專利名稱：果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑及制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于制藥領域，具體涉及果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑及制備方法。
背景技術：
中國專利申請名稱為實體瘤被動靶向性抗癌前藥及其制備方法，申請?zhí)枮?2009103118M.0，公開了一種由果膠與阿霉素鍵合而成的實體瘤被動靶向性抗癌前藥，它是由Mw(Mw，艮口 weight-average molecular weight,重均分子量，屬于高分子化合物分子量表示方法之一種)0. 5 4. 5萬的小分子的果膠與阿霉素反應得到的Mw為10 100萬的果膠-阿霉素偶聯(lián)物，制成混懸劑后通過納米超高壓均質(zhì)機處理得到粒徑100nm-200nm，熔點220°C 245°C實體瘤被動靶向性抗癌前藥；其中，果膠與阿霉素通過酰胺鍵連接，果膠與果膠之間通過果膠分子的羧基與羥基縮合成的酯鍵連接。具體地，該果膠-阿霉素偶聯(lián)物是果膠和阿霉素(adriamyCin，ADM)在脫水劑EDC .HCl [即1_ (3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽]的作用下，果膠分子上面的羧基(-C00H)和阿霉素上面的氨基(-NH2) 反應生成酰胺鍵，偶合成分子量數(shù)萬的大分子前藥。該果膠-阿霉素偶聯(lián)物在本專利稱作果膠-阿霉素軛合物(Pectin-adriamycin coniuncate,以下簡稱PAC)，發(fā)明人在應用PAC時發(fā)現(xiàn)其溶解性很差，多次溶解性試驗表明為難溶。難溶性藥物臨床應用存在兩大難題，一是藥物溶解度低從而生物利用度低，二是常規(guī)制劑方式對難溶性藥物的應用也有一定限制。為了解決PAC的難溶性問題，本發(fā)明提供了如下方案。

發(fā)明內(nèi)容
目前針對難溶性藥物，一種新的制劑形式越來越受到關注——納米混懸液 (nanosuspension)。與常規(guī)制劑方式相比，納米混懸液具有很多優(yōu)勢，如混懸液中一般采用水作分散體系，并且主藥含量高，既能夠避免采用某些非水溶劑帶來的不良反應，也為注射給藥方式提供了可能；依據(jù) Ostwald-Freundlich 方程(IntVC1 = 2 σ M/RTp (l/r^l/r1)，r 為粒徑，c為溶解度)，混懸液中藥物粒徑小、比表面積大，一定程度上能夠增加藥物的溶解性和生物利用度；另外如果將藥物粒徑控制在200nm以下，納米粒子借助EI5R效應能更好的實現(xiàn)靶向性。為克服PAC的難溶性缺陷，發(fā)明人將PAC制成納米混懸劑，欲通過該技術手段解決其難溶的技術問題，并達到提高生物利用度，便于制劑的目的。具體地，將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液的方法如下在每IOOmL滅菌注射用水中，加入果膠-阿霉素軛合物500-900mg、穩(wěn)定劑，研磨成混懸液，再制成納米混懸液。但是，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)將其制成納米混懸劑后，納米混懸液中粒子由于表面自由能比較大，相互間容易聚集，即使處方中加入了兩種穩(wěn)定劑(如PVP K-30和泊洛沙姆188)，混懸液的長期穩(wěn)定性情況仍不理想。由于納米粒子粒徑不穩(wěn)定，PAC納米混懸劑不能以混懸液的狀態(tài)長期儲存，影響制劑臨床使用效果。為了克服PAC納米混懸劑不穩(wěn)定的缺陷，確保其長期穩(wěn)定性，發(fā)明人提出將該納米混懸劑制成凍干制劑。具體的，將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液或納米混懸液， 加入凍干支撐劑，進行冷凍干燥處理，制成凍干制劑。其中，所用凍干支撐劑為甘露醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或氯化鈉中至少一種。