專利名稱：注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體的說涉及一種注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末。
背景技術(shù)：
頭孢卩比肟(Cef印im，BMY-28142，CFPM)是由布邁-施貴寶公司 (Bristol-Myerssquibb)研制開發(fā)的第四代注射用頭孢菌素，已于1993年在瑞典首次上 市，1998年進入中國市場。名稱注射用鹽酸頭孢吡肟(英文名Cef印ime Hydrochloride forlnjection) 分子式:C19H25C1N605S2 HC1 H20分子量571.50化學(xué)名1- [ [ (6R，7R) -7- [2~ (2~氨基_4_噻唑基)-乙醛酰氨基]_2_羧基_8_氧 代-5-硫雜-1-氮雜雙環(huán)[4，2，0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物， 72- (Z) - (0-甲基肟)鹽酸-水合物化學(xué)結(jié)構(gòu)式 注射用鹽酸頭孢吡肟為第四代頭孢菌素類抗生素。與第三代頭孢菌素相比，抗菌 譜更廣，抗菌活性更強，對細菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶更穩(wěn)定。在保持第三代頭孢菌素特性的 同時，增強對G-菌抗菌力，由于它們在3位上含有一四價氮正電荷，可形成兩性離子，而且 分子結(jié)構(gòu)呈子彈頭狀，能迅速穿過蛋白旁路，使其外膜透過率提高了 5-7倍，與陰溝腸桿菌 等染色體內(nèi)酰胺酶的親和性大幅度降低，提高酶穩(wěn)定性，所以對陰溝腸桿菌和綠膿桿 菌等有更強的抗菌活性。由于該藥具有高效、低毒、廣譜等優(yōu)點，在臨床上得到大量使用，療 效確切，安全性強。該藥原料鹽酸頭孢吡肟的pH值約為1. 6-2. 1，要用于人體必須調(diào)整該藥的pH值。 根據(jù)文獻報道及進口產(chǎn)品(馬斯平粉針劑)處方，可知加入適量L-精氨酸調(diào)節(jié)pH值，可使 注射用鹽酸頭孢吡肟的PH值維持在4. 0-6. 0，而且穩(wěn)定性良好。US5095011公開了一種注射用頭孢吡肟粉針劑，即馬斯平(Maxipime)粉針劑，是 由375mg精氨酸和4. 45ml注射用水和500mg鹽酸頭孢吡肟混合配制的，pH值為3-7。W02006/106529也公開了一種注射用頭孢吡肟粉針劑，是由主料與L-精氨酸和水 組成的，pH值為3-7。
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陳振陽、周翔等人根據(jù)馬斯平粉針劑處方對注射用鹽酸頭孢吡肟的處方進行了研 究，對L-精氨酸的加入量進行了探索和研究，從而確定了注射用鹽酸頭孢吡肟中L-精氨酸 的加入量(參見“注射用鹽酸頭孢吡肟處方研究”，現(xiàn)代食品與藥品雜志，2006年第16卷第 1期)。通過篩選，得出每lg鹽酸頭孢吡肟中加入L-精氨酸的最佳范圍為720-730mg，在 這一范圍內(nèi)本品的PH值可維持在4. 0-6. 0之間，顏色與澄清度，均符合美國藥典(26版) 的要求。該報道表明注射用鹽酸頭孢吡肟中其PH隨著L-精氨酸含量的增加而增加，當向 適量鹽酸頭孢吡肟(相當于頭孢吡肟lg)中加入L-精氨酸的量為750mg時，pH值為7.01 ； 8001^時力11值為7.65;9001^時411值為8.40。而且，當向適量鹽酸頭孢吡肟(相當于頭 孢吡肟lg)中加入L-精氨酸的量為740mg時，其澄清度小于1號濁度，不符合要求。上述研究表明，注射用鹽酸頭孢吡肟其pH隨著L-精氨酸含量的增加而增加，當 L-精氨酸的加入量為每lg頭孢吡肟中加入L-精氨酸的量大于730mg時，pH值為6. 10，澄 清度小于1號濁度，不符合注射用鹽酸頭孢吡肟的要求。因此，進口的馬斯平粉針劑中的 L-精氨酸的加入量通常為每lg頭孢吡肟中加入L-精氨酸725mg。