專利名稱：一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型，本發(fā)明還涉及一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)。
背景技術(shù)：
中藥水煎液復方藥效化學反應因化學成分太多，暫時還未被揭示其神秘面紗，但中藥方劑中一些神秘黑箱藥效作用就藏在中藥水煎液中，不能一味最求中藥西化、中藥現(xiàn)代化而只用單體和有效部位。中藥水煎濃縮液不能棄之不用！中藥方劑用水煎煮時，由于方劑合煎時的高溫以及溶液中復雜的化學環(huán)境，可能在溶液中發(fā)生固有物質(zhì)間的絡合、水解、氧化、還原等反應，從而生成溶液中原來沒有的某些新物質(zhì)，這些新物質(zhì)對全方產(chǎn)生增效、減毒或改性等藥效作用。加強中藥方劑水煎液中新成分形成機制、穩(wěn)定性及其藥效的研究，對提高中藥復方和新藥水平，逐步縮小中藥復方和中藥新藥與國際間的差距，有著十分重要的意義，同時也為研究開發(fā)中藥新藥增加了新途徑和新來源。我國藥品管理相關(guān)法規(guī)規(guī)定，改變劑型作為新藥研究來管理。制劑水平的落后不僅影響藥物療效的發(fā)揮，而且導致藥品附加值低，直接影響市場競爭和產(chǎn)業(yè)經(jīng)濟效益，是造成我國醫(yī)藥工業(yè)產(chǎn)品數(shù)量位居世界前列而產(chǎn)值僅相當于一兩個跨國制藥公司的主要原因之一。新藥、新劑型開發(fā)水平能體現(xiàn)一個國家的醫(yī)藥工業(yè)的經(jīng)濟與技術(shù)實力。我國口服制劑約占各種全身給藥制劑的2/3，加快研制和推廣口服緩控釋制劑是當前急需要做的工作。枳實薤白桂枝湯來源于漢代張仲景的《金匱要略》。方由枳實四枚(12g)厚樸四兩 (12g)薤白半升(9g)桂枝一兩(6g)瓜蔞一枚(12g)組成。功效通陽散結(jié)，下氣祛痰。主治痰氣互結(jié)，胸陽痹阻之胸痹證。癥見胸滿，胸悶，胸痛，心中痞氣，氣從脅下上逆搶心，舌苔白膩，脈沉弦或緊。本方現(xiàn)代可用于治療慢性支氣管炎、冠心病心絞痛、滲出性胸膜炎、氣胸、膽囊炎、肺心病、風濕性心臟病、肋間神經(jīng)痛等屬上述證機者。有報道用本方加黨參、干姜等治療慢性支氣管炎；加味治療冠心病心絞痛；加味治療滲出性胸膜炎等，均取得了良好的療效。枳實的藥理作用枳實提取物、枳實注射液及其有效成分對羥福林(辛福林)和 N-甲基酪胺有強心、增加心輸出量、收縮血管、提高總外周阻力，而使左室壓力和動脈血壓上升的作用。枳實和枳殼煎劑對離體蟾蜍心臟，低濃度時使其收縮增強；枳實、枳殼煎劑及枳殼乙醇提取液給麻醉兔和犬靜脈注射，有明顯的升壓作用。枳實及其有效成分對心血管系統(tǒng)有強心、升壓及對外周血管的作用，與其興奮腎上腺素能α-受體、受體以及促使內(nèi)源性交感介質(zhì)釋放有關(guān)。枳實、枳殼的水煎劑、酊劑及流浸膏對小鼠、家兔的離體腸管及家兔的在體腸管均有抑制作用。水煎液使胃、腸瘺狗的胃腸收縮節(jié)律有力，呈興奮作用，但抑制狗在體胃腸運動。枳實提取物對乙酰膽堿和組胺所致腸管收縮有明顯的拮抗作用。枳實與枳殼煎劑對小鼠離體子宮，不論已孕或未孕，主要呈抑制作用；枳實提取物有明顯的鎮(zhèn)靜作用，能使小鼠安靜少動。無催眠作用，但與戊巴比妥催眠有協(xié)同作用。枳實提取物能使小鼠因醋酸引起的疼痛反應減輕。能降低家兔由傷寒菌苗引起的體溫升高。亦有報告指出， d-檸檬烯有中樞抑制作用。枳實和N-甲基酪胺給犬靜脈注射均有明顯增加尿量的作用，同時血壓與腎血管阻力明顯增高。該利尿作用可能是通過抑制腎小管重吸收等其他作用而產(chǎn)生，與腎血流量及腎濾過量的變化無關(guān)。亦有報告認為，枳實通過強心、收縮腎血管、增高濾過壓而發(fā)揮排鈉利尿作用。研究表明枳實中的新橙皮甙、柑橘甙具有抗炎癥作用，與芍藥中的芍藥甙有相乘的效果。枳實中的d-檸檬烯對離體大腸、子宮、末梢血管有收縮作用，對黏膜局部有刺激作用。并能升高在體膽囊內(nèi)壓、促進膽汁分泌和奧狄括約肌亢進。厚樸的藥理作用厚樸酚與異厚樸酚具有特殊而持久的中樞性肌肉松馳活性。木蘭箭毒堿(厚樸堿)有橫紋肌阻斷作用，蟾蜍運動終板試驗證明是由于阻斷神經(jīng)沖動在終板的傳遞，使運動神經(jīng)末梢麻痹，引起全身松馳性運動的麻痹現(xiàn)象。厚樸煎劑有廣譜抗菌作用，體外對金黃色葡萄球菌、溶血性鏈球菌、白喉桿菌、枯草桿菌、痢疾桿菌、狗小芽孢癬菌、 共心性毛癬菌、堇色毛癬菌、紅色毛癬菌等均有抑制作用；在豚鼠體內(nèi)有一定的抗炭疽桿菌作用。