終累積釋放量偏小。硝苯地平在丙酮中溶解度良好，藥物在控釋衣膜上的 黏附導(dǎo)致了藥物的最終釋放量偏低。實(shí)施例4處方(1)含藥層(每片)硝苯地平60mg羥丙基纖維素_L60mg聚維酮(PlasdoneK-90)60mg硬脂酸鎂0.5mg(2)助推層(每片)羧甲基淀粉鈉76mg卡波姆14mg氯化鈉35mg共聚維酮(PlasdoneS630)18mg氧化鐵紅lmg硬脂酸鎂0.5mg(3)隔離衣包衣液組成羥丙基甲基纖維素(E5)19g聚乙二醇4000lg
95% 乙醇340ml7jC60ml_單片增重IOmg (3%)
(4)半透膜(控釋衣)包衣液組成醋酸纖維素20g鄰苯二甲酸二乙酯0. 2g丙酮500ml_單片增重26mg(8%)(5)美觀外衣包衣液組成色繽蘭粉紅色16g水90ml_單片增重16mg(5%)制備工藝和藥物釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例1。藥物釋放結(jié)果在2，4，8，12，16,20和24小時(shí)時(shí)的平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別 為 1. 1%，5. 2%，20. 5%，40. 3%，60. 4%，70. 2%和 73. 4%。(釋放曲線見圖 4)。本實(shí)施例與實(shí)施例2相比，在未添加海藻酸鈉的條件下，藥物釋放結(jié)果顯示，藥物 的最終累積釋放量偏小?？梢?，海藻酸鈉作為吸水膨脹的促滲透聚合物用于能夠控制藥物 釋放的助推層中，海藻酸鈉的加入可以很好地保證藥物的最終釋放。實(shí)施例5處方(1)含藥層(每片)石杉?jí)A甲0. 5mg羥丙基纖維素-L70mg聚維酮(Plasdone K-90)40mg氧化鐵黃0. Img硬脂酸鎂Img(2)助推層(每片)海藻酸鈉32mg羧甲基淀粉鈉24mg氯化鈉24mg共聚維酮(PlasdoneS630) 14mg氧化鐵紅Img硬脂酸鎂Img(3)隔離衣包衣液組成羥丙基甲基纖維素(E5)19g聚乙二醇4000Ig
95% 醇340ml水60ml
_單片增重26mg(10%)(4)半透膜(控釋衣)包衣液組成醋酸纖維素20g丙酮500ml_單片增重14mg(7%)(5)美觀外衣包衣液組成歐巴代16g水90ml_單片增重8mg(4%)制備工藝(1)含藥層顆粒的制備將處方量過(guò)60目篩的石杉?jí)A甲與輔料混合均勻后，加入到流化床中噴入95%的 乙醇-水溶液制粒，至適宜粒度后，進(jìn)行干燥；然后，過(guò)20目篩，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻， 備用。(2)助推層顆粒的制備將過(guò)60目篩的處方量的輔料混合均勻后，加入流化床，噴入95%的乙醇-水溶液 制粒至適宜粒度后，進(jìn)行干燥；然后，過(guò)20目篩，整粒，加入硬脂酸鎂，混勻，備用；(3)片芯的壓制將上述制備完成的含藥層、助推層顆粒按照處方量，采用單沖壓片機(jī)或雙層壓片 機(jī)壓制成硬度適宜的片芯；先將含藥層組合物加入片槽內(nèi)，進(jìn)行預(yù)壓，然后加入助推層組合 物，壓制成雙層片芯。(4)片芯包隔離衣按照實(shí)施例的處方組成，配制隔離衣膜包衣液；將上述檢驗(yàn)合格的雙層片芯，置 高效包衣鍋中，用隔離衣膜包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重至處方所述重量；包衣后的產(chǎn)品在 45°C條件下，干燥12小時(shí)，除去多余的有機(jī)溶劑和水分。(5)半透性薄膜(控釋衣)包衣按照實(shí)施例的處方組成，配制半透膜包衣液；將上述檢驗(yàn)合格的雙層片芯用半透 膜包衣液進(jìn)行包衣，包衣增重至處方所述重量；包衣后的產(chǎn)品在45°C條件下，干燥12小時(shí)， 除去多余的有機(jī)溶劑和水分。(6)包衣片打孔將上述檢驗(yàn)合格的包衣片采用激光打孔機(jī)或者機(jī)械的方式，在片劑的含藥層表面 打成一個(gè)直徑為0. 9mm的釋藥孔。(7)包美學(xué)外衣按照實(shí)施例的處方組成，配制成固含量為18%的美學(xué)外衣包衣溶液；然后將打孔后的控釋片采用美學(xué)外衣包衣溶液進(jìn)行包衣，至預(yù)定包衣增重；45°C條件下，干燥12小時(shí)，即得。釋放度的測(cè)定釋放度的測(cè)定取本品，照釋放度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X D第一 法)，采用溶出度測(cè)定法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄X C)第二法裝置，將片子放入小金 屬網(wǎng)籃內(nèi)，以0. OlM的鹽酸溶液(2. 