專(zhuān)利名稱(chēng)：一種甾體激素類(lèi)涂膜劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，本發(fā)明特別涉及含有留體激素類(lèi)藥物的涂膜劑及其制備方法。
(2)
背景技術(shù)：
留體激素在維持生命，調(diào)節(jié)性機(jī)能，對(duì)機(jī)體發(fā)展、免疫調(diào)節(jié)、皮膚疾病治療及生育控制方面有明確的作用。當(dāng)體內(nèi)留體激素水平低下或缺乏時(shí)，會(huì)產(chǎn)生非常痛苦的癥候群，喪失生殖力，嚴(yán)重的甚至危及生命。例如有研究表明男性性機(jī)能減退或者絕經(jīng)后女性性心理障礙(HSDD)的原因之一是由于雄激素的缺乏。留體激素常用于激素替代療法或者是補(bǔ)充體內(nèi)激素水平的不足。而多數(shù)天然的留體激素，如睪酮，在胃腸道中幾乎不被吸收，口服無(wú)效或效果很差；肌肉注射的方式會(huì)在注射部位產(chǎn)生疼痛和腫塊；如果通過(guò)皮下埋植的方式需經(jīng)過(guò)外科手術(shù)，使其應(yīng)用受到限制。因此透皮制劑成為一種較好。而在透皮制劑中，如噴霧劑、溶液劑、洗劑、膏劑、膜劑、凝膠劑等，都存在一定的缺點(diǎn)即有可能會(huì)在患者摩擦?xí)r引起藥物損失，容易污染患者的衣物，或者污染接觸人群，在清理時(shí)也不容易；貼劑由于透氣性差有可能會(huì)引起過(guò)敏甚至潰瘍等不良反應(yīng)；制備過(guò)程繁瑣，對(duì)制劑設(shè)備要求較高，如真空攪拌機(jī)或涂布機(jī)等。關(guān)于涂膜劑的應(yīng)用，多涉及體表防護(hù)或抗菌消炎領(lǐng)域，未見(jiàn)用于留體激素藥物透皮制劑的報(bào)道。原因在于首先，要篩選出能與主要活性成分——留體激素藥物配伍良好的基質(zhì)(成膜材料等)有相當(dāng)難度，如出現(xiàn)該類(lèi)藥物析出嚴(yán)重或膜性質(zhì)差等問(wèn)題；其次，制劑成分帶來(lái)的透氣性不好或刺激性，使其耐受性較差，而調(diào)節(jié)成分又可能導(dǎo)致黏貼性及藥效降低。
O)

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在開(kāi)發(fā)出一種新穎的留體激素藥物的透皮涂膜劑。本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供所述涂膜劑的制備方法。經(jīng)過(guò)大量的實(shí)驗(yàn)研究，本發(fā)明人篩選出PVA、CMC-Na的組合體現(xiàn)出較好的游離膜性質(zhì)，同時(shí)發(fā)現(xiàn)加入一定比例的生物粘附劑可以很好地增加游離膜與皮膚的生物粘附性， 使游離膜更好地粘附于皮膚。而且在篩選促透劑時(shí)，本發(fā)明人不僅對(duì)單一促透劑進(jìn)行了濃度及種類(lèi)上的篩選，還在單一促透劑的基礎(chǔ)上進(jìn)行了二元促透劑組合的篩選，提高了透皮效率從而可提高藥效的同時(shí)，降低藥物和相關(guān)輔料用量。本發(fā)明的目的通過(guò)下列構(gòu)思來(lái)實(shí)現(xiàn)一種含留體激素類(lèi)藥物的涂膜劑，包括相對(duì)于100重量份的涂膜劑來(lái)說(shuō)，留體激素類(lèi)藥物 1重量份成膜材料1-50重量份增塑劑0.5-10重量份生物粘附材料 0.5-10重量份
透皮促進(jìn)劑1-50體積份優(yōu)選的是，相對(duì)于100重量份的涂膜劑來(lái)說(shuō)，留體激素類(lèi)藥物的用量為1重量份， 成膜材料的用量為2-25重量份，增塑劑的用量為1-5重量份，生物粘附材料的用量為1-4 重量份，透皮促進(jìn)劑的用量為2-20體積份。在一個(gè)實(shí)施例方案中，本發(fā)明的留體激素類(lèi)藥物涂膜劑還包含有機(jī)溶劑。本發(fā)明的另一方面提供所述留體激素類(lèi)藥物涂膜劑的制備方法，包括(1)將1-50重量份，優(yōu)選的是2-25重量份成膜材料加水溶脹，任選地，根據(jù)成膜材料的性質(zhì)對(duì)被溶脹的物質(zhì)進(jìn)行水浴加熱溶解，得到物質(zhì)A ；(2)將0. 5-10重量份，優(yōu)選的是1-4重量份生物粘附劑加入有機(jī)溶劑中溶解，制成凝膠B;(3)分別將0. 5-10重量份，優(yōu)選的是1-5份增塑劑及步驟(2)中所得到的凝膠B 加入步驟(1)中得到的物質(zhì)A，形成膠體C;(4)取1重量份的留體激素類(lèi)藥物加入有機(jī)溶劑中溶解，再加入1-50體積份，優(yōu)選的是2-20體積份透皮促進(jìn)劑，得到物質(zhì)D ；將步驟(4)中得到的物質(zhì)D緩慢加入步驟(3)中得到的膠體C，混合均勻，得到所述的涂膜劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述的步驟(2)包括將所述的生物粘附劑加入諸如乙醇、丙二醇的醇類(lèi)溶劑中溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。