專利名稱：一種治療腦部疾病的納米粒制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及一種以桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷為負(fù)載藥物的治療腦部疾病的納米粒制劑。
背景技術(shù)：
桅子具有清熱、瀉火、涼血、解毒的功效，中醫(yī)常用于熱證的治療，是多種中藥方劑的主藥，如安宮牛黃、黃連解毒湯等?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，以桅子苷(Geniposide)為代表的桅子總環(huán)烯醚萜苷是桅子的主要有效成分之一。桅子苷純品為白色粉末，分子式=C17H24Oltl，分子量388. 366。桅子苷在水中極易溶解，溶解度為0. 18g -πιΓ1,為親水性化合物，易溶于乙醇、 丙酮、正丁醇等極性有機(jī)溶劑，難溶于氯仿、苯、石油醚等親脂性有機(jī)溶劑。朱曉磊等對于桅子苷及桅子總環(huán)烯醚萜苷的藥理作用方面做了比較全面深入的研究，表明其在腦缺血級聯(lián)反應(yīng)病理過程多個(gè)環(huán)節(jié)的主要靶點(diǎn)，發(fā)揮清熱瀉火，涼血解毒之功，使邪去絡(luò)通而收醒神之效，對腦缺血損傷具有較好的防治作用(朱曉磊，張娜，李澎濤等.桅子苷阻抑腦缺血損傷級聯(lián)反應(yīng)的作用環(huán)節(jié)探討[J].中國中藥雜志，2004，四(11) 1065-1068)。桅子苷及桅子總環(huán)烯醚萜苷對腦缺血損傷所致疾病作用已經(jīng)引起了藥物研究者的注意，多篇專利文獻(xiàn)都從不同方面公開了桅子苷的生物活性，如公開號1437973、 1437974、1539444、1602893、1460483、1546507等中國發(fā)明專利申請公開說明書，都公開了桅子苷、桅子總環(huán)烯醚萜苷以及以桅子苷為主要有效成分的藥物組合物在治療腦栓塞、腦出血等疾病上的應(yīng)用；公開號101385796、101361831等中國發(fā)明專利申請公開說明書，還公開了桅子苷或以桅子苷為主要有效成分的清開靈制劑在預(yù)防和治療血管性癡呆方面的作用。桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷要發(fā)揮上述對腦部疾病的治療作用，必須使損傷腦區(qū)獲得有效的藥物濃度。但由于血腦屏障(Blood-Brain Barrier，簡稱BBB)的存在，使得經(jīng)胃腸道、肌肉注射等給藥途徑的制劑無法使桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷在損傷腦區(qū)達(dá)到有效的藥物濃度。如何使有效濃度的桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷通過血腦屏障，順利到達(dá)腦組織內(nèi)從而發(fā)揮作用，成為桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷是否能夠成功開發(fā)出治療腦部疾病新藥的關(guān)鍵。鼻腔與顱腔在解剖生理上有著獨(dú)特的聯(lián)系。嗅神經(jīng)上皮是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)與外界直接相接觸的唯一組織。被鼻纖毛覆蓋的嗅神經(jīng)感覺神經(jīng)元的軸突形成束，能夠穿過篩板進(jìn)入顱腔，并且與腦內(nèi)嗅球的僧帽細(xì)胞和叢細(xì)胞(mitral and tufted cells)而形成突觸連接，這是藥物從鼻腔吸收人腦的嗅黏膜上皮通路。鼻腔給藥后藥物分子滯留于嗅部黏膜而易吸收進(jìn)人腦脊液，因而可繞過BBB進(jìn)入CNS，發(fā)揮治療作用。由于上述嗅神經(jīng)通路和嗅黏膜上皮通路的存在，使得鼻腔已成為向腦內(nèi)非侵襲性輸送藥物的有效途徑。由于桅子苷及桅子總環(huán)烯醚萜苷易溶于水，其本身穿透黏膜的能力差；如果以溶液劑形式滴鼻或噴霧入鼻腔，很容易被鼻腔中的酶降解和被鼻纖毛清除，因此，有必要開發(fā)出能夠延長桅子苷及桅子總環(huán)烯醚萜苷與鼻粘膜接觸的時(shí)間，提高藥物穿透黏膜的能力的鼻腔給藥制劑，從而提高桅子苷及桅子總環(huán)烯醚萜苷在腦組織中的濃度，減少桅子苷及桅子總環(huán)烯醚萜苷的流失。納米粒(nanoparticles，NPs)為高分子物質(zhì)組成的固態(tài)膠體粒子，通常對所攜帶的藥物具有緩釋、靶向、保護(hù)、提高療效和降低毒副作用等特點(diǎn)。納米粒的制備方法有多種， 包括乳化-溶劑揮發(fā)法、乳化-擴(kuò)散法、乳化-聚合法、鹽析法和超臨界流體技術(shù)等。不同方法制備的納米粒大小、類型、藥物包封率等理化性質(zhì)不同，對藥物及載體材料的要求也不同。迄今，還沒有以桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷為負(fù)載的藥物的納米粒制劑的報(bào)道。