另外，厚樸還有調(diào)節(jié)平滑肌、抗?jié)?、中樞抑制、降血壓、抗病原微生物、抗腫瘤等作用。薤白的藥理作用薤白含大蒜氨酸、甲基大蒜氨酸、大蒜糖等，醇提取物含有前列腺Al和Bl等。薤白提取物能明顯降低血清過氧化脂質(zhì)，抗血小板凝集，降低動脈脂質(zhì)斑塊， 具有預防實驗性動脈粥樣硬化作用；薤白提取物對動物(大鼠、小鼠)心肌缺氧、缺血及缺血再灌注心肌損傷有保護作用；薤白煎劑對痢疾桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎球菌有抑制作用。桂枝的藥理作用桂皮醛250 500mg/kg灌胃對小鼠有明顯的鎮(zhèn)靜作用，表現(xiàn)為自發(fā)活動減少，對抗甲基丙胺所產(chǎn)生的過多活動、轉(zhuǎn)棒試驗產(chǎn)生的運動失調(diào)及延長環(huán)己巴比妥鈉的麻醉時間等。實驗表明，桂枝鎮(zhèn)痛作用較弱。小鼠鼠尾加壓刺激法表明桂皮醛無明顯的鎮(zhèn)痛作用，但對腹腔注射醋酸所致扭體反應，則有輕度的抑制作用。桂枝的醇提取物和水提取物對小鼠醋酸扭體反應有抑制作用，對小鼠夾尾和燙尾所致疼痛無抑制作用。桂枝煎劑、肉桂酸或肉桂酸鈉，對小鼠正常體溫以及用傷寒、副傷寒疫苗所致發(fā)熱兔，均有降溫、解熱作用。麻黃配桂枝對大鼠足跖部汗腺分泌有興奮作用，因此，麻桂煎劑發(fā)汗作用可能與中樞有關(guān)。桂皮醛500mg/kg給小鼠腹腔注射，可延緩士的寧引起的強直性驚厥及死亡時間，可減少煙堿引起的強直性驚厥及死亡的發(fā)生率。對戊四氮引起的驚厥則無效。桂枝醇提取物在體外能抑制大腸桿菌、枯草桿菌及金黃色葡萄球菌，有效濃度為25mg/ml或以下；對白色葡萄球菌、志賀痢疾桿菌、傷寒和副傷寒甲桿菌、肺炎球菌、產(chǎn)氣桿菌、變形桿菌、 炭疽桿菌、腸炎沙門菌、霍亂弧菌等亦有抑制作用(平板挖洞法)。桂枝煎劑對常見致病性皮膚真菌也有較強抑制作用。桂枝的揮發(fā)油部分由呼吸系統(tǒng)排出，對呼吸道炎癥有消炎作用。據(jù)實驗報告桂枝成分桂皮醛有組胺釋放作用，在給藥20 60分鐘內(nèi)可引起皮膚蕁麻疹。桂皮醛可引起兔的白細胞增加。在腎炎研究中，桂枝浸膏對嗜異性抗體反應顯示出抑制補體活性作用，被認為有較強的抗過敏反應。桂枝能增加冠狀動脈血流量，但桂枝對血管的作用可因作用部位不同而異，并與配伍藥物有關(guān)；桂皮油被吸收后，經(jīng)肺排泄，可稀釋其分泌液的黏稠度，出現(xiàn)祛痰、止咳作用；適量桂枝有芳香健胃作用，桂皮醛能使腸胃蠕動亢進， 排除腸中腐敗之氣體，而不致引起下?。还鹌と┯锌鼓[瘤作用，50 μ g/ml給小鼠注射，對SV40病毒引起的腫瘤的抑制率為100%。瓜蔞的藥理作用瓜蔞皮水煎劑對藥物誘發(fā)的心律失常有一定的抑制作用。實驗表明，瓜蔞皮水煎劑提前腹腔注射，能預防氯化鈣誘發(fā)的大鼠室顫；亦可明顯提高畦巴因誘發(fā)豚鼠室性心動過速的閾劑量；有人認為，瓜蔞擴張血管可能是其提高冠脈血流量和耐缺氧作用及抗垂體后葉素所致心肌缺血的原因之一。瓜蔞注射液對垂體后葉素引起的大鼠急性心肌缺血有明顯的保護作用；且能提高小鼠對常壓、低壓缺氧的耐受力；對預先皮下注射異丙腎上腺素的小鼠，在低壓缺氧情況下亦能提高存活率。但此注射液并不延長司可巴比妥鈉對小鼠的睡眠時間，提示其提高耐缺氧能力的作用與中樞神經(jīng)系統(tǒng)無關(guān)。瓜蔞含致瀉物質(zhì)，有瀉下作用。瓜蔞皮的瀉下作用較弱；瓜簍仁所含脂肪油致瀉的作用較強；瓜簍霜的致瀉作用較為緩和。瓜簍乙醇提取物對幽門結(jié)扎、5-羥色胺、鹽酸乙醇造成胃黏膜損傷有抑制作用，瓜蔞乙醇提取物對乙酰膽堿造成的小鼠回腸收縮有明顯的抑制作用。體外試驗證明，瓜蔞煎劑或浸劑對大腸桿菌等革蘭陰性腸內(nèi)致病菌，對葡萄球菌、肺炎雙球菌、甲型溶血性鏈球菌、流感桿菌等均有抑制作用。此外，對奧杜盎小芽胞癬菌及星型奴卡菌等皮膚致病性真菌亦有抑制作用。體外實驗證明，瓜蔞煎劑及瓜蔞皮和瓜蔞仁的提取物對小鼠腹水癌細胞有殺滅作用。瓜蔞皮的體外抗癌效果比瓜蔞仁好，且以60%乙醇提取物作用最強。從瓜蔞皮的醚浸出液中得到的類白色非晶體性粉末亦有體外抗癌作用，而子殼和脂肪油均無效。動物實驗表明瓜蔞對肉瘤有一定的抑制作用，但對腹水癌的作用不明顯。瓜蔞的有效成分栝樓酸對膠原、二磷酸腺苷和腎上腺素誘導的血小板聚集有濃度依存性抑制作用。