所述的留體激素類(lèi)藥物選自(但不限于)睪酮、甲睪酮、雄留烯二酮、腎上腺酮、 脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟羥甲基睪丸素、美雄酮、睪內(nèi)酯、17 α -甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、 炔睪醇、羥甲烯龍、雄留酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌稀醇、氧雄龍、7 α，17-二甲睪酮、甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮、孕二烯酮、孕烯醇酮、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酚、雌酮硫酸鈉、炔雌醇、尼爾雌醇、己烯雌酚其異構(gòu)物和衍生物、或其組合。所述的成膜材料選自聚乙烯醇、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP Κ30)、海藻酸鈉、聚乙烯醇縮丁醛(PVB)或其混合物。所述的聚乙烯醇選自PVAQ4_86、PVAq4_88、PVA17_88、PVAQ5_88、PVAm。所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇-400 (PEG-400)或其混合物。所述的所述的生物粘附材料選自聚丙烯酸、果膠、外源凝集素、聚乙烯吡咯烷酮 (例如PVP K30)、海藻酸鈉、羥丙甲纖維素(HPMC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、共聚維酮(例如PLASDONE S-630)、卡波姆(Carbopol)、聚卡波菲或其混合物；所述的生物粘附材料優(yōu)選的是卡波姆、聚卡波菲、羧甲基纖維素鈉、外源凝集素；所述的卡波姆的型號(hào)最好為910、 934,940,974,1324或其混合物；所述的外源凝集素選自麥胚凝集素、番茄凝集素、荊豆異凝集素、馬鈴薯凝集素、舌根凝集素、花生凝集素、扁豆凝集素等物質(zhì)。所述的透皮促進(jìn)劑可為該技術(shù)領(lǐng)域公知的透皮促進(jìn)劑，選自，但不限于，(1)有機(jī)溶劑類(lèi)例如乙醇、丙二醇、二甲亞砜或其混合物；( 有機(jī)酸、脂肪醇、脂肪酯油酸、月桂醇、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物；(3)氮酮或其同系物；(4)陽(yáng)離子型表面活性劑、陰離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑，例如卵磷脂等；(5)角質(zhì)保濕和軟化劑例如，尿素、吡咯酮類(lèi)或其混合物；(6)萜烯類(lèi)薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹(shù)腦或其混合物；(7)新型透皮促進(jìn)劑例如Labrasol (聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯)、GeluCire44/14(聚乙二醇月桂酸甘油酯)、Transcutol P(乙二醇單乙基醚)或其混合物。所述的有機(jī)溶劑選自乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、丙酮或其混合物，特別優(yōu)選乙醇。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“重量份”表示相對(duì)于100重量份(或100克)組合物總量來(lái)說(shuō)，各組分在其中所占的重量份數(shù)(或克數(shù))。本文中使用的術(shù)語(yǔ)“體積份”表示，相對(duì)于100重量份(或100克)組合物總量來(lái)說(shuō)，各組分在其中所占的體積份數(shù)(或毫升數(shù))。本發(fā)明的給藥系統(tǒng)——留體激素類(lèi)藥物涂膜劑具有以下優(yōu)點(diǎn)制備工藝簡(jiǎn)單，便于掌握，不用裱背材料，不需要特殊的機(jī)械設(shè)備，耗能少，成本低；在生產(chǎn)過(guò)程中無(wú)粉塵飛揚(yáng)，便于解決車(chē)間的勞動(dòng)保護(hù)問(wèn)題；使用前為透明半固體狀，使用時(shí)涂在皮膚表面，可快速形成一層透明且柔韌性好的膜，不需要包扎，不易污染衣物，患者容易接受；選用生物粘附性材料，給藥后與皮膚貼合緊密，不易脫落；選用生物相容性好的先進(jìn)輔料，形成的膜輕薄并有一定的通透性，極大減小了皮膚刺激性；優(yōu)選的透皮促進(jìn)劑增加了留體激素藥物透過(guò)皮膚到達(dá)體內(nèi)的量；同時(shí)，薄膜的形成減少了皮膚水分的蒸發(fā)，促進(jìn)了水合作用，使藥物透過(guò)角質(zhì)層，逐漸釋放藥物，更好發(fā)揮治療效果。
⑷


