專利名稱：苯甲酸利扎曲普坦膜劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種苯甲酸利扎曲普坦制劑。
背景技術(shù)：
偏頭痛是臨床常見腦血管疾病，嚴(yán)重影響患者的日常生活及工作。流行病學(xué)調(diào)查 顯示，偏頭痛在西方國家的發(fā)病率為10%，在我國的發(fā)病率為4. 2 14. 6%，女性發(fā)病率 (18% )高于男性(6%).目前臨床治療偏頭痛的藥物包括止痛藥(如散利痛)、麥角胺類制劑(如美西麥 角，雙氫麥角，麥角胺)及5-HT1B/1D受體激動劑(曲坦類藥物)等。止痛藥及麥角胺類制 劑為老藥，雖可緩解偏頭痛的癥狀，但兩類藥均具較嚴(yán)重的副作用，且專一性不強(qiáng)。曲坦類藥物是新一代治療偏頭痛的藥物，1991年2月第一個曲坦類偏頭痛治療藥 舒馬曲坦(sumatriptan)上市，該藥選擇性激動5-HT1B/1D受體，因其專一性強(qiáng)，療效明確， 已成為偏頭痛急性發(fā)作時的一線治療藥物，對于服用以往抗偏頭痛藥物無效及不能使用的 患者，均可使用曲坦類藥物進(jìn)行治療。苯甲酸利扎曲普坦(rizatriptan benzoate, Maxalt)是一種用于有/無先兆偏 頭痛發(fā)作的急性治療藥物，為第二代曲坦類抗偏頭痛藥物。苯甲酸利扎曲普坦對人5-HT1B 和5-HT1D具有高度親和力，對其他5-HT1和5-HT7受體親和力較低，對5_HT2、5_HT3、腎上 腺素、DA、組胺、膽堿或BZ受體無明顯活性。苯甲酸利扎曲普坦激動偏頭痛發(fā)作時擴(kuò)張的腦 外、顱內(nèi)血管以及三叉神經(jīng)末梢上的5-HT1B/1D，導(dǎo)致顱內(nèi)血管收縮，抑制三叉神經(jīng)疼痛通 路中神經(jīng)肽的釋放和傳遞，而發(fā)揮其治療偏頭痛作用。對腦膜中動脈血管收縮力強(qiáng)，而對冠 狀動脈的收縮作用弱，與舒馬曲坦相比較作用更強(qiáng)，選擇性更高，副作用明顯減少。美國FDA批準(zhǔn)上市的苯甲酸利扎曲普坦品種有片劑(規(guī)格5mg和10mg)和口崩片 (規(guī)格5mg和10mg)。國內(nèi)上市的有片劑(規(guī)格5mg)和膠囊(規(guī)格5mg)；申報臨床的品種 有分散片、顆粒、咀嚼片和口崩片等。對于偏頭痛患者而言，總希望在第一時刻得到治療；而 且據(jù)報道，口服苯甲酸利扎曲普坦片的生物利用度僅為45%，因而急需一種快速起效、生物 利用度高的制劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種苯甲酸利扎曲普坦膜劑，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。本發(fā)明所述的苯甲酉堯利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分
苯甲酸利扎曲普坦1 ■‘ 40%
高分子成膜材料40 ‘ 98%
增塑劑0 ^ 20%
鈦白粉0 ^ 3%
矯味劑1 ^ 30%
上述組分含量的百分比之和為100% ；所述高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)、聚乙 烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、海藻酸鈉、聚氧乙烯(PEO)、白芨膠、玉米淀粉或卡拉膠 中的一種以上；優(yōu)選HPMC、PVA或PEO。所述增塑劑包括PEG、丙三醇或吐溫80中的一種以上；所述矯味劑包括甜味劑、酸味劑、芳香劑、樹膠高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂 酸等中的一種以上；所述甜味劑如蔗糖、木糖醇、葉甘素、甘草酯苷、甜葉菊苷、糖精鈉、阿斯巴坦、安賽 蜜或甜蜜素等；所述酸味劑如檸檬酸、枸櫞酸、酒石酸、蘋果酸、抗壞血酸或甘氨酸等； 所述芳香劑如桉樹油、甜橙油、薄荷油、薄荷素油、L-薄荷醇或香蘭素等；所述樹膠高分子材料如黃原膠、瓜爾膠、西黃蓍膠、蓋它膠、槐豆膠、阿拉伯樹膠 等；優(yōu)選的還包括其它輔料，所述其它輔料包括色素、抗氧劑或防腐劑等中的一種以 上；優(yōu)選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦 1 40%高分子成膜材料 40 98%增塑劑0 20%鈦白粉0 3%矯味劑1 30%其它輔料0 上述組分含量的百分比之和為100%。