25ml — 2500ml) 200ml為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘50 轉(zhuǎn)，依法操作，每隔一段時(shí)間，各取溶液5ml，離心(8000rpm，15min)，同時(shí)補(bǔ)充相同溫度、相 同體積的釋放介質(zhì)，取上清液，作為供試品溶液；稱取石杉?jí)A甲對(duì)照品12. 5mg，置IOOml量 瓶中，加甲醇溶解定容，搖勻。精密量取Iml，置50ml量瓶中，用0. OlM的鹽酸溶液定容，搖 勻，作為對(duì)照品溶液；通過(guò)高效液相色譜方法，測(cè)定各時(shí)間點(diǎn)釋放的藥物，以十八烷基硅烷 鍵合硅膠為填充劑，采用等度洗脫的方式，以甲醇_醋酸銨緩沖液(醋酸銨6. 16g，加水到 500ml，用冰醋酸調(diào)節(jié)pH值至6.0士0.05 (45 55)為流動(dòng)相，檢測(cè)波長(zhǎng)310nm，流速1. Oml/ min,柱溫25 V。精密量取上述對(duì)照品和供試品溶液各20 μ 1，注入液相色譜儀，記錄色譜 圖，按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算出每片在不同時(shí)間的累積釋放量。藥物釋放結(jié)果在1，2，4，6，8，12，16和24小時(shí)時(shí)平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別為 1. 9%, 19. 0%, 34. 7%, 51. 8%,86. 1%，100.7%和 102.2%。(釋放曲線見圖 5)。實(shí)施例6處方(1)含藥層(每片)石杉?jí)A甲0. 5mg羥丙基纖維素-LIOOmg聚維酮(Plasdone K-90) 50mg氧化鐵黃0. Img硬脂酸鎂Img(2)助推層(每片)海藻酸鈉40mg羧甲基淀粉鈉30mg氯化鈉30mg共聚維酮(PlasdoneS630) 18mg氧化鐵紅Img硬脂酸鎂Img(3)隔離衣包衣液組成羥丙基甲基纖維素(E5) 19g聚乙二醇4000Ig95% 乙醇340ml/K60ml_單片增重28mg(10%)(4)半透膜(控釋衣)包衣液組成
醋酸纖維素20g丙酮500ml
_單片增重20mg(7%)(5)美觀外衣包衣液組成歐巴代16g水90ml_單片增重IOmg (3%)制備工藝和藥物釋放度測(cè)定方法同實(shí)施例5。藥物釋放結(jié)果在1，2，4，6，8，12，16和24小時(shí)時(shí)平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別為 0. 4%, 0. 9%, 8. 0%, 18. 5%, 32. 1%, 62. 3%, 85. 4% 和 96. 3%0 (釋放曲線見圖 6)。實(shí)施例7除未加隔離衣外，處方及制備工藝同實(shí)施例5。藥物釋放結(jié)果在1，2，4，6，8，12，16和24小時(shí)時(shí)的平均累積藥物釋放百分?jǐn)?shù)分別 為 0. 9%，4. 2%，16. 3%，30. 1%，43. 5%，66. 3%，80. 6 和 82. 3%。(釋放曲線見圖 7)。本實(shí)施例與實(shí)施例6相比，藥物釋放結(jié)果表明，前期藥物釋放明顯偏快，24小時(shí)累 積釋放量偏小。
權(quán)利要求
一種滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，該藥物傳遞系統(tǒng)由內(nèi)至外依次包括由含藥層和助推層組成的片芯；隔離衣層；帶釋藥孔的控釋衣層；和非必須的美學(xué)外衣；其中，所述含藥層和助推層的重量比在4∶1～1∶2之間；基于含藥層的總重，所述含藥層包含重量0.1～80％的低溶解性活性藥物，重量20～99.9％的親水性聚合物載體和重量0～10％的其他輔料；基于助推層的總重，所述助推層包含重量10～60％的促滲透聚合物，重量10～60％不溶性聚合物，重量15～70％的滲透壓促進(jìn)劑和重量0～10％的其他輔料；所述隔離衣層增重為片芯的1～30重量％；所述控釋衣層增重為片芯的2～25重量％；其中，所述促滲透聚合物選自海藻酸及其衍生物中。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述的海藻酸及其衍 生物選自海藻酸、海藻酸鈉、海藻酸銨、海藻酸鈣、海藻酸鎂、海藻酸鉀、海藻酸丙二醇和它 們的混合物中，優(yōu)選為海藻酸鈉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述的低溶解性活性 藥物為在水中溶解度不超過(guò)10mg/ml的藥物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述的含藥層中的其 他輔料選自助滲劑、抗靜電劑、潤(rùn)滑劑、著色劑以及它們的混合物中。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述的含藥層中的親 水性聚合物載體選自羥丙基纖維素、聚乙烯吡咯酮聚合物以及它們的混合物中。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述的含藥層中的親 水性聚合物載體包含(1)羥丙基纖維素；和(2)在含藥層中的比例不超過(guò)60%，優(yōu)選不超過(guò)50 %，更優(yōu)選不超過(guò)40 %的一種或多 種聚乙烯吡咯酮聚合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述的聚乙烯吡咯 酮聚合物選自聚維酮、共聚維酮以及它們的混合物中。