國內(nèi)多家藥廠根據(jù)馬斯 平粉針劑處方所生產(chǎn)的注射用鹽酸頭孢吡肟中L-精氨酸的加入量也為每lg頭孢吡肟中加 入L-精氨酸725mg?？梢姡F(xiàn)有技術(shù)普遍認為，注射用鹽酸頭孢吡肟粉針劑中每lg頭孢吡 肟中L-精氨酸的量大于800mg時pH值、澄清度難以符合要求。另外，“注射用鹽酸頭孢吡肟的穩(wěn)定性研究”(參見汪海洋等的注射用鹽酸頭孢吡 肟的穩(wěn)定性研究，藥物鑒定，2005年第14卷第12期)對注射用鹽酸頭孢吡肟的穩(wěn)定性進行 了研究，從該研究中可以看到，市售的注射用鹽酸頭孢吡肟在加速試驗中，僅1個月時抽樣 檢查，其有關(guān)物質(zhì)的含量就大于1 %，變化較明顯，而在長期留樣考察試驗中，有關(guān)物質(zhì)含量 的變化也很明顯，可見其穩(wěn)定性并不好。本發(fā)明人在對L-精氨酸的加入量進行探索和篩選的過程中意外地發(fā)現(xiàn)當每lg頭 孢吡肟中加入L-精氨酸835mg時，pH值可長期維持在4. 5左右，經(jīng)過加速試驗6個月和長 期留樣考察12個月，有關(guān)物質(zhì)的含量小于1%，穩(wěn)定性更好，其顏色、澄清度、細菌內(nèi)毒素均 符合藥典的規(guī)定。從而，為注射用鹽酸頭孢吡肟的研究提供了新的處方。對此，本發(fā)明人已 于2008年1月18日申請專利，并獲得專利權(quán)，專利號為ZL200810001184. 8。本發(fā)明人在此基礎(chǔ)上又進行了大量的研究，發(fā)現(xiàn)鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸的晶 形不同，松密度相差較大，影響兩者均勻混合。而鹽酸頭孢吡肟與L-精氨酸混合的均勻程 度，直接影響鹽酸頭孢吡肟粉針劑的分裝均勻性，致使可分裝率較低。本發(fā)明人采取控制鹽 酸頭孢吡肟結(jié)晶工藝條件，在一定范圍內(nèi)方便地調(diào)整鹽酸頭孢吡肟結(jié)晶的松密度，使其與 L-精氨酸原粉的松密度相近，大大提高了鹽酸頭孢吡肟原粉與L-精氨酸的混合均勻性。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，該組合物無菌 粉末由原料鹽酸頭孢吡肟和輔料L-精氨酸組成，所述的輔料L-精氨酸的含量為原料鹽酸 頭孢吡肟的83. 5%，鹽酸頭孢吡肟的量以頭孢吡肟計，其中，所述的鹽酸頭孢吡肟為鹽酸頭 孢吡肟晶體，其松密度為0. 3 0. 5g/cm3。由于該藥物組合物中鹽酸頭孢吡肟晶體的松密 度與L-精氨酸的松密度相近，迎合了 L-精氨酸，大大提高了鹽酸頭孢吡肟原粉與L-精氨 酸的混合均勻，從而提高了鹽酸頭孢吡肟粉針劑的分裝均勻性。
為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案一種注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，由原料鹽酸頭孢吡肟和輔料L-精氨 酸組成，所述的輔料L-精氨酸的含量為原料鹽酸頭孢吡肟的83.5%，鹽酸頭孢吡肟的量以 頭孢吡肟計，其中，所述的鹽酸頭孢吡肟為鹽酸頭孢吡肟晶體，其松密度為0. 3 0. 5g/cm3。注射用鹽酸頭孢吡肟是鹽酸頭孢吡肟和L-精氨酸的混合物。產(chǎn)品能否達到均勻 度合格，且易于分裝，鹽酸頭孢吡肟的松密度對其影響很大。松密度過小，產(chǎn)品流動性差，會 造成不易分裝，裝量差異大。本發(fā)明人采取控制鹽酸頭孢吡肟結(jié)晶工藝條件，在一定范圍內(nèi) 方便地調(diào)整鹽酸頭孢吡肟結(jié)晶的松密度，使其與L-精氨酸原粉的松密度相近，大大提高了 鹽酸頭孢吡肟原粉與L-精氨酸的混合均勻性。