優(yōu)選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦 5 30%高分子成膜材料 46 90%增塑劑0 15%鈦白粉0 2%矯味劑2 20%其它輔料0 0.1%上述組分含量的百分比之和為100%。優(yōu)選的，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦 9 20%高分子成膜材料 46 80%增塑劑2 15%鈦白粉0 2%矯味劑8 20%其它輔料0. 01 0.上述組分含量的百分比之和為100%。
發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，高分子成膜材料與增塑劑的配伍是有選擇性的，如以HPMC和PVA為 高分子成膜材料，必須加入一定量的增塑劑才能保證膜的強(qiáng)度和柔韌性，通常增塑劑的比 例不低于處方總量的2%，否則膜較脆，易裂易碎；但增塑劑的比例不宜超過20%，否則制 得的膜會過于柔軟，制備時不易脫模、切割和包裝。HPMC可以PEG、丙三醇及吐溫80中的一 種或一種以上為增塑劑；其中PEG的用量一般為處方總量的2 10%，優(yōu)選為5% ；丙三醇 的用量一般為處方總量的2 20%，吐溫80的用量一般為處方總量的2 5% ；丙三醇與 吐溫80配合使用時，效果更佳。PVA以丙三醇為增塑劑時成膜性能最佳，且溶出較快。以 PEO為高分子成膜材料，則不能加入上述增塑劑，加入PEG、丙三醇或吐溫80后，反而降低了膜的機(jī)械性能。優(yōu)選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦 9 30%HPMC56 80%PEG2 10%鈦白粉0 3%矯味劑2 20%其它輔料0. 01 0.上述組分含量的百分比之和為100%。優(yōu)選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦 10 20%HPMC56 80%丙三醇2 20%鈦白粉0 2%矯味劑8 20%上述組分含量的百分比之和為100%。優(yōu)選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦 10 20%HPMC56 80%吐溫 802 5%鈦白粉0 2%矯味劑8 20%上述組分含量的百分比之和為100%。優(yōu)選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦 10 20%HPMC56 80%丙三醇1 15%吐溫801 5%鈦白粉0 2%矯味劑8 20%上述組分含量的百分比之和為100%。
優(yōu)選的，所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦 10 20%PVA46 80%丙三醇2 20%鈦白粉0 2%矯味劑8 20%上述組分含量的百分比之和為100%。優(yōu)選的，所述膜劑表面具有花紋。本發(fā)明所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑的制備方法，包括如下步驟(1)將苯甲酸利扎曲普坦、增塑劑加入重量濃度為10% 35%的高分子成膜材料 水溶液中，分散；(2)然后加入鈦白粉和矯味劑，分散；若溶液中產(chǎn)生氣泡，則放置過夜真空脫泡；(3)然后將上述的溶液展延于不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，壓花輥壓花， 再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上剝離，密封包裝即得。優(yōu)選的，在步驟(1)中，還可加入其它輔料；若處方中有難溶于水的成分，則溶解 于乙醇等親水性溶劑，再添加至高分子成膜材料水溶液中。所述分散方法為常規(guī)的，如攪拌分散、采用剪切乳化攪拌機(jī)等裝置高速攪拌分散 等，對于本領(lǐng)域的人員而言，是容易選擇的。本發(fā)明所采用的試驗方法(1)溶化時限取膜劑6片，各剪取成IcmX Icm大小的薄膜，分別用兩層篩孔內(nèi)徑 為2. Omm的不銹鋼絲夾，照崩解時限檢查法片劑項下的方法(中國藥典2005年版二部附錄 XA)檢查，觀察并記錄膜劑全部溶化、并通過篩網(wǎng)的時間。