圖1是實(shí)施例12中測(cè)試生物粘附性輔料初粘力的滾球試驗(yàn)的結(jié)果。圖 2 顯示 2. 5 % IPM-2. 5 % transcutol p,2. 5 % ΙΡΜ-1. 5 % Gelucire 44/14、 2. 5% ΙΡΜ-0. 5% OA作用下的睪酮累計(jì)滲透量(n = 3)。圖 3 顯示 2. 5% ΙΡΜ-2. 5%月桂醇、1. 5% Azone-1. 5% PG,2. 5% ΙΡΜ-1. 5% Azone 作用下的睪酮累計(jì)滲透量(n = 3)。圖 4 顯示 2. 5 % IPM-2. 5 % transcutol p,2. 5 % IPM-1. 5 % Gelucire 44/14、 2. 5 % ΙΡΜ-0. 5 % OA,2. 5 % IPM-2. 5 % 月桂醇、1. 5 % Azone-1. 5 % PG,2. 5 % ΙΡΜ-1. 5 % Azone對(duì)睪酮的增滲作用(n = 3)。圖5-8是給予本發(fā)明實(shí)施例2的涂膜劑后的肉眼觀(guān)察結(jié)果。圖9-12是給予本發(fā)明實(shí)施例2的涂膜劑后的組織病理學(xué)結(jié)果。圖13是給予本發(fā)明實(shí)施例2的涂膜劑和參比貼劑(Androderm )后的血藥濃度-時(shí)間曲線(xiàn)。
圖14 17顯示了本發(fā)明實(shí)施例11的剝離試驗(yàn)結(jié)果。圖18顯示了本發(fā)明實(shí)施例13測(cè)定的抗拉強(qiáng)度和回彈力試驗(yàn)結(jié)果。圖19顯示了實(shí)施例15進(jìn)行的體外釋放試驗(yàn)結(jié)果。
(5)
具體實(shí)施例方式現(xiàn)結(jié)合下列具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳盡的闡述，但是，下列實(shí)施例僅供例舉用，它們不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明保護(hù)范圍的限制。實(shí)施例120g的涂膜劑配方睪酮(浙江仙居制藥廠(chǎng))IOOmg
PVA 05-88 (中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司)CMC-Na (中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司)甘油(上海化學(xué)試劑有限公司)月桂醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))
300mg IOOmg 200mg 1000 μ L 至20g將300mg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在上水浴加熱溶解，得到物質(zhì)A。向IOOmg CMC-Na中加水溶脹，放置過(guò)夜，制成凝膠B。分別將200mg甘油和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最后稱(chēng)取IOOmg睪酮加入12. 2克乙醇中，攪拌溶解并立即加入1000微升月桂醇， 緩慢加入透明膠體C中，并不斷攪拌，合混均勻，得到所需的涂膜劑。該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實(shí)施例220g的涂膜劑配方睪酮(浙江仙居制藥廠(chǎng))IOOmgPVA 17-88(中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司) 360mgCMC-Na (中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司)IOOmg卡波姆(廊坊聚通化工有限公司)IOOmg甘油(上海化學(xué)試劑有限公司)200mgTranscutol ρ (GATTEFOS SE)600 μ L乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))至20g將360mg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在上水浴加熱溶解，得到物質(zhì)A。向IOOmg CMC-Na加水溶脹，放置過(guò)夜，制成凝膠B。向IOOmg卡波姆加4. 8毫升乙醇溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。分別將200mg甘油和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最后稱(chēng)取IOOmg睪酮加入6. 9克乙醇中，攪拌溶解并立即加入600微升 Transcutol p，緩慢加入透明膠體C中，并不斷攪拌，混合均勻，得到所需的涂膜劑。