瓜蔞抑制血小板聚集可能與抑制血小板環(huán)氧合酶活性及減少TXA 2的形成有關(guān)。瓜蔞的水提取物給兔灌胃可使血糖升高，而對肝和肌糖原沒有明顯影響。瓜蔞皮所含的氨基酸有祛痰作用。本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出枳實薤白桂枝湯現(xiàn)代中藥新劑型中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“枳實薤白桂枝湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。研發(fā)達到了世界領先水平。通過國際一級查新報告和專利檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型” 項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、 中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。科技查新編號是200921c0704948。進一步來看本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的整體作用。注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重運用納米載體聯(lián)用技術(shù)研制現(xiàn)代中藥。這些必將推動我國中藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是為了解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述問題，提供一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)。本發(fā)明的目的通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中該整合型新劑型有效成分的原料及重量配比——枳實12份、厚樸12份、薤白9份、桂枝6份、瓜蔞12份。其中，所述的各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。上述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合， 并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。進一步地，上述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、 海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、 鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。所述的藥物輔料不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。更進一步地，上述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混合。再進一步地，上述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的枳實、厚樸、薤白微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。
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步驟三取60%的桂枝、瓜蔞微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ—120KHZ、粉碎提取時間為 10-100分鐘，得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥萃取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨 4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則” 等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、 微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。