本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢吡肟晶體的制備方法包括如下步驟1)在水浴、攪拌條件下，將鹽酸頭孢吡肟溶解于水中，得鹽酸頭孢吡肟的水溶液；2)向步驟1)所得的鹽酸頭孢吡肟的水溶液中加入活性炭，攪拌，抽濾，取濾液；3)調(diào)整攪拌速度，向濾液中流加已預(yù)冷的乙醇和乙醚的混合溶液；4)乙醇和乙醚的混合溶液流加結(jié)束后，加冰水浴降溫，攪拌養(yǎng)晶；5)將結(jié)晶料液抽濾，洗滌，真空干燥，得結(jié)晶鹽酸頭孢吡肟。本發(fā)明中，步驟1)中所述水浴的溫度為50 60°C。本發(fā)明中，步驟1)中所述鹽酸頭孢吡肟和水的質(zhì)量比為1 1.5 1 2. 5，優(yōu)選 1 2。鹽酸頭孢吡肟與水量之比影響鹽酸頭孢吡肟全部溶解時的溫度、加入活性炭抽濾 時的析晶情況、乙醇的加入量、一次晶核的形成密度、晶粒的大小等，本發(fā)明中鹽酸頭孢吡 肟與水量之比采用1 1.5 1 2. 5，優(yōu)選1 2。本發(fā)明中，步驟3)中所述攪拌速度是指將攪拌速度調(diào)至250 400r/min。本發(fā)明中，步驟3)中所述預(yù)冷是預(yù)冷至5 10°C。本發(fā)明中，步驟3)中所述乙醇和乙醚的體積比為1 1 1 2。本發(fā)明中，步驟4)中所述的加冰水浴降溫為降溫至0 5°C。本發(fā)明所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末是在100級潔凈區(qū)稱取所需 用量的鹽酸頭孢吡肟晶體和L-精氨酸，投料混合均勻，測含量合格后分裝于管制瓶中，壓 塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼簽、包裝即得。本發(fā)明的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末可采用任意的投料方式將鹽酸頭 孢吡肟晶體和L-精氨酸混合均勻，如先投鹽酸頭孢吡肟晶體，或者先投L-精氨酸，或者鹽 酸頭孢吡肟晶體和L-精氨酸交叉投料，但優(yōu)選采用交叉投料的方法進行投料混合均勻。本發(fā)明人經(jīng)過大量的試驗發(fā)現(xiàn)采用交叉投料的方法投料可以提高鹽酸頭孢吡肟 晶體和L-精氨酸的混合均勻度。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下優(yōu)點本發(fā)明所提供的鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度與L-精氨酸的松密度相近，迎合了 L"精氨酸，大大提高了鹽酸頭孢吡肟原粉與L-精氨酸的混合均勻，從而提高了鹽酸頭孢吡 肟粉針劑的分裝均勻性。
具體實施例方式以下為本發(fā)明的具體實施方式
，所述的實施例是為了進一步描述本發(fā)明，而不是 限制本發(fā)明。實施例1鹽酸頭孢吡肟晶體的制備1)在水浴、攪拌條件下，將鹽酸頭孢吡肟溶解于水中，得鹽酸頭孢吡肟的水溶液；2)向步驟1)所得的鹽酸頭孢吡肟的水溶液中加入活性炭，攪拌，抽濾，取濾液；3)調(diào)整攪拌速度，向濾液中流加已預(yù)冷的乙醇和乙醚的混合溶液；4)乙醇和乙醚的混合溶液流加結(jié)束后，加冰水浴降溫，攪拌養(yǎng)晶；5)將結(jié)晶料液抽濾，洗滌，真空干燥，得鹽酸頭孢吡肟晶體。所得鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度為0. 3g/cm3。實施例2鹽酸頭孢吡肟晶體的制備1)在水浴溫度50°C、攪拌條件下，將50g鹽酸頭孢吡肟溶解于100ml水中，得鹽酸 頭孢吡肟的水溶液；2)向步驟1)所得的鹽酸頭孢批廂的水溶液中加入0. 5g活性炭，攪拌，抽濾，取濾液；3)調(diào)整攪拌速度至250r/min，向濾液中流加已預(yù)冷至5°C的體積比為1 1的乙 醇和乙醚的混合溶液；4)乙醇和乙醚的混合溶液流加結(jié)束后，加冰水浴降溫至0°C，攪拌養(yǎng)晶；5)將結(jié)晶料液抽濾，洗滌，真空干燥，得鹽酸頭孢吡肟晶體。所得鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度為0. 