該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實(shí)施例320g的涂膜劑配方睪酮(浙江仙居制藥廠(chǎng))IOOmgPVA 124(日本可樂(lè)麗)400mgCMC-Na (中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司) IOOmg卡波姆(廊坊聚通化工有限公司)IOOmg丙二醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)150mgIPM(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)1600 μ L乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))至20g將400mg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在上水浴加熱溶解，得到物質(zhì)A。向IOOmg CMC-Na加水溶脹，放置過(guò)夜，制成凝膠B。向IOOmg卡波姆加4毫升乙醇溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。
分別將150mg丙二醇和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最后稱(chēng)取IOOmg睪酮加入7. 5克乙醇中，攪拌溶解并立即加入1600微升IPM，緩慢加入透明膠體C中，并不斷攪拌，混合均勻，得到所需的涂膜劑。該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。
0088]實(shí)施例4
0089]20g的涂膜劑配方
0090]睪酮(浙江仙居制藥廠(chǎng))IOOmg
0091]PVA 04-86(中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上海化學(xué)試劑公司) 650mg
0092]PVP K30(美國(guó) ISP 公司)200mg
0093]丙二醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)200mg
0094]Azone-PG (國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)400 μ L
0095]乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))至20g將650mg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在上水浴加熱溶解，得到物質(zhì)A。向200mg PVP K30加水溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。分別將200mg丙二醇和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最后稱(chēng)取IOOmg睪酮加入11克乙醇中，攪拌溶解并立即加入400微升hone-PG， 緩慢加入透明膠體C中，并不斷攪拌，混合均勻，得到所需的涂膜劑。
0100]該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。0101]實(shí)施例50102]20g的涂膜劑配方0103]甲睪酮(珠海遠(yuǎn)程醫(yī)藥化工責(zé)任有限公司)25mg0104]PVA 124(日本可樂(lè)麗)750mg0105]PVP K30(美國(guó)ISP公司)75mg0106]甘油(上?；瘜W(xué)試劑有限公司)IOOmg0107]hone (國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)250 μ L0108]乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))至20g0109]將750mg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在上水浴加熱溶解，得到物質(zhì)A。0110]向200mg PVP K30加水溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。0111]分別將IOOmg甘油和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。0112]最后稱(chēng)取25mg甲睪酮加入10. 5克乙醇中，攪拌溶解并立即加入400微升hone，
緩慢加入透明膠體C中并不斷攪拌，混合均勻，得到所需的涂膜劑。
該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。
0114]實(shí)施例6
0115]20g的涂膜劑配方
0116]雄甾酮(廣州偉伯化工有限公司)IOOmg
0117]PVA 17-88(中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司)600mg
0118]HPMC (陶氏(上海卡樂(lè)康包衣有限公司))400mg
0119]甘油(上?；瘜W(xué)試劑有限公司)200mg
0120]Gelucire 44/14 (GATTEF0SSE)500 μ L
乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))至20g將600mg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在上水浴加熱溶解，得到物質(zhì)A。向400mg HPMC加水溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。分別將200mg甘油和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最后稱(chēng)取IOOmg雄甾酮加入11. 4克乙醇中，攪拌溶解并立即加入500微升 Gelucire 44/14，緩慢加入透明膠體C中，并不斷攪拌，混合均勻，得到所需的涂膜劑。該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。
0127]實(shí)施例7
0128]20g的涂膜劑配方
0129]孕二烯酮(北京紫竹藥業(yè)有限公司)IOmg
0130]PVA 17-88(中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試)500mg
0131]S_630(美國(guó) ISP 公司)40mg
0132]丙二醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)30mg
0133]OA (國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)150 μ L
0134]乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))至20g將500mg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在水浴加熱上溶解，得到物質(zhì)A。向40mg S-630中加水溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。分別將30mg丙二醇和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最后稱(chēng)取IOmg孕二烯酮加入12. 5克乙醇中，攪拌溶解并立即加入150微升0A，緩慢加入透明膠體C中，并不斷攪拌，混合均勻，得到所需的涂膜劑。該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實(shí)施例820g的涂膜劑配方孕二烯酮(北京紫竹藥業(yè)有限公司)IOmgPVA 05-88(中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試) 320mgCMC-Na (中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上?；瘜W(xué)試劑公司)20mg卡波姆(廊坊聚通化工有限公司)20mg甘油(上?；瘜W(xué)試劑有限公司)20mgTranscutol ρ (GATTEFOSSE)50 μ L乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))至20g將320mg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在水浴加熱上溶解，得到物質(zhì)A。向20mg CMC-Na加水溶脹，放置過(guò)夜，制成凝膠B。向20mg卡波姆中加2毫升乙醇溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。分別將20mg甘油和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最后稱(chēng)取IOmg孕二烯酮加入13.5克乙醇中，攪拌溶解并立即加入50微升 Transcutol p，緩慢加入透明膠體C中，并不斷攪拌，混合均勻，得到所需的涂膜劑。該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實(shí)施例920g的涂膜劑配方0157]雌二醇(武漢遠(yuǎn)成共創(chuàng)技術(shù)有限公司)
0158]PVA 124(日本可樂(lè)麗)
3mg 150mg IOmg 6mg 15μ L
0159] PVP Κ30(美國(guó) ISP 公司)
0160]丙二醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)
0161]Azone-PG(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)
0162]乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))