選擇依據(jù)是質(zhì)地疏松，外形飽滿，復溶性好，且凍干前后粒徑無大的差別，為達到上述要求，凍干支撐劑的添加量為40-120mg/mL。優(yōu)選，蔗糖以80mg/mL加入混懸液或納米混懸液中。冷凍干燥處理的方法為A、將混懸液分裝至西林瓶中，在_40°C至_80°C的條件下預凍4-8小時；B、再置于冷凍干燥機中，冷凍干燥，即可。優(yōu)選預凍溫度條件為在_40°C的條件下預凍。優(yōu)選預凍時間為6小時。采用冷凍干燥機干燥，干燥時間優(yōu)選至少M小時。將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液的方法如下在每IOOmL滅菌注射用水中，加入果膠-阿霉素軛合物500-900mg、穩(wěn)定劑，研磨成混懸液。研磨成混懸液后為提高生物利用度，可再將其制成納米混懸液，采用高壓均質(zhì)儀將混懸液制成納米混懸液是目前較有效的、常規(guī)的、常用的、便利的處理方式。采用的穩(wěn)定劑是PVP、泊洛沙姆、十二烷基磺酸鈉、聚山梨醇酯或羥丙甲纖維素的至少一種。PVP即聚乙烯吡咯烷酮，做穩(wěn)定劑用，親水性輔料；優(yōu)選PVP K-30。泊洛沙姆(Poloxamer，做穩(wěn)定劑用，親水性輔料)可采用泊洛沙姆188或泊洛沙姆 407，優(yōu)選泊洛沙姆188。十二烷基磺酸鈉(sodium dodecyl sulfate，SDQ為離子型表面活性劑，可提供電荷穩(wěn)定效應，做穩(wěn)定劑用。聚山梨醇酯，非離子型表面活性劑，做穩(wěn)定劑用。優(yōu)選聚山梨醇酯-80 (Tween 80)。羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)，屬高分子聚合物，做穩(wěn)定劑用。制備混懸液或納米混懸液所用穩(wěn)定劑可采用上述類型的表面活性劑或高溫分子聚合物，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定電荷，起穩(wěn)定作用的均可。制備混懸液或納米混懸液所用穩(wěn)定劑可采用上述類型的表面活性劑或高溫分子聚合物，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定電荷，起穩(wěn)定作用的均可。具體地，本發(fā)明凍干制劑，按照每IOOmL滅菌注射用水中加入PAC 500_900mg、PVP K-303000-6000mg, Poloxamer 188500_900mg、蔗糖 4000_12000mg 進行配制，然后再進行冷凍干燥，制成凍干制劑。優(yōu)選處方為PAC (主藥)776mgQmg/mL的阿霉素當量按載藥量換算，載藥量25. 8% )；PVP K-30(PVP即聚乙烯吡咯烷酮，K-30按其分子量分類，穩(wěn)定劑，親水性輔料) 4000mg (w/v,4% )；Poloxamer 188 (PoIoxamer即泊洛沙姆，188為型號穩(wěn)定劑，親水性輔料) 700mg(w/v,0. 7% )；蔗糖(凍干賦形劑)80mg/mL ；(相當于每IOOmL含蔗糖8000mg。)滅菌注射用水(溶劑)100mL。
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相當于本發(fā)明凍干制劑是按照每IOOmL滅菌注射用水中加入PAC 776mg、PVP K-304000mg, Poloxamer 188700mg、蔗糖8000mg進行配制，然后再進行冷凍干燥，制成凍干制劑。具體地，制備工藝為在前述PAC納米混懸液中，按40-120mg/mL (優(yōu)選80mg/mL) 的量，加入凍干支撐劑蔗糖，超聲使充分溶解。為保證產(chǎn)品凍干的充分性，一般應控制液層高度不超過2cm。在實驗室中的制備方法為將需凍干的PAC納米混懸液(已添加凍干支撐劑)按 2mL/瓶的量分裝于體積IOmL的西林瓶中，蓋上丁字形的塞子后(注意要留縫隙，以保證凍干升華過程中水分能夠散出)，置于-40°C至-80°C (優(yōu)選_40°C)冰箱中預凍4-8小時(優(yōu)選6小時)，后置于冷凍干燥機中，凍干至少Mh，即可。按上述方法制成的凍干產(chǎn)品，外觀為橘紅色餅狀、疏松、形狀飽滿無塌陷，復溶性好，加入處方量的滅菌注射用水輕搖即可完全復溶，復溶后與凍干前相比性狀和粒徑基本沒有變化，馬爾文激光納米粒度儀測得復溶后的平均粒徑在200nm以下，PDI值小于0. 25。