5g/cm3。實施例3鹽酸頭孢吡肟晶體的制備1)在水浴溫度60°C、攪拌條件下，將50g鹽酸頭孢吡肟溶解于75ml水中，得鹽酸 頭孢吡肟的水溶液；2)向步驟1)所得的鹽酸頭孢吡肟的水溶液中加入0. 45g活性炭，攪拌，抽濾，取濾 液；3)調(diào)整攪拌速度至400r/min，向濾液中流加已預(yù)冷至10°C的體積比為1 2的乙 醇和乙醚的混合溶液；4)乙醇和乙醚的混合溶液流加結(jié)束后，加冰水浴降溫至5°C，攪拌養(yǎng)晶；5)將結(jié)晶料液抽濾，洗滌，真空干燥，得鹽酸頭孢吡肟晶體。所得鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度為0. 4g/cm3。實施例4鹽酸頭孢吡肟晶體的制備1)在水浴溫度55°C、攪拌條件下，將50g鹽酸頭孢吡肟溶解于125ml水中，得鹽酸 頭孢吡肟的水溶液；2)向步驟1)所得的鹽酸頭孢吡肟的水溶液中加入0. 55g活性炭，攪拌，抽濾，取濾 液；3)調(diào)整攪拌速度至300r/min，向濾液中流加已預(yù)冷至8°C的體積比為1 1. 5的 乙醇和乙醚的混合溶液；4)乙醇和乙醚的混合溶液流加結(jié)束后，加冰水浴降溫至3°C，攪拌養(yǎng)晶；5)將結(jié)晶料液抽濾，洗滌，真空干燥，得鹽酸頭孢吡肟晶體。所得鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度為0. 35g/cm3。
實施例5鹽酸頭孢吡肟晶體的制備1)在水浴溫度53°C、攪拌條件下，將50g鹽酸頭孢吡肟溶解于100ml水中，得鹽酸 頭孢吡肟的水溶液；2)向步驟1)所得的鹽酸頭孢吡肟的水溶液中加入0. 5g活性炭，攪拌，抽濾，取濾 液；3)調(diào)整攪拌速度至280r/min，向濾液中流加已預(yù)冷至6°C的體積比為1 1. 8的 乙醇和乙醚的混合溶液；4)乙醇和乙醚的混合溶液流加結(jié)束后，加冰水浴降溫至2°C，攪拌養(yǎng)晶；5)將結(jié)晶料液抽濾，洗滌，真空干燥，得鹽酸頭孢吡肟晶體。所得鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度為0. 45g/cm3。實施例6鹽酸頭孢吡肟晶體的制備1)在水浴溫度56°C、攪拌條件下，將50g鹽酸頭孢吡肟溶解于100ml水中，得鹽酸 頭孢吡肟的水溶液；2)向步驟1)所得的鹽酸頭孢吡肟的水溶液中加入0. 5g活性炭，攪拌，抽濾，取濾 液；3)調(diào)整攪拌速度至320r/min，向濾液中流加已預(yù)冷至7°C的體積比為1 1的乙 醇和乙醚的混合溶液；4)乙醇和乙醚的混合溶液流加結(jié)束后，加冰水浴降溫至4°C，攪拌養(yǎng)晶；5)將結(jié)晶料液抽濾，洗滌，真空干燥，得鹽酸頭孢吡肟晶體。所得鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度為0. 32g/cm3。實施例7注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末在100級潔凈區(qū)稱取實施例1制備的鹽酸頭孢吡肟晶體以頭孢吡肟計500g和 L-精氨酸417. 5g，混合均勻，測含量合格后分裝于1000支管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗 合格，貼簽、包裝即得。實施例8注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末在100級潔凈區(qū)稱取實施例2制備的鹽酸頭孢吡肟晶體以頭孢吡肟計1000g和 L-精氨酸835g，混合均勻，測含量合格后分裝于1000支管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合 格，貼簽、包裝即得。