(2)溶出度試驗取膜劑6片，分別用回形針夾住，采用溶出度測定法(中國藥典2005年版二部附 錄XC第三法)裝置，以IOOml水為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘150轉(zhuǎn)，自供試品接觸溶出介質(zhì) 起，立即計時，分別經(jīng)10秒、20秒、30秒、1分鐘、2分鐘、3分鐘、5分鐘時，取溶液5ml，濾過， 取續(xù)濾液照分光光度法(中國藥典2005年版二部附錄IVA)測定吸收度并計算每片的溶出量。本發(fā)明的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，可用于治療偏頭痛疾病，并可粘附在口腔中，通 過口腔粘膜吸收的方法施加與需要治療的患者，使用方法如下打開包裝，取出膜劑，放入 口中即可。以利扎曲普坦計，劑量一般為5mg/次，每次用藥的時間間隔至少為2小時，一日 最高劑量不得超過30mg(6片)。具體可根據(jù)病人的病情等由醫(yī)師決定。本發(fā)明通過對各種不同規(guī)格的藥物輔料的性能的考察，從眾多藥用輔料中摸索選 擇了成膜性能好、可以迅速溶解、不易吸潮且化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定的輔料，本發(fā)明將制得的光滑膜 劑用壓花輥壓制花紋，增加膜劑的表面積，加快藥物的溶出速率，進(jìn)一步達(dá)到速釋的目的。 并可根據(jù)需要設(shè)計不同花樣的壓花輥，壓制各種花紋，提高產(chǎn)品的美感，或加強(qiáng)防偽、保護(hù) 商標(biāo)。本發(fā)明呈薄膜狀，采用單劑量包裝，外形美觀，攜帶方便；服用簡單，不需飲水即可服用，適用于吞咽困難的老人和兒童；并且吸收速度快，生物利用度高，療效好；生產(chǎn)工藝簡單，生產(chǎn)成本低，產(chǎn)品附加值高。本發(fā)明的苯甲酸利扎曲普坦膜劑溶出迅速、穩(wěn)定性好、生物利用度高，口腔膜劑薄 而軟，能將藥物直接釋放到粘膜表面，快速吸收?？谇凰籴屇┦褂梅奖?，起效快，具有優(yōu)良 的生物有效性；順應(yīng)性好，受患者歡迎；成形性好，給藥后可直接黏附于給藥部位，不會分 散，可保持原狀持續(xù)釋藥，因而劑量準(zhǔn)確；在生產(chǎn)過程中幾無粉塵飛揚(yáng)，可能解決勞動保護(hù) 和環(huán)境污染問題。



圖1為溶出度曲線。圖2為體外透豬口腔粘膜試驗。
具體實施例方式處方量均為100g。實施例1的處方量為1360片，實施例2的處方量為4080片，實 施例3的處方量為2720片，實施例4的處方量為680片。實施例1處方苯甲酸利扎曲普坦IOgHPMC56g甘油IOg吐溫-802g鈦白粉2g阿斯巴坦20g制備方法取HPMC加蒸餾水300ml溶解，過80目篩，除去不溶物，隨后加入苯甲酸利扎曲普 坦、甘油、吐溫-80，攪拌使溶解。再取已經(jīng)磨細(xì)的二氧化鈦和阿斯巴坦加入漿中，攪拌，放置 過夜真空脫泡。再將膜液展延于不銹鋼帶上，60°C干燥，采用壓花輥壓花，再切割成一定的 尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。實施例2苯甲酸利扎曲普坦30gHPMC59. 9gPEG4005g鈦白粉3g安賽蜜2g日落黃600. Ig取HPMC加蒸餾水300ml溶解，過80目篩，除去不溶物，隨后加入苯甲酸利扎曲普 坦、PEG 400、安賽蜜和日落黃60，攪拌使溶解。再取已經(jīng)磨細(xì)的二氧化鈦加入漿中，攪拌， 放置過夜真空脫泡。再將膜液展延于不銹鋼帶上，60°C干燥，采用壓花輥壓花，再切割成一 定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。實施例3
苯甲酸利扎曲普坦 20gPVA46g甘油15g鈦白粉Ig