圖IPAC納米混懸劑中粒子形態(tài)。圖2半年后PAC納米混懸劑粒徑結(jié)果。圖3PAC納米混懸劑粒徑結(jié)果?；鞈覄┲?，納米粒子平均粒徑167. 3nm ；粒徑分布范圍窄，PDI值僅為0. 141。
具體實施例方式本發(fā)明提供的凍干制劑是將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液或納米混懸液，加入凍干支撐劑，進行冷凍干燥處理，制成凍干制劑。其中，將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液或納米混懸液的方法如下在每 IOOmL滅菌注射用水中，加入果膠-阿霉素軛合物500-900mg、穩(wěn)定劑，研磨成混懸液?？稍賹⒒鞈乙褐瞥杉{米混懸液。具體地，是采用高壓均質(zhì)儀將混懸液制成納米混懸液。采用的穩(wěn)定劑是PVP、泊洛沙姆、十二烷基磺酸鈉、聚山梨醇酯或羥丙甲纖維素的至少一種。PVP即聚乙烯吡咯烷酮，做穩(wěn)定劑用，親水性輔料；優(yōu)選PVP K-30。泊洛沙姆(Poloxamer，做穩(wěn)定劑用，親水性輔料)可采用泊洛沙姆188或泊洛沙姆 407，優(yōu)選泊洛沙姆188。十二烷基磺酸鈉(sodium dodecyl sulfate，SDQ為離子型表面活性劑，可提供電荷穩(wěn)定效應，做穩(wěn)定劑用。聚山梨醇酯，非離子型表面活性劑，做穩(wěn)定劑用。優(yōu)選聚山梨醇酯-80 (Tween 80)。羥丙甲纖維素(hydroxypropyl methyl cellulose，HPMC)，屬高分子聚合物，做穩(wěn)定劑用。制備混懸液或納米混懸液所用穩(wěn)定劑可采用上述類型的表面活性劑或高溫分子聚合物，能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)定電荷，起穩(wěn)定作用的均可。
進一步地，將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液的方法如下在每IOOmL滅菌注射用水中，加入果膠-阿霉素軛合物500-900mg、PVP K-30 3000-6000mg和泊洛沙姆 188500-900mg，研磨成混懸液。然后再制成納米混懸液即可。具體地，優(yōu)選下述配比PAC (主藥)776mg(處方中溶劑即滅菌注射用水IOOmL,按照2mg/mL的阿霉素當量，需200mg的阿霉素，PAC的載藥量為25. 8%,200/25. 8%= 775. 19mg，取整定為776mg)；PVP K-30 :4000mg (w/v,4% )；泊洛沙姆188(即 Poloxamer 188) :700mg(w/v,0. 7% )；滅菌注射用水(溶劑)100mL。S卩在每IOOmL滅菌注射用水中，加入果膠-阿霉素軛合物500-900mg、PVP K-303000-6000mg和泊洛沙姆188 500_900mg，研磨成混懸液。若要獲得納米混懸劑，再進
一步制備即可。按照上述處方參照下述方法制備本發(fā)明納米混懸劑A、取PVP K-30，用滅菌注射用水配成PVP K-30溶液；B、取PAC、泊洛沙姆188干磨使混合均勻(研磨目的是將PAC研磨的粒徑較小和均勻即可)，然后加入少許PVP K-30溶液充分研磨(充分是為了使PAC混懸液的粒徑更小更均勻，防止堵塞高壓均勻儀的均質(zhì)閥門，則研磨至PAC混懸液的初步粒徑小于80微米即可)；C、分次加入剩余的PVP K-30溶液研磨；(此操作的目的是使洗凈研缽上面附著的 PAC，防止原料大量損失。)D、將研磨后的混懸液超聲，使其充分混合，制成混懸液；E、將步驟D混合均勻的混懸液用高壓均質(zhì)儀(EmulsiFlex C_3 high-pressure homogenizer，Avestin Inc.