實施例9注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末在100級潔凈區(qū)稱取實施例2制備的鹽酸頭孢吡肟晶體以頭孢吡肟計2000g和 L-精氨酸1670g，混合均勻，測含量合格后分裝于1000支管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗 合格，貼簽、包裝即得。實施例10注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末在100級潔凈區(qū)稱取實施例2制備的鹽酸頭孢吡肟晶體以頭孢吡肟計2000g和 L-精氨酸1670g，采用交叉投料的方式進行投料，混合均勻，測含量合格后分裝于1000支管 制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼簽、包裝即得。實施例11注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末在100級潔凈區(qū)稱取實施例2制備的鹽酸頭孢吡肟晶體以頭孢吡肟計1000g和 L-精氨酸835g，采用交叉投料的方式進行投料，混合均勻，測含量合格后分裝于1000支管
7制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、檢驗合格，貼簽、包裝即得。以下通過試驗例和比較例來描述本發(fā)明的有益效果。試驗例1松密度對混合度的影響混合操作以物料均勻一致為目的。混合效率用混合度表示，混合度是混合過程中 物料混合均勻程度的指標。影響混合度的因素首先是物料的粉體性質(zhì)，如松密度等。本試 驗例考察了鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度對混合度的影響。表1、松密度對混合度的影響考察結(jié)果 上述結(jié)果表明，將鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度控制在0. 3 0. 5g/cm3時，鹽酸頭 孢吡肟晶體與L-精氨酸的混合均勻度大大提高，可達到0. 25。由此可見，采用本發(fā)明的松 密度為0. 3 0. 5g/cm3時，鹽酸頭孢吡肟晶體與L-精氨酸的混合均勻度大大提高，更加適 用于大型生產(chǎn)和臨床需要。試驗例2投料方式對混合度的影響該試驗例考察了不同的投料方式對混合度的影響。按照實施例7的用量稱取鹽酸頭孢吡肟晶體和L-精氨酸，在其它條件相同的情況 下，分別采用(1)先投鹽酸頭孢吡肟晶體再投L-精氨酸；(2)先投L-精氨酸再投鹽酸頭孢 吡肟晶體；(3)鹽酸頭孢吡肟和L-精氨酸交叉投料三種方式進行投料混合均勻，考察了三 種方式投料的混合度，結(jié)果見表2。表2、投料方式對混合度的影響考察結(jié)果 從表2中可以看出，先投鹽酸頭孢吡肟晶體或者先投L-精氨酸對混合度的影響不 是很大，但采用交叉投料的方式進行投料混合均勻則可以大大降低混合度，從而使鹽酸頭孢吡肟晶體和L-精氨酸的混合均勻度大大提高。試驗例3pH值、顏色和澄清度的考察取1支實施例10所制備的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，按標示量加水配 制成每1毫升含頭孢吡肟0. lg的水溶液，分別考察其pH值、顏色和澄清度。pH值測定取樣品依法測定(中國藥典2000版二部附錄VI H)pH值。顏色測定取樣品與黃色標準比色液(中國藥典2000年版二部附錄IX A第一法) 比較。澄清度測定取樣品如顯渾濁，與1號濁度標準液(中國藥典2000年版二部附錄 IX B)比較。試驗結(jié)果如下表3:表3 對本發(fā)明其它實施例所制備的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末也進行了相 同的試驗，其獲得的結(jié)果相似。試驗例4穩(wěn)定性考察(一)影響因素試驗取1支實施例10所制備的注射用鹽酸頭孢吡肟粉針劑分別進行光照(密閉玻璃 瓶，照度40001x)、高溫(60°C)、低溫(4°C)試驗，放置10天，于第0，5，10天時取樣測定各 項指標。