至20g將150mg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在水浴加熱上溶解，得到物質(zhì)A。向IOmg PVP K30中加水溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。分別將6mg甘油和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最后稱(chēng)取3mg雌二醇加入15. 4克乙醇中，攪拌溶解并立即加入15微升hone-PG， 緩慢加入透明膠體C中，并不斷攪拌，混合均勻，得到所需的涂膜劑。該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實(shí)施例1020g的涂膜劑配方丙酸睪酮(武漢鮮保生物技術(shù)有限公司)50mgPVA 17-88(中國(guó)醫(yī)藥(集團(tuán))上海化學(xué)試劑公司)IOOOmgPLASDONE S-630(美國(guó) ISP 公司)IOOmg麥胚凝集素(上海博升生物科技有限公司)IOOmg丙二醇(國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司) IOOmgOA (國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司)150 μ L乙醇(上海振興化工一廠(chǎng))至20g將IOOOmg PVA加水溶脹，放置過(guò)夜，然后在水浴加熱上溶解，得到物質(zhì)A。向IOOmg PLASDONE S-630和IOOmg麥胚凝集素混合物中加水溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。分別將IOOmg丙二醇和凝膠B加入物質(zhì)A中，攪拌均勻，得到透明膠體C。最后稱(chēng)取50mg丙酸睪酮，加入8. 5克乙醇中，攪拌溶解并立即加入150微升0A，緩慢加入透明膠體C中，并不斷攪拌，混合均勻，得到所需的涂膜劑。該涂膜劑在5分鐘左右可形成一層具有韌性、粘附性好的薄膜。實(shí)施例11對(duì)實(shí)施例2得到的游離膜及有無(wú)生物粘附劑的游離膜進(jìn)行剝離強(qiáng)度的測(cè)定。試驗(yàn)中，采用的是探頭剝離和測(cè)力儀支架結(jié)合的方法。將涂膜劑涂在干凈的酚醛樹(shù)脂板上，樣品的自由端與探頭以90°的角度相接，涂膜劑跟著探頭以300mm/min的距離移動(dòng)150mn， 記錄下剝離所需的力。其中比較穩(wěn)定的拉力數(shù)值被作為剝離強(qiáng)度的最終值。結(jié)果表明實(shí)施例2的游離膜其荷重約為0. 6(附圖14)；附圖15表明PVA、甘油形成的游離膜所需的荷重為0. 5 ；附圖16表明PVA、CMC-Na、甘油形成的游離膜所需的荷重為0. 65 ；附圖17表明 PVA、CMC-Na、甘油及卡波姆形成的游離膜所需的荷重為1. 2。隨著在PVA、甘油中逐漸增加 CMC-Na、卡波姆，游離膜所用的剝離力越來(lái)越大。實(shí)施例12生物粘附材料初黏力的考察
采用滾球試驗(yàn)(Rolling Ball Tack Test)對(duì)生物粘附材料初黏力進(jìn)行考察選擇直徑為0. 79cm不銹鋼球，從傾斜角為21.5°的斜面板上把鋼球滾下，鋼球經(jīng)過(guò)放在水平位置上的各種輔料(輔料的濃度統(tǒng)一為2%，面積為40cm2)，量取鋼球經(jīng)過(guò)的距離，并以此表示初黏力的大小，鋼球經(jīng)過(guò)的距離越長(zhǎng)，初黏力越小。在這些生物粘附材料中，小球滾動(dòng)的距離大小順序?yàn)榫垡蚁┍瓤┩橥?PVPK30) >共聚維酮(S-630) >羥丙甲基纖維素(HPMC) >聚乙烯醇(PVA) >羧甲基纖維素鈉 (CMC-Na) >卡波姆(Carbopol)，結(jié)果表明卡波姆的黏性最大(表1、圖1)。本發(fā)明的涂膜劑均會(huì)選擇性加入一種或幾種上述生物粘附材料，以增加本制劑的生物粘附性，使其給藥后粘附性好、不易因接觸衣物或摩擦物體而脫落，導(dǎo)致藥物損失，療效降低。表 權(quán)利要求
1. 一種含留體激素類(lèi)藥物的涂膜劑，包括相對(duì)于100重量份的涂膜劑來(lái)說(shuō)， 甾體激素類(lèi)藥物 1重量份
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的含留體激素類(lèi)藥物的涂膜劑，其中，相對(duì)于100重量份的涂膜劑來(lái)說(shuō)，所述的成膜材料的用量為2-25重量份，增塑劑的用量為1-5重量份，生物粘附材料的用量為1-4重量份，透皮促進(jìn)劑的用量為2-20體積份。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的留體激素類(lèi)藥物涂膜劑，它還包含有機(jī)溶劑，其中，所述的有機(jī)溶劑優(yōu)選地選自乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、丙酮或其混合物，特別優(yōu)選乙醇。