，Canada)處理；先控制儀器壓力為 4000-8000PSI (該操作目的是使儀器有個適應過程，防止堵塞現(xiàn)象的發(fā)生，優(yōu)選5000PSI)，樣品循環(huán)處理3-10分鐘(該操作目的是使儀器有個適應過程，防止堵塞現(xiàn)象的發(fā)生，優(yōu)選3分鐘)；后固定儀器壓力為20000PSI-30000PSI (目前市售儀器壓力上限一般都是30000PSI，即200Mpa ；優(yōu)選 25000PSI)，樣品循環(huán)處理15-30分鐘(在該范圍內(nèi)處理時間越長，納米混懸劑中納米粒子的均勻性PDI值將會越好，考慮到成本因素，處理20分鐘即可)，即得PAC納米混懸劑。需要注意的是為防止儀器在高壓處理過程中溫度升高對藥物理化性質(zhì)的影響， 整個處理過程中，使用熱交換器恒定儀器溫度為20-40°C (優(yōu)選25°C)。阿霉素具有光敏感性，所有操作都在避光條件下進行。具體地，在實驗室制備可采用如下方法A、按照處方量精密稱取PVP K-30，用處方量的滅菌注射用水配成溶液；B、精密稱取PAC、泊洛沙姆188置于瑪瑙研缽中，干磨使混合均勻，然后加入少許 PVPK-30溶液充分研磨至粒徑80微米以下(試驗確定研缽20分鐘可以使其到達要求)；C、分數(shù)次加入剩余的溶液研磨，混懸液轉(zhuǎn)移至錐形瓶中，并將附著于研磨上的混懸液用少許PVP K-30的溶液清洗干凈；合并液體，超聲處理使充分混合(一般五分鐘即可)；D、前處理后的樣品(相當于阿霉素當量2mg/mL)用高壓均質(zhì)儀處理先控制儀器壓力為4000-8000PSI (優(yōu)選5000PSI)，樣品循環(huán)處理3_10分鐘(優(yōu)選3分鐘)；后固定儀器壓力為20000PSI-30000PSI (優(yōu)選25000PSI)，樣品循環(huán)處理15-30分鐘(優(yōu)選20分鐘)； 溫度控制在20-40°C (優(yōu)選25°C )。經(jīng)檢測，按照上述方法制備的納米混懸劑平均粒徑為167. 3nm,多分散性PDI值為 0. 141 (見圖3)，Zeta電位-17. 5mV。該結(jié)果表明高壓均質(zhì)法制備PAC納米混懸劑能夠滿足各種質(zhì)控指標，粒徑較小，符合注射用納米混懸劑的粒徑要求。同時該粒徑分布還符合EPR 效應對粒徑的要求(ERP效應中粒徑要求小于200nm)，使PAC納米混懸劑能最大限度的發(fā)揮EI5R的腫瘤靶向性；PDI值小于0. 2，說明粒徑分布范圍較窄，能保證混懸液中大粒子的存在比例；Zeta電位-17. 5mV，具有較高的電位穩(wěn)定性。透射電鏡(Transmission Electron Microscopy, TEM)觀察納米混懸劑中粒子形態(tài)。TEM能夠清楚的觀察到PAC納米混懸劑中粒子形態(tài)為規(guī)則的類球形(見圖1)，粒徑200nm左右，這與納米激光粒度儀測定的結(jié)果基本相一致。由于納米混懸液中粒子由于表面自由能比較大，相互間容易聚集，對PAC納米混懸液的長期穩(wěn)定性進行考察，方法如下將新制備的PAC納米混懸液按照ang/mL的量分裝于6個西林瓶中，避光后置于恒溫恒濕箱中，控制溫度為25°C，濕度為60% +10%。按照3天、10天、25天、50天、90天、6 個月的間隔時間每次取樣一瓶，測定粒徑和多分散性。納米混懸液穩(wěn)定性試驗結(jié)果表明，混懸狀態(tài)的納米混懸液放置50天以后，粒子之間開始聚集，粒徑由最開始的167. 3nm增加至 458nm左右；半年以后平均粒徑增大(平均粒徑增至895納米)，混懸液中粒子聚集嚴重， 納米、微米粒子共存(參見圖幻，混懸液中粒子聚集嚴重，納米、微米粒子共存，粒徑測定中微米范圍出現(xiàn)嚴重拖尾峰，而且多分散性變的很差(PDI值為0.60 。這一現(xiàn)象表明，納米混懸液中即使加入了大量的穩(wěn)定劑，長期穩(wěn)定性仍不理想。因此由于納米粒子粒徑不穩(wěn)定， PAC納米混懸劑不能以混懸液的狀態(tài)長期儲存。本發(fā)明納米混懸劑還可以采用如下方法制備1、將 0. 3-0. 6gPAC，加入 0. 4-1. 6gPVP、2_6ml 甘油和 1-3%的卵磷脂溶液 40_60ml 做溶劑，制成混懸液。采用高壓均質(zhì)儀處理，制成納米混懸液。具體地，將0. 