結(jié)果見表4:表4.影響因素試驗結(jié)果 (二)加速試驗將批號為070605、070606、070607的樣品置于相對濕度(RH)為75%的恒溫容器 中，于40°C烘箱中恒溫放置6個月，分別于第0、1、2、3、6月時取樣，測定各項指標。結(jié)果各批樣品性狀均為白色粉末、無臭，無菌檢查均合格，其他指標見表5。表5.加速試驗考察結(jié)果 注A、B、C分別為批號070605、070606、070607的三批樣品(三)室溫留樣考察將批號為070605、070606、070607的樣品室溫放置，分別于第0、3、6、9、12月取樣，
測定各項指標。結(jié)果各批樣品性狀均為白色粉末、無臭，無菌檢查均合格，其他指標見表6。表6.室溫留樣考察結(jié)果 上述結(jié)果表明，本發(fā)明產(chǎn)品注射用鹽酸頭孢吡肟的穩(wěn)定性良好，pH值能長時間維 持在4. 5左右，含量、有關(guān)物質(zhì)均在質(zhì)量標準范圍內(nèi)。對本發(fā)明其它實施例所制備的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末也進行了相 同的試驗，其獲得的結(jié)果相似。比較例1本發(fā)明產(chǎn)品與市售的注射用鹽酸頭孢吡肟的穩(wěn)定性比較本試驗例對本發(fā)明產(chǎn)品和市售的注射用鹽酸頭孢吡肟進行了加速試驗和長期留 樣考察試驗，目的在于對穩(wěn)定性進行比較。加速試驗將批號為070605的本發(fā)明產(chǎn)品與市售的注射用鹽酸頭孢吡肟置于相 對濕度(RH)為75%的恒溫容器中，于40°C烘箱中恒溫放置6個月，分別于第0、1、2、3、6月 時取樣，測定各項指標。結(jié)果各批樣品性狀均為白色粉末、無臭，無菌檢查均合格，其他指標 見表5。長期留樣試驗將批號為070605的本發(fā)明產(chǎn)品與市售的注射用鹽酸頭孢吡肟于
10室溫放置，分別于第0、3、6、9、12月取樣，測定各項指標。結(jié)果各批樣品性狀均為白色粉末、 無臭，無菌檢查均合格，其他指標見表7。表7.加速試驗和室溫留樣考察試驗比較結(jié)果 從上表可以看出，本發(fā)明產(chǎn)品的注射用鹽酸頭孢吡肟經(jīng)過加速試驗6個月和長期 留樣考察12個月，pH值、含量和有關(guān)物質(zhì)均無顯著變化，而市售的注射用鹽酸頭孢吡肟在 加速試驗中，僅1個月時抽樣檢查，其有關(guān)物質(zhì)的含量就大于1%，其變化較明顯，而在長期 留樣考察試驗中，有關(guān)物質(zhì)含量的變化也很明顯，可見，本發(fā)明產(chǎn)品的注射用鹽酸頭孢吡肟 的穩(wěn)定性優(yōu)于市售產(chǎn)品。比較例2可分裝率注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末是鹽酸頭孢吡肟和L-精氨酸的混合物。產(chǎn) 品能否達到均勻度合格，且易于分裝，鹽酸頭孢吡肟的松密度對其影響很大。松密度過小， 產(chǎn)品流動性差，會造成不易分裝，裝量差異大。本發(fā)明人采取控制鹽酸頭孢吡肟結(jié)晶工藝條 件，在一定范圍內(nèi)方便地調(diào)整鹽酸頭孢吡肟結(jié)晶的松密度，使其與L-精氨酸原粉的松密度 相近，大大提高了鹽酸頭孢吡肟原粉與L-精氨酸的混合均勻性，從而提高了產(chǎn)品的可分裝 率。本試驗例考察了 ZL200810001184. 8的注射用鹽酸頭孢吡肟粉針劑和本發(fā)明的注 射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末的可分裝率，結(jié)果見表8 表8、可分裝率的比較結(jié)果 從上述結(jié)果可以看出，本發(fā)明采取控制鹽酸頭孢吡肟結(jié)晶工藝條件，在一定范圍 內(nèi)方便地調(diào)整鹽酸頭孢吡肟結(jié)晶的松密度，使其與L-精氨酸原粉的松密度相近，大大提高 了鹽酸頭孢吡肟原粉與L-精氨酸的混合均勻性，從而使產(chǎn)品的可分裝率得到了明顯的提尚o