上述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟一、步驟二、 步驟三中用到的中藥粉碎和提取方法，所述的保護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。進一步地，上述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、 更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。更進一步地，上述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中其關(guān)鍵點 1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。再進一步地，上述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其中其關(guān)鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。本發(fā)明技術(shù)方案的突出的實質(zhì)性特點和顯著的進步主要體現(xiàn)在本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出枳實薤白桂枝湯中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，本發(fā)明將及時填補國內(nèi)外在運用“納米載體聯(lián)用技術(shù)”和以中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“枳實薤白桂枝湯整合型新劑型”領域的空白，產(chǎn)品具有靶向分布廣等優(yōu)點，國內(nèi)外無相同或類似的文獻報道。通過國際一級查新報告和專利數(shù)據(jù)庫檢索顯示本發(fā)明的實質(zhì)性進步和新穎性。利用國內(nèi)外數(shù)據(jù)庫進行了查新檢索，綜合國內(nèi)外文獻進行閱讀、分析對比得到以下結(jié)論“聯(lián)用技術(shù)研發(fā)納米藥物整合型新劑型”項目，其創(chuàng)新點1)采用富含微量元素的中藥納米粉體、藥物單體、有效部位、有效部位群、中藥浸膏、水煎濃縮液等以不同藥物載體制備出不同粒徑大小的納米球、納米囊、聚合物膠束、固體酯質(zhì)納米粒、磁性納米粒、免疫納米粒、納米乳劑、混懸劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等，然后混勻分別裝入軟、硬膠囊中同時聯(lián)合使用并制備成一種整合型新劑型或根據(jù)以上方法制備成其他類型的整合型新劑型；幻運用納米載體聯(lián)用技術(shù)和中西醫(yī)結(jié)合理論研發(fā)“納米藥物整合型新劑型”，產(chǎn)品具有靶向分布廣、緩控釋性能強等特點；在國內(nèi)文獻中未見公開報道，該項目綜合技術(shù)特點具有一定的新穎性和創(chuàng)新性。科技查新編號是200921c0704948。進一步來看，本整合型新劑型制備技術(shù)是整合了中醫(yī)、西醫(yī)的各自優(yōu)點，以中醫(yī)理論的整體觀念和注重藥物間的協(xié)同觀念及辨證施治為總戰(zhàn)略戰(zhàn)術(shù)思想，結(jié)合現(xiàn)代西方藥理學、藥物代謝動力學、毒理學、藥劑學等理論，注重已證實的中藥單一物質(zhì)單體治療的有效性和治療效果，注重中藥有效物質(zhì)、有效部位和有效物質(zhì)群對治療疾病所起到的輔助作用。 注重中藥所含的微量元素對治療疾病所起到的輔助作用。本中藥復方所用中藥的藥物有效成分明確，藥物藥效已得到現(xiàn)代醫(yī)學的承認。注重中藥的不同納米載體劑型制備技術(shù)聯(lián)合使用。配伍上是采用中藥生藥納米粉體、單體、有效部位、有效部位群、中藥濃縮浸膏、水煎濃縮液、納米藥物載體等聯(lián)合使用。本配方各種中藥粉體粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體制備成納米粒、納米球、納米囊、固體酯質(zhì)納米粒、納米乳劑、囊泡、藥質(zhì)體、微膠囊、毫微粒、毫微球、毫微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體，本中藥復方新劑型的整體協(xié)同治療作用的藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。