糖精鈉15g檸檬酸2gL-薄荷醇Ig取PVA加蒸餾水IOOml溶解，過80目篩，除去不溶物，隨后加入苯甲酸利扎曲普 坦、甘油、糖精鈉和檸檬酸，攪拌使溶解。L-薄荷醇溶解于乙醇中，添加至成膜用漿液中。再 取已經(jīng)磨細(xì)的二氧化鈦加入漿中，攪拌，放置過夜真空脫泡。再將膜液展延于不銹鋼帶上， 60°C干燥，采用壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離，密封包裝即得。實施例4苯甲酸利扎曲普坦 5gPEO90g甜葉菊苷5g取PEO加蒸餾水500ml溶解，過80目篩，除去不溶物，隨后加入苯甲酸利扎曲普 坦，攪拌使溶解。再取已經(jīng)磨細(xì)的甜葉菊苷加入漿中，攪拌，放置過夜真空脫泡。再將膜液展 延于不銹鋼帶上，60°C干燥，采用壓花輥壓花，再切割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶上剝離， 密封包裝即得。實施例5采用上述的溶化時限規(guī)定的方法進(jìn)行試驗，實施例1 4的溶化時限分別為 60士 10s、50士 10s、30士5s、45士5s。溶出度曲線如圖1所示，四個處方在1分鐘內(nèi)均溶出約 90%以上。實施例6拉伸性能測試(采用實施例1的膜劑)取未經(jīng)切割的苯甲酸利扎曲普坦膜劑適量，裁取150mmX 15mm尺寸的試樣5個，試 樣邊緣須平滑、無缺口和損傷。將試樣在(23士2)°C、(50士5)%相對濕度環(huán)境中放置4小 時以上，并在此條件下進(jìn)行拉伸性能測試。用上、下兩側(cè)面為平面的精度為0.001mm的量具測量試樣厚度，每個試樣的厚度 應(yīng)測量三點(diǎn)，取算術(shù)平均值。將試樣置于萬能試驗機(jī)的兩夾具中，使試樣縱軸與上、下夾具 中心連線相重合，夾具松緊適宜，以防止試樣滑脫或在夾具中斷裂，兩夾具的間距為60mm。 以100士 lOmm/min的速度開動試驗機(jī)，試樣斷裂后，讀取拉伸強(qiáng)度和斷裂伸長率。測試結(jié)果 見表1。 實施例7體外透豬口腔粘膜試驗(采用實施例1和實施例3的膜劑)從剛宰殺的豬頭中立即取下頰腔部位，小心剝?nèi)】谇徽衬?，用生理鹽水沖洗1 2 次，恒溫(37 士 1)°C備用。采用Franz立式擴(kuò)散池進(jìn)行體外豬口腔粘膜透過試驗。用擴(kuò)散池將豬口腔粘膜夾 緊固定，光滑的粘膜外層朝向供給池，有褶皺的粘膜內(nèi)層朝向接收池。水浴溫度(37士 1) °C， 攪拌速度500rpm，透粘膜面積0. 785cm2，接收池體積1. 5ml，接收液為生理鹽水溶液。將苯甲酸利扎曲普坦膜劑置于豬口腔粘膜上，定時取樣lml，并補(bǔ)充37°C恒溫的 空白接收液。樣品采用高效液相色譜法進(jìn)行分析。結(jié)果見圖2。實施例8增塑劑對HPMC成膜性能的影響 丙三醇、PEG和吐溫80的加入，均能增強(qiáng)HPMC膜的強(qiáng)度和柔韌性。其中丙三醇與 吐溫80配合使用時，效果最佳。實施例9增塑劑對PEO成膜性能的影響 丙三醇、PEG和吐溫80的加入，均降低了 PEO膜的斷裂伸長率和強(qiáng)度。因而以PEO 為高分子成膜材料，不應(yīng)加入PEG、丙三醇或吐溫80。實施例10增塑劑的比例對HPMC成膜性能的影響 實施例11增塑劑的比例對PVA成膜性能的影響 。
權(quán)利要求
苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦 1～40％高分子成膜材料40～98％增塑劑0～20％鈦白粉0～3％矯味劑1～30％上述組分含量的百分比之和為100％；所述高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚氧乙烯、白芨膠、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，所述增塑劑選自聚乙 二醇、丙三醇或吐溫80中的一種以上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，所述矯味劑包括甜味 齊U、酸味劑、芳香劑、樹膠高分子材料、卵磷脂、腦磷脂或磷脂酸中的一種以上。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，還包括其它輔料，所述 其它輔料為色素、抗氧劑或防腐劑中的一種以上。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比 的組分苯甲酸利扎曲普坦 1 40% 高分子成膜材料 40 98% 增塑劑0 20%鈦白粉0 3%矯味劑 1 30% 其它輔料0 上述組分含量的百分比之和為100%。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比 的組分苯甲酸利扎曲普坦 5 30% 高分子成膜材料 46 90% 增塑劑0 15%鈦白粉0 2%矯味劑2 20%其它輔料0 0.上述組分含量的百分比之和為100%。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比 的組分苯甲酸利扎曲普坦 9 20% 高分子成膜材料 46 80% 增塑劑2 15%鈦白粉0 2%矯味劑8 20%其它輔料0.01 0.1%上述組分含量的百分比之和為100%。