權(quán)利要求
一種注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，由原料鹽酸頭孢吡肟和輔料L-精氨酸組成，所述的輔料L-精氨酸的含量為原料鹽酸頭孢吡肟的83.5％，鹽酸頭孢吡肟的量以頭孢吡肟計，其特征在于，所述的鹽酸頭孢吡肟為鹽酸頭孢吡肟晶體，其松密度為0.3～0.5g/cm3。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，其特征在于，所述的 鹽酸頭孢吡肟晶體的制備方法為1)在水浴、攪拌條件下，將鹽酸頭孢吡肟溶解于水中，得鹽酸頭孢吡肟的水溶液；2)向步驟1)所得的鹽酸頭孢吡肟的水溶液中加入活性炭，攪拌，抽濾，取濾液；3)調(diào)整攪拌速度，向濾液中流加已預(yù)冷的乙醇和乙醚的混合溶液；4)乙醇和乙醚的混合溶液流加結(jié)束后，加冰水浴降溫，攪拌養(yǎng)晶；5)將結(jié)晶料液抽濾，洗滌，真空干燥，得鹽酸頭孢吡肟晶體。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，其特征在于，步驟1) 中所述水浴的溫度為50 60°C。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，其特征在于，步驟1) 中所述鹽酸頭孢吡肟和水的質(zhì)量比為1 1.5 1 2.5，優(yōu)選1 2。
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，其特征在于，步驟3) 中所述攪拌速度是指將攪拌速度調(diào)至250 400r/min。
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，其特征在于，步驟3) 中所述預(yù)冷是預(yù)冷至5 10°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，其特征在于，步驟3) 中所述乙醇和乙醚的體積比為1 1 1 2。
8.根據(jù)權(quán)利要求2所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，其特征在于，步驟4) 中所述的加冰水浴降溫為降溫至0 5°C。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，其特征在 于，所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末是在100級潔凈區(qū)稱取所需用量的鹽酸頭 孢吡肟晶體和L-精氨酸，投料混合均勻，測含量合格后分裝于管制瓶中，壓塞、軋蓋、燈檢、 檢驗合格，貼簽、包裝即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，其特征在于，所述的 投料是采用交叉投料的方法投料。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末。該注射用鹽酸頭孢吡肟組合物無菌粉末，由原料鹽酸頭孢吡肟和輔料L-精氨酸組成，所述的輔料L-精氨酸的含量為原料鹽酸頭孢吡肟的83.5％，鹽酸頭孢吡肟的量以頭孢吡肟計，其中，所述的鹽酸頭孢吡肟為鹽酸頭孢吡肟晶體，其松密度為0.3～0.5g/cm3。由于該藥物組合物中鹽酸頭孢吡肟晶體的松密度與L-精氨酸的松密度相近，迎合了L-精氨酸，大大提高了鹽酸頭孢吡肟原粉與L-精氨酸的混合均勻度，從而提高了鹽酸頭孢吡肟粉針劑的分裝均勻性。
文檔編號A61P31/04GK101849912SQ20101020062
公開日2010年10月6日 申請日期2010年6月13日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月13日
發(fā)明者劉明霞, 李明華, 范麗 申請人:山東羅欣藥業(yè)股份有限公司