多載體和多藥物單體等聯(lián)合使用，突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，為現(xiàn)代中藥研制提供了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的技術(shù)創(chuàng)新突破。本發(fā)明的目的、優(yōu)點和特點，將通過下面優(yōu)選實施例的非限制性說明進行解釋。這些實施例僅是應用本發(fā)明技術(shù)方案的典型范例，凡采取等同替換或者等效變換而形成的技術(shù)方案，均落在本發(fā)明要求保護的范圍之內(nèi)。
具體實施例方式一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特別之處在于制成有效成分的原料組成按重量配比為——枳實12份、厚樸12份、薤白9份、桂枝6份、瓜蔞12份。進一步來看，本發(fā)明的枳實薤白桂枝湯整合型新劑型藥物配伍上起到三足鼎立聯(lián)合作用1、用中藥飲片制備出納米、微米粉體，以此增強枳實薤白桂枝湯療效和大幅提高中藥飲片細胞破壁后的生物利用度；2、用中藥提取物并選擇適當?shù)乃幬镙d體，制備出不同中藥化學單體、有效成分、有效部位等，以此來證實和加強枳實薤白桂枝湯的化學物質(zhì)的藥理、藥效性；3、用中藥飲片制備出中藥浸膏、水煎濃縮液，以此來加強枳實薤白桂枝湯中藥復方獨特的絡合、水解、氧化、還原等反應帶來的暫時不可預知的藥效并保留和加強了中醫(yī)整體觀念、君臣佐使概念。以上三方面聯(lián)合配伍使用，根據(jù)納米藥物粒徑和性質(zhì)的不同，可達到多靶向、多協(xié)同、緩控釋等效果，并對加強藥物藥理活性起到有益的作用，有效成分藥理作用效果顯著高于傳統(tǒng)制劑。本發(fā)明的生產(chǎn)方法，包括以下步驟首先，取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。取60%的枳實、厚樸、薤白微米粉用 6-12倍量的30% —90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。取60%的桂枝、瓜蔞微米粉， 采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率J8KHZ-120KHZ、提取時間為10-100分鐘，得提取物以備用。將步驟二、步驟三所得中藥萃取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50納米-1000納米的納米粉，備用。取40%的各中藥微米粉混合，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次， 煎液合并過濾，濾液濃縮，得中藥浸膏或水煎濃縮液以備用。將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》 中相關(guān)制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。制備出的原料藥粒徑分布在10 納米-10微米之間。按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按相關(guān)制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。 包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例一 3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——枳實12份、厚樸12份、薤白9份、 桂枝6份、瓜蔞12份。
