專利名稱：四羥基丙烯酮類化合物的用途的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及四羥基丙烯酮類化合物的用途。本發(fā)明化合物適用于治療腫瘤、骨質疏松、哮喘、心臟疾病和老年癡呆。本發(fā)明還涉及包含這些化合物的溶劑合物，并且涉及使用所述化合物，單獨使用或與其他藥劑聯(lián)合使用，治療腫瘤、骨質疏松、哮喘、心臟疾病和老
年癡呆。
背景技術：
雌激素是由體內內分泌系統(tǒng)產(chǎn)生的一種類固醇激素，在生殖系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和骨骼系統(tǒng)中都發(fā)揮著重要的作用。近年來的研究表明， 雌激素通過細胞核途徑和細胞膜途徑兩種信號轉導通路發(fā)揮生物效應；雌激素及其受體信號轉導系統(tǒng)廣泛參與體內多個系統(tǒng)組織中細胞生長、分化和凋亡過程。已有大量研究證實， 雌激素受體廣泛分布于生殖系統(tǒng)、骨骼系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)；這些系統(tǒng)的疾病，例如乳腺癌、卵巢癌和子宮內膜癌，骨質疏松、哮喘、動脈粥樣硬化和老年癡呆等，其發(fā)生和發(fā)展甚至治療預后都與雌激素及其不同受體亞型有著密切的關系；雌激素受體介導的信號轉導途徑很可能參與了這些疾病的形成和發(fā)展過程。目前研究證實雌激素受體分為α和β兩種亞型；其中ER-α包括三個同源異構體ER- α 66,ER- α 46和ER- α 36。異構體ER- α 36從位于ER- α 66基因的第一個內含子中的啟動子開始轉錄，利用ER-a 66的部分外顯子進行編碼。因此，ER-a 36缺失兩個轉錄功能區(qū)，保留了 DNA結合功能區(qū)和二聚化功能區(qū)；更為重要的是ER-α 36的激素配體結合區(qū)缺失了部分螺旋區(qū)，從而完全改變了其與激素配體結合的專一性和親和力。ER-α 36主要分布于細胞膜和細胞漿中，少量存在于細胞核中。ER-α 36可以通過雌激素的細胞膜信號轉導途徑調節(jié)細胞生長和凋亡(1. ZY, Wang ；XT, Zhang ；P, Shen ；Bff, Loggie ；YC, Chang ；TF, Deuel. A variant of estrogen receptor—α , hER-α 36 !Transduction of estrogen—and antiestrogen-dependent membrane-initiated mitogenic signaling. PNAS.2006, 103 (24) :9063-9068. 2. L, Lee ;J，Cao ；H, Deng ；P, Chen ；Z, Gatalica ；ZY, Wang. ER- α 36，a novel variant of ER- α , is expressed in ER-positive and—negative human breast carcinomas. Anticancer Res. 2008，28(IB) :479-483.)

發(fā)明內容
本發(fā)明的目的是通過對天然有效成分的研究，提供新的可以調節(jié)ER- α和ER- β 生物傳導系統(tǒng)的化合物，可以用于腫瘤、骨質疏松、哮喘、心臟疾病和老年癡呆的藥物治療。式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療與雌激素受體ER-α亞型和 ER-β亞型相關疾病的藥物中的應用
權利要求
1.式(I)的化合物及其藥學上可接受的鹽在制備治療與雌激素受體ER-α亞型和 ER-β亞型相關疾病的藥物中的應用
2.根據(jù)權利要求1所述的應用，其中R1和R2彼此獨立地選自氫、C1-3烷基、C1-3烷基氧基、異戊烯基；R3和R4彼此獨立地選自氫、C1-3烷基、異戊烯基。
3.根據(jù)權利要求2所述的應用，其中R1和R2彼此獨立地選自氫、異戊烯基；R3和R4彼此獨立地選自氫、異戊烯基。
4.根據(jù)權利要求3所述的應用，所述式⑴化合物中的R1、R2和R3都是氫，R4是異戊
5.根據(jù)權利要求1-4任一所述的應用，所述ER-α亞型為ER-a36，ER-a 46和 ER-a 66。
6.根據(jù)權利要求5所述的應用，所述式(I)化合物及其藥學上可接受的鹽是作為雌激素受體ER-α和ER-β亞型的調節(jié)劑。
7.根據(jù)權利要求1所述的應用，所述藥物包括片劑、口嚼劑、膠囊劑、懸浮液劑、溶液劑。
8.根據(jù)權利要求1所述的應用，所述疾病包括腫瘤、骨質疏松、哮喘、心臟疾病或老年癡呆。
9.根據(jù)權利要求8所述的應用，所述腫瘤為乳腺癌、卵巢癌、子宮內膜癌、胃癌、結腸癌、前列腺癌、白血病或肺癌。
10.根據(jù)權利要求9所述的應用，所述腫瘤為乳腺癌。
全文摘要
本發(fā)明涉及“四羥基丙烯酮類化合物及其用途”，屬于天然化合物的藥用領域。本發(fā)明從構樹上分離得到如式I所示的化合物，實驗證明，在低濃度條件下化合物(I)不改變ER-α66、ER-α46和ER-α36的表達。然而高濃度的化合物(I)能同時抑制三者的表達；同時化合物(I)能殺死表達ER-α66、ER-α46和ER-α36的乳腺癌細胞MCF-7細胞。化合物(I)可以作為雌激素受體ER-α36的調節(jié)劑，用于治療與雌激素受體ER-α36異常表達相關的疾病，如腫瘤、骨質疏松、哮喘、心臟疾病或老年癡呆等病癥。
文檔編號A61P9/00GK102283823SQ201010201039
公開日2011年12月21日 申請日期2010年6月17日 優(yōu)先權日2010年6月17日
發(fā)明者孟坤, 李靖 申請人:北京盛諾基醫(yī)藥科技有限公司