468g大分子難溶性果膠-阿霉素偶聯(lián)物，加入Ig PVP, 3ml甘油和 2%的卵磷脂溶液50ml做溶劑，研磨處理制成混懸液。再經(jīng)納米超高壓勻質(zhì)儀(T-200D型河北廊坊通用機器制造有限公司)處理。分3次分別進納米超高壓勻質(zhì)儀處理，第一次壓力120mpa，第二次壓力180mpa，第三次壓力190mpa。2、將 0. 3-0. 6gPAC，加入 0. 4-1. 6gPVP、40_60ml 水和 DMSO 的混合溶劑，制成混懸液；其中，水DMSO = 0. 5-0. 85 0. 15-0. 5。采用高壓均質(zhì)儀處理，制成納米混懸液。具體地，將0. 468g大分子難溶性果膠-阿霉素偶聯(lián)物，加入Ig PVP, 50ml水和 DMSO的混合溶劑(水DMSO = 0. 75 0. 25)，制成混懸劑，或進一步采用采用高壓均質(zhì)儀處理，制成納米混懸液。具體地，采用納米超高壓勻質(zhì)儀處理制備納米混懸液，每次壓力不大于200mpa。(發(fā)明人采用T-200D型河北廊坊通用機器制造有限公司)，具體地，可分 3次分別進納米超高壓勻質(zhì)儀處理，第一次壓力120mpa，第二次壓力180mpa，第三次壓力 190mpao按照上述方法制備的納米混懸劑粒徑在200nm以下，PDI值小于0. 25電位絕對值高于10mV。高壓均質(zhì)法能夠?qū)㈦y溶性藥物PAC制備成納米混懸劑；質(zhì)量檢測結(jié)果表明納米混懸劑中，納米粒子粒徑、多分散性符合要求，Zeta電位值較大，使混懸液具有較高的電位穩(wěn)定性，透射電鏡下觀察粒子形態(tài)為規(guī)則的類球形。穩(wěn)定性主要分為兩種即物理穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性。物理穩(wěn)定性是指PAC納米混懸劑中納米粒子的空間穩(wěn)定性，可用粒徑及多分散指數(shù)隨時間的變化來直接表征，也可用體系的^ta電位間接說明；化學穩(wěn)定性則是指混懸劑中有效藥物濃度隨時間的降解程度。 鑒于PAC混懸液或其納米混懸液存在的長期穩(wěn)定性差的缺陷均為體系的物理穩(wěn)定性差。為解決PAC納米混懸劑的長期穩(wěn)定性缺陷，發(fā)明人嘗試過以下方法(1)加入大量的PVPk-30，增加體系粘度，防止納米粒子的聚集PVPk_30起助懸作用，增加分散體系的粘度，根據(jù)Stock方程(V = 2r2(pl-p2)g/9il，為分散介質(zhì)的粘度)，體系粘度越大，藥物粒子的沉降越慢，穩(wěn)定性越好。試驗中，曾嘗試加入8%的PVPk30， 增加體系粘度，但是隨著體系粘度的大大增加，在制備過程中高壓均質(zhì)儀所負擔的壓力就需要加大，對儀器的磨損加大。即使這樣，最后制備出的PAC納米混懸劑粒徑效果也不好， 平均粒徑大于300nm，PDI值大于0. 25，所以該方法不可行。(2)加入離子型表面活性劑，如十二烷基磺酸鈉(sodium dodecyl sulfate, SDS) 等提供電荷穩(wěn)定效應。在PAC納米混懸劑中加入大量的SDS，使體系的kta電位絕對值大于30Mv。但是穩(wěn)定性試驗結(jié)果仍然不理想，6個月后，混懸體系粒徑和PDI值都大大增加， 甚至出現(xiàn)明顯的沉淀，所以該方法仍然不可行。第二種方法根本無法保證制劑長期放置的穩(wěn)定性，不可?。坏谝环N方法中，加入大量的PVP既增加了生產(chǎn)成本，同時制備出的納米混懸劑粒徑和PDI值不是最優(yōu)。綜合考慮各方面因素，最終，發(fā)明人提出將該納米混懸劑制成凍干制劑。并最終驗證，PAC納米混懸液凍干產(chǎn)品的外形、復溶性以及粒徑等都滿足條件。凍干產(chǎn)品中一般需加入凍干支撐劑，甘露醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇、氯化鈉等多種物質(zhì)都可以作為凍干支撐劑，具體視藥物和處方的不同，支撐劑的用量也不同，用量不統(tǒng)一，且相差很大，可從毫克到克級別。同時，雖然上述物質(zhì)均可以作為凍干支撐劑，但是不同的凍干支撐劑對凍干制品的外觀形態(tài)、質(zhì)地、復溶性以及凍干前后納米混懸劑粒徑變化等影響明顯，所以發(fā)明人以外觀、復溶性以及凍干前后的粒徑差別為指標，選擇能夠使凍干產(chǎn)品質(zhì)地疏松，外形飽滿，復溶性好，且凍干前后粒徑無大的差別的凍干支撐劑。外觀形態(tài)、復溶快慢、復溶前后粒徑變化等，具體見表1。表1各類凍干支撐劑的篩選