其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、微膠囊、毫微粒按 4:2:2: 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分硬膠囊劑標準， 不添加輔料、防腐劑，采用全自動膠囊灌裝機灌裝硬膠囊，制成硬膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。K實施例二 3按前述方法制備以下原料藥水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——枳實12份、厚樸12份、薤白9份、 桂枝6份、瓜蔞12份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將水煎濃縮液、納米脂質(zhì)體、納米乳、微乳按4 2 2 2比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分軟膠囊劑標準，不添加輔料、防腐劑，采用全自動軟膠囊灌裝機分裝軟膠囊，制成軟膠囊劑。再進行數(shù)粒、裝瓶、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅
菌報告單。K實施例三3按前述方法制備以下原料藥浸膏、納米粒、納米乳。其制成有效成分的原料組成按重量配比為——枳實12份、厚樸12份、薤白9份、 桂枝6份、瓜蔞12份。其制造過程如下在GMP10000級潔凈室里將浸膏、納米粒、納米乳按4 :3:3 比例進行混合后，采用2010年版《中國藥典》一部制劑部分膜劑標準，成膜材料采用聚乙烯醇，制成膜劑。再進行裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。最后按生產(chǎn)批次統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。每片膜面積大小為2-40平方厘米，每片藥膜貼1272小時， 貼藥部位脖頸、胸部、后背部、腹部、腿部、腳底部、阿是穴等部位。通過上述文字描述可以看出本發(fā)明具有實質(zhì)的創(chuàng)新性和突破性進展是已找出枳實薤白桂枝湯中藥復方中西醫(yī)理論相結(jié)合的關(guān)鍵點，現(xiàn)代中藥的復方配伍和制備技術(shù)能改變藥物單體、有效成分或有效部位群的藥代動力學參數(shù)。這從藥代動力學層次證明了中藥復方配伍的科學內(nèi)涵。“奇正相合，陰陽互通、水火既濟、精微圓融，有容乃大”是中國周易、 道教、黃帝內(nèi)經(jīng)等經(jīng)典著作中的精華，是樸素哲學主義思想，也是本藥物整合型新劑型的研發(fā)思路和基礎指導思想。中醫(yī)歷來就有醫(yī)易同源、醫(yī)道同源之說。這正是本發(fā)明的精微圓融整合理論基礎。本發(fā)明中單體、有效部位、納米粒及載體等可謂是奇、是細小、是陰。中醫(yī)整體觀念、中藥浸膏、水煎濃縮液等可謂是正、是宏大、是陽。奇正相合則陰陽互通、陰陽互通則水火既濟，為最佳平衡態(tài)。西醫(yī)研究可謂精微，中醫(yī)理論可謂圓融，兩者奇正相合，才真正體現(xiàn)出了中西醫(yī)結(jié)合之整體觀念，“合“為“整合”為容。有容乃大、水火既濟才是本發(fā)明所最求的最高境界。本整合型新劑型通過中藥單體、有效部位、有效物質(zhì)、中藥有效物質(zhì)群、 浸膏、水煎濃縮液、中藥飲片納米顆粒等的合理配伍，可生產(chǎn)出軟、硬膠囊劑或納米膜劑、透皮劑等劑型?？蓛?nèi)外給藥并舉、可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。 還可以把納米中藥做成膜劑、透皮劑貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。進一步看，本發(fā)明制備出的各種中藥粒徑大部分為50 1000納米的顆粒。采用不同的納米藥物載體和技術(shù)可制備成納米粒、納米球、固體酯質(zhì)體、納米乳、藥質(zhì)體、微粒、毫微球、微襄等。其粒徑分布在10納米一一10微米之間。然后根據(jù)藥物藥理、靶向的不同、緩控釋時間的不同和中醫(yī)君臣佐使理論，合理配伍進行混合，可分別裝入硬膠囊和軟膠囊之中。根據(jù)膠囊材質(zhì)的溶解、崩解、分散時間的不同，可分別制備成網(wǎng)狀內(nèi)皮靶向系統(tǒng)、胃部粘膜吸收系統(tǒng)、小腸吸收系統(tǒng)、結(jié)腸吸收系統(tǒng)等靶向系統(tǒng)。相比傳統(tǒng)中藥和藥物單體或西藥，本整合型新劑型的整體協(xié)同治療作用及藥物靶向性、緩控釋性更強，療效更為突出，毒副作用更少。突破了中醫(yī)傳統(tǒng)的君臣佐使配伍理論，是中藥傳統(tǒng)配伍理論和中醫(yī)藥劑學的革新和典范，為枳實薤白桂枝湯現(xiàn)代中藥制備和生產(chǎn)提出了一個切實可行有效的新劑型配伍方案。是具有實質(zhì)性的制備整合創(chuàng)新和技術(shù)突破。