8.一種苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分 苯甲酸利扎曲普坦 9 30%HPMC 56 80%PEG2 10%鈦白粉 0 3%矯味劑 2 20%其它輔料0.01 0.1%上述組分含量的百分比之和為100%。
9.一種苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分 苯甲酸利扎曲普坦 10 20%HPMC56 80%丙三醇2 20%鈦白粉0 2%矯味劑8 20%上述組分含量的百分比之和為100%。
10.一種苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分 苯甲酸利扎曲普坦 10 20%HPMC56 80%吐溫802 5%鈦白粉0 2%矯味劑8 20%上述組分含量的百分比之和為100%。
11.一種苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分 苯甲酸利扎曲普坦 10 20%HPMC56 80%丙三醇 1 15%吐溫80 1 5%鈦白粉 0 2%矯味劑 8 20%上述組分含量的百分比之和為100%。
12.—種苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，包括如下重量百分比的組分 苯甲酸利扎曲普坦 10 20%PVA46 80%丙三醇2 20%鈦白粉0 2%矯味劑8 20%上述組分含量的百分比之和為100%。
13.根據(jù)權(quán)利要求1 12任一項所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑，其特征在于，所述膜劑 表面具有花紋。
14.根據(jù)權(quán)利要求1 13任一項所述的苯甲酸利扎曲普坦膜劑的制備方法，其特征在 于，包括如下步驟(1)將苯甲酸利扎曲普坦、增塑劑加入重量濃度為10% 35%的高分子成膜材料水溶 液中，分散；(2)然后加入鈦白粉和矯味劑，分散；若溶液中產(chǎn)生氣泡，則放置過夜真空脫泡；(3)然后將上述的溶液展延于不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上，干燥，壓花輥壓花，再切 割成一定的尺寸后，從不銹鋼帶、玻璃板或塑料薄膜上剝離，密封包裝即得。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其特征在于，在步驟(1)中，加入其它輔料；若處方 中有難溶于水的成分，則溶解于親水性溶劑，再添加至高分子成膜材料水溶液中。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種苯甲酸利扎曲普坦膜劑，包括如下重量百分比的組分苯甲酸利扎曲普坦1～40％，高分子成膜材料40～98％，增塑劑0～20％，鈦白粉0～3％，矯味劑1～30％；所述高分子成膜材料包括羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸鈉、聚氧乙烯、白芨膠、玉米淀粉或卡拉膠中的一種以上。本發(fā)明的膜劑溶出迅速、穩(wěn)定性好、生物利用度高，能將藥物直接釋放到粘膜表面，快速吸收。使用方便，起效快，具有優(yōu)良的生物有效性；順應(yīng)性好，受患者歡迎；成形性好，給藥后可直接黏附于給藥部位，不會分散，可保持原狀持續(xù)釋藥，因而劑量準(zhǔn)確；在生產(chǎn)過程中幾無粉塵飛揚(yáng)，可能解決勞動保護(hù)和環(huán)境污染問題。
文檔編號A61K9/70GK101849925SQ20101018981
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月19日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者侯惠民, 陳芳 申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司