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的留體激素類(lèi)藥物涂膜劑，其中所述的留體激素類(lèi)藥物選自睪酮、甲睪酮、雄留烯二酮、腎上腺酮、脫氫表雄酮、羥甲烯龍、氟羥甲基睪丸素、美雄酮、 睪內(nèi)酯、17 α -甲諾酮、乙諾酮、二氫睪酮、炔睪醇、羥甲烯龍、雄留酮、諾龍、司坦唑醇、乙雌稀醇、氧雄龍、7 α，17- 二甲睪酮、甲二氫睪酮、丙酸睪酮、環(huán)戊丙酸睪酮、苯乙酸睪酮、庚酸睪酮、醋酸睪酮、癸酸睪酮、異癸酸睪酮、孕二烯酮、孕烯醇酮、雌二醇、戊酸雌二醇、苯甲酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、雌三醇、雌酚、雌酮硫酸鈉、炔雌醇、尼爾雌醇、己烯雌酚或其異構(gòu)物或其衍生物、或所述藥物的組合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的留體激素類(lèi)藥物涂膜劑，其中所述的成膜材料選自聚乙烯醇、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚乙烯醇縮丁醛或其混合物；所述的聚乙烯醇優(yōu)選地選自 PVA04-86、PVA04-88、PVA17-88, PVA05-88、PVAl24
6.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的留體激素類(lèi)藥物涂膜劑，其中所述的增塑劑選自甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇-400或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的留體激素類(lèi)藥物涂膜劑，其中，所述的生物粘附材料選自聚丙烯酸、果膠、外源凝集素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、羥丙甲纖維素、羧甲基纖維素鈉、 共聚維酮、卡波姆、聚卡波菲或其混合物；所述的生物粘附材料優(yōu)選的是卡波姆、聚卡波菲、 羧甲基纖維素鈉、外源凝集素；所述的卡波姆的型號(hào)最好為910、934、940、974、13Μ或其混合物；優(yōu)選的是，所述的外源凝集素選自麥胚凝集素、番茄凝集素、荊豆異凝集素、馬鈴薯凝集素、舌根凝集素、花生凝集素、扁豆凝集素。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的留體激素類(lèi)藥物涂膜劑，其中，所述的透皮促進(jìn)劑選自 ⑴有機(jī)溶劑類(lèi)例如乙醇、丙二醇、二甲亞砜或其混合物；⑵有機(jī)酸、脂肪醇、脂肪酯油酸、月桂醇、肉豆蔻酸異丙酯或其混合物；C3)氮酮或其同系物；(4)陽(yáng)離子型表面活性劑、 陰離子型表面活性劑、非離子型表面活性劑，例如卵磷脂等；(5)角質(zhì)保濕和軟化劑例如， 尿素、吡咯酮類(lèi)或其混合物；(6)萜烯類(lèi)薄荷醇、樟腦、檸檬烯、桉樹(shù)腦或其混合物；(7)新型透皮促進(jìn)劑例如聚乙二醇-8-辛酸/癸酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯、乙二醇單乙基醚或其混合物。
9.如權(quán)利要求1-8任一所述的留體激素類(lèi)藥物涂膜劑的制備方法，包括(1)將所述的成膜材料加水溶脹，得到物質(zhì)A ；成膜材料增塑劑生物粘附材料透皮促進(jìn)劑1-50重量份 0. 5-10重量份 0. 5-10重量份 1-50體積份。(2)將所述的生物粘附劑加入有機(jī)溶劑中溶解，制成凝膠B；(3)分別將增塑劑及步驟O)中所得到的凝膠B加入步驟(1)中得到的物質(zhì)A，形成膠體C ；(4)取1重量份的留體激素類(lèi)藥物加入有機(jī)溶劑中溶解，再加入透皮促進(jìn)劑，得到物質(zhì)D ；將步驟⑷中得到的物質(zhì)D緩慢加入步驟(3)中得到的膠體C，混合均勻，得到所述的涂膜劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的制備方法，其中，所述的步驟( 包括將所述的生物粘附劑加入諸如乙醇、丙二醇的醇類(lèi)溶劑中溶解，放置過(guò)夜，制成凝膠B。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種含甾體激素類(lèi)藥物的涂膜劑，包括1重量份甾體激素類(lèi)藥物，1-50重量份成膜材料，0.5-10重量份增塑劑，0.5-10重量份生物粘附材料，1-50體積份透皮促進(jìn)劑。本發(fā)明的制劑能提高甾體激素類(lèi)藥物透過(guò)皮膚遞送到體內(nèi)效率，能改善對(duì)皮膚刺激性，耐受性好。本發(fā)明還涉及該涂膜劑的制備方法，其工藝簡(jiǎn)單、操作方便、耗能少。
文檔編號(hào)A61P37/02GK102258455SQ201010188198
公開(kāi)日2011年11月30日 申請(qǐng)日期2010年5月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月28日
發(fā)明者俸靈林, 李芳 , 謝譚芳, 鄭昕, 陳建興, 陳海林, 陳良康, 黃婷 申請(qǐng)人:上海市計(jì)劃生育科學(xué)研究所