權(quán)利要求
1.一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于該新劑型有效成分的原料及重量配比——枳實12份、厚樸12份、薤白9份、桂枝6份、瓜蔞12份。其中，所述各中藥富含有機鋅、硒等一種或多種微量元素。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 將藥物與載體制備成藥物載體原料藥，原料藥可以是納米粒、毫微粒、微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、 納米膜、納米混懸液、微膠囊等中的一種或多種組合，并可根據(jù)需要將一種或多種進行混合。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物載體原料藥，也包括在其基礎上制備或添加其他不影響其所治疾病的療效，而只是使其療效更好的藥物載體原料藥。
3.根據(jù)權(quán)利要求1、2所述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于本新劑型選用的藥物載體材料、活性劑、助乳劑、分散劑等藥物輔料是明膠、清蛋白、淀粉及其衍生物、海藻酸鹽、環(huán)糊精、蛋白質(zhì)、殼聚糖及其衍生物、乳糖、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、鄰苯二甲酸乙酸纖維素、甲基丙烯醋酸酯、聚乳酸、氰基丙烯酸酯、半固態(tài)聚原酸酯、三酰甘油酯(如三硬脂酸、三棕櫚酸、三月桂酸、三油酸等中、長鏈脂肪酸的甘油酯)、甘油酯(如單硬脂酸甘油酯，含有單、二、三酰甘油酯的合成甘油酯)、膽固醇、聚乙二醇、微晶石蠟、鯨酯蠟、紅細胞、蒙脫石、茶粉等中的一種或多種。該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述范圍內(nèi)的上述藥物輔料，也包括在其基礎上添加其他不影響其所治疾病，而只是使其療效更好的藥物輔料。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3任意一項所述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于所說的整合型新劑型根據(jù)中醫(yī)整體理論、配伍理論和藥物的藥理、藥效、 藥代、毒理等指標，采用藥物納米粉體、微米粉體、藥物單體、有效成分、有效部位、有效物質(zhì)群、中藥浸膏、水煎濃縮液和不同的藥物輔料、藥物載體聯(lián)合使用。并可根據(jù)制備需要將其一種或多種進行混合。
5.根據(jù)權(quán)利要求1或2或3或4任意一項所述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于最終可形成的整合型新劑型終端產(chǎn)品是片劑、散劑、栓劑、棒劑、 顆粒劑、軟膠囊劑、硬膠囊劑、泡騰劑、滴丸劑、氣霧劑、膏劑、口服溶液劑、緩釋片劑、控釋片劑。
6.一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于包括以下步驟步驟一取各中藥飲片預處理，稱量后置入粉碎機粉碎至80-200目，然后采用超音速氣流粉碎至1-10微米，得不同中藥微米粉，備用。步驟二 取60%的枳實、厚樸、薤白微米粉用6-12倍量的30% -90%醇水溶液混合浸泡1-2天，回流提取3次，同時提取水溶性、醇溶性、酯溶性三種有效藥物成份，回收酒精，得提取物以備用。步驟三取60%的桂枝、瓜蔞微米粉，采用自主研發(fā)的超聲波分散萃取設備分別進行分散提取，超聲功率為800W-3000W、超聲頻率28KHz—120KHz、提取時間為10-100分鐘， 得提取物以備用。步驟四將步驟二、步驟三所得中藥萃取物，采用自主研發(fā)的納米球磨機研磨4-16個小時，得粒徑分布為50-1000納米的納米粉，備用。步驟五取40%的各中藥微米粉，用水浸泡兩小時后用中藥煎藥機水煎煮3次，煎液合并過濾，濾液濃縮，得浸膏或水煎濃縮液以備用。步驟六將步驟二、步驟三、步驟四所得中藥萃取物、納米粉根據(jù)需要以及其不同的藥性、藥理作用，可分別采用層離、大孔吸附、凝膠分子篩選、模分離、超速離心等技術(shù)進行制備，得到不同的藥物單體、有效部位、有效物質(zhì)群等藥物原料。