凍干支撐劑復溶前后粒徑差別外觀形態(tài)復溶快慢甘露醇75-150nm疏松飽滿快右旋糖苷> IOOnm疏松空洞較快乳糖> IOOnm疏松空洞較快蔗糖< 50nm疏松飽滿快
權(quán)利要求
1.果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑，其特征在于將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液或納米混懸液，加入凍干支撐劑，進行冷凍干燥處理，制成凍干制劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑，其特征在于撐劑為甘露醇、右旋糖苷、乳糖、蔗糖、葡萄糖、山梨醇或氯化鈉中至少一種。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑，其特征在于撐劑為蔗糖。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑，其特征在于撐劑的添加量為40-120mg/mL。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑，其特征在于撐劑的添加量為80mg/mL。
6.權(quán)利要求1-5任一項所述的果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑的制備方法，其特征在于它包括如下步驟(1)將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液或納米混懸液；(2)加入凍干支撐劑，冷凍干燥，即可；其中，所述冷凍干燥處理的方法為A、將混懸液分裝至西林瓶中，在_40°C至_80°C的條件下預凍4-8小時；B、再置于冷凍干燥機中，冷凍干燥，即可。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑的制備方法，其特征在于 步驟A的預凍條件為在_40°C的條件下預凍。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑的制備方法，其特征在于步驟A的預凍條件為預凍6小時。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑的制備方法，其特征在于 將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液的方法如下在每IOOmL滅菌注射用水中，加入果膠-阿霉素軛合物500-900mg、穩(wěn)定劑，研磨成混懸液。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑的制備方法，其特征在于 研磨成混懸液后，再制成納米混懸液。所述凍干支 所述凍干支 所述凍干支 所述凍干支
全文摘要
本發(fā)明屬于制藥領域，具體涉及果膠-阿霉素軛合物的凍干制劑及制備方法。為了解決果膠-阿霉素軛合物(以下簡稱PAC)的難溶性問題，提高生物利用度，便于制劑，發(fā)明人將PAC制成納米混懸劑，但是由于該納米混懸劑的長期穩(wěn)定性差，發(fā)明人提出將該納米混懸劑制成凍干制劑，即將難溶性果膠-阿霉素軛合物制成混懸液或納米混懸液，加入凍干支撐劑，進行冷凍干燥處理，制成凍干制劑。將納米混懸劑制備成凍干產(chǎn)品后，納米粒徑穩(wěn)定性增強，載藥量穩(wěn)定性增強，為臨床應用PAC提供了一種全新的方案。
文檔編號A61K47/48GK102232932SQ201010189969
公開日2011年11月9日 申請日期2010年6月3日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月27日
發(fā)明者唐小海, 彭麗琳, 邱宇 申請人:重慶萊美藥業(yè)股份有限公司