8.根據(jù)權(quán)利要求4所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述的抗靜電劑包括 微粉硅膠、硬脂酸、聚乙二醇中的一種或者多種，優(yōu)選為微粉硅膠。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述助推層中的不溶 性聚合物選自羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、卡波姆以及它們 的混合物中。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述助推層中的滲透 壓促進(jìn)劑選自氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、硫酸鉀、硫酸鈉、硫酸鎂、抗壞血酸、酒石酸、甘露醇、 山梨醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖以及它們的混合物中，優(yōu)選為氯化鈉。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述的隔離衣層由選自羥丙基甲基纖維素、聚維酮、共聚維酮、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙二醇以及它們 的混合物中一種材料組成。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述的控釋衣層是由 控釋衣包衣液噴涂到片芯上經(jīng)干燥而成，控釋衣包衣液由半透性控釋衣膜材料、溶劑、增塑 劑和致孔劑組成。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述控釋衣包衣液 的半透性控釋衣膜成膜材料選自醋酸纖維素、乙基纖維素、丙烯酸樹脂以及它們的混合物 中。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述控釋衣包衣液 的溶劑選自丙酮、水、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、甲醇以及它們的混合物中。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，所述控釋衣層上的釋 藥孔為一個(gè)或多個(gè)，可以通過(guò)機(jī)械鉆孔或者激光打孔的方式制備。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)的制備方法，其特征在于，包括如下 步驟①將重量0.1 80%的低溶解性活性藥物，重量20 99. 9%的親水性聚合物載體和 重量0 10%的其他輔料混合均勻后制備含藥層顆粒；②重量10 60%的海藻酸和/或其衍生物，重量10 60%不溶性聚合物，重量15 70%的滲透壓促進(jìn)劑和重量0 10%的其他輔料混合均勻后制備助推層顆粒；③將上述制備的含藥層顆粒、助推層顆粒按照處方量壓制成片芯；④將上述片芯用隔離衣包衣液包衣；⑤將用隔離衣包衣液包衣后的片芯用控釋衣包衣液包衣；⑥在步驟⑤中得到的包衣片上打釋藥孔；⑦非必需地將在步驟⑥得到的控釋片用美觀外衣包衣液包衣。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種用于低溶解性活性藥物的滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)，其特征在于，該系統(tǒng)包含由含藥層和助推層組成的片芯、隔離衣層、帶釋藥孔的控釋衣層和非必須的美學(xué)外衣；其中，所述的含藥層包含低溶解性活性藥物和親水性聚合物載體，所述的助推層包含促滲透聚合物、不溶性聚合物和滲透壓促進(jìn)劑。本發(fā)明還提供所述滲透控釋藥物傳遞系統(tǒng)的制備方法，包括如下步驟①含藥層的制備；②助推層的制備；③片芯的制備；④包隔離衣；⑤包控釋衣；⑥包衣片打孔；⑦包美學(xué)外衣。
文檔編號(hào)A61K9/24GK101856337SQ201010185030
公開日2010年10月13日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者俞洪珍, 朱春柳, 甘勇, 甘莉 申請(qǐng)人:中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所