步驟七將上述所得藥物原料采用不同的藥物輔料及載體按2010年版《中國藥典》中相關(guān)制劑部分標準規(guī)范和《2005年版中國藥典》附錄XIXE “微囊、微球、與脂質(zhì)體制劑指導原則”等中的要求分別采用高壓乳勻法、包合技術(shù)、固體技術(shù)、研磨法、溶劑-熔融法、擠壓法、復凝聚法、乳化交聯(lián)法、聚合分散法、熔融法、冷凍干燥法等技術(shù)制備成納米粒、毫微粒、 微米脂質(zhì)體、納米脂質(zhì)體、固體脂質(zhì)納米粒、納米聚合物膠束、藥質(zhì)體、納米乳、脂質(zhì)微球、微囊、微乳、脂質(zhì)液體、納米膜、納米混懸液、微膠囊等原料藥。原料藥粒徑為10納米-10微米之間。步驟八按2010年版《中國藥典》中制劑部分標準規(guī)范要求，取步驟五所得中藥浸膏或水煎濃縮液和步驟七所得納米粒、脂質(zhì)體、納米乳、微囊等原料藥中的一種或多種按配方比例進行混合。步驟九在GMP10000級潔凈室里，將上述混合好的原料藥采用全自動膠囊灌裝機分別灌裝成硬膠囊和軟膠囊。也可以按2010年版的《中國藥典》相關(guān)制劑標準規(guī)范制成其它類型的上述終端產(chǎn)品。步驟十將制成的終端產(chǎn)品分別進行數(shù)粒、裝瓶、裝盒、封口、粘貼標貼、打碼、裝箱等內(nèi)外包裝。包裝好的產(chǎn)品按生產(chǎn)批次運輸?shù)街付ǖ攸c進行統(tǒng)一瞬間滅菌，并開具滅菌報告單。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 所述步驟一、步驟二、步驟三中用到的粉碎和提取方法，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、 更新、更先進、更環(huán)保的粉碎方法、提取方法和技術(shù)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 所述步驟六中的藥物單體、有效物質(zhì)、有效部位制備技術(shù)以及所述步驟七中采用不同藥物輔料制備成的不同類型的納米粒、納米乳等原料藥，該權(quán)利要求所述的保護范圍不僅是所述的制備技術(shù)和方法，根據(jù)需要，也包括在其基礎上添加或使用其他效果更好、更經(jīng)濟、更新、更先進、更環(huán)保的制備方法和技術(shù)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 其關(guān)鍵點1是根據(jù)原料藥的粒徑不同和藥性的不同運用納米載體聯(lián)用技術(shù)，可產(chǎn)生不同的靶向性和緩控釋性。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其特征在于 其關(guān)鍵點2是可內(nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。 還可制備成膜劑、透皮劑按人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種枳實薤白桂枝湯整合型新劑型制備技術(shù)，其有效成分的原料組成按重量配比為枳實12份、厚樸12份、薤白9份、桂枝6份、瓜蔞12份。其制備過程包括超音速氣流粉碎、醇水提取、超聲波粉碎提取、水煎濃縮、納米研磨、高壓乳勻、納米粒制備等。本發(fā)明注重運用納米載體聯(lián)用技術(shù)所體現(xiàn)出的多協(xié)同、多靶向等優(yōu)點。規(guī)模化生產(chǎn)后，可大幅減少生產(chǎn)成本，大幅提高產(chǎn)品質(zhì)量，可使藥物的靶向性、緩控釋性更強?？蓛?nèi)外給藥并舉，可按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別在四個時間段服用。還可以制備成膜劑、透皮劑按子午流注、人體氣血流動規(guī)律分別貼在人體不同部位，可通過皮膚直接吸收。
文檔編號A61K36/8962GK102283985SQ201010200909
公開日2011年12月21日 申請日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者楊洪舒 申請人:楊洪舒, 蘇州知微堂生物科技有限公司