而且有研究表明，普通納米粒，如聚乙二醇為載體的納米粒進(jìn)入胞內(nèi)被溶酶體捕捉，形成內(nèi)吞小泡；其在早期內(nèi)體和再循環(huán)內(nèi)體中的環(huán)境接近生理環(huán)境，而在晚期內(nèi)體和溶酶體中pH在4 5左右。在細(xì)胞攝取后的30min，主要分布于內(nèi)體溶酶體，直到Ih后發(fā)現(xiàn)納米粒從內(nèi)體-溶酶體逃脫進(jìn)入胞漿。由于表面的屏蔽作用，使其進(jìn)入內(nèi)體-溶酶體之后即便是在酸性環(huán)境中，也無法發(fā)生表面電荷的改變，因此無法通過電荷吸引的方式發(fā)生內(nèi)體-溶酶體的逃脫進(jìn)入胞漿。針對鼻粘膜胞吞途徑的腦靶向給藥載體需要具有逃脫溶酶體效果來減少藥物細(xì)胞內(nèi)的吞噬和降解功能，從而提高藥物通過血腦屏障、靶向分布于腦組織的效率。表面修飾的殼聚糖可分別與鼻腔嗅粘膜上選擇性高表達(dá)的糖基受體N-乙酸氨基葡萄糖或L-巖藻糖特異結(jié)合，通過結(jié)合的特異性受體把生物信號傳達(dá)給細(xì)胞進(jìn)行胞吞或胞飲。這種相互作用不僅導(dǎo)致黏附，并且使其通過不同的途徑(溶酶體或非溶酶體)內(nèi)化 [32]，使納米粒表面在溶酶體內(nèi)快速轉(zhuǎn)化為正電荷，從而吸附帶負(fù)電的內(nèi)體-溶酶體膜，并從其中逃脫進(jìn)入胞漿，繼而進(jìn)入腦脊液。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷為負(fù)載的藥物的納米粒制劑，該制劑通過鼻腔給藥，能夠有效地提高桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷在腦部組織中的濃度，與經(jīng)胃腸道、肌肉注射等給藥途徑的桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷制劑相比，給藥量小，療效更加確切，病人的順應(yīng)性好。本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種以桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷為負(fù)載的藥物、具有溶酶體逃逸效果的納米粒制劑；與普通納米粒制劑相比，該溶酶體逃逸型納米粒制劑能夠顯著提高藥物在腦組織中的濃度。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案一種治療腦部疾病的鼻腔給藥納米粒制劑，負(fù)載的藥物是桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷，載體包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物，乳化劑是聚乙烯醇和選自氫化蓖麻油或吐溫-80 中的一種，各原料的重量份為桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷10 250mg重量份，吐溫-80或氫化蓖麻油1 30mg 重量份，聚乳酸-羥基乙酸共聚物50 300mg重量份，聚乙烯醇200 500mg重量份；所述納米粒制劑通過下述方法制備桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷以及選自氫化蓖麻油或吐溫-80中的一種溶于水中作為內(nèi)水相，聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶于有機(jī)溶劑作為有機(jī)相，聚乙烯醇溶于水中作為外水相；將內(nèi)水相和有機(jī)相混合，在冰浴中超聲制成初乳；將初乳立即注入到外水相中，在冰浴中超聲制成復(fù)乳；將復(fù)乳注入到含有聚乙烯醇的水溶液中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑完全揮發(fā)，低溫離心，收集沉淀，加入凍干保護(hù)劑甘露醇，冷凍干燥，即得。本發(fā)明優(yōu)選桅子苷含量不少于25%的桅子總環(huán)烯醚萜苷。所述桅子總環(huán)烯醚萜苷可以通過如下方法制備取桅子粗粉，加6 8倍水煎煮3次，每次30 90分鐘，濾過，合并煎煮液，濃縮至每Iml相當(dāng)Ig藥材的稠膏狀，加入乙醇至含醇量40 70%，放置M小時(shí)，取上清液，回收乙醇，再濃縮至每Iml相當(dāng)2g藥材的稠膏，加入乙醇至含醇量70 80%，放置M小時(shí)， 濾過，濾液濃縮至60°C相對密度為1. 05 1. 10的清膏，噴霧干燥，即得。構(gòu)成內(nèi)水相時(shí)，所述乳化劑優(yōu)選的是氫化蓖麻油，濃度為5 15g/L。所述有機(jī)相中，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的濃度優(yōu)選為20 30g/L。所述外水相中，聚乙烯醇的濃度優(yōu)選為10 15g/L。構(gòu)成有機(jī)相的所述有機(jī)溶劑優(yōu)選的是二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合溶劑，更優(yōu)選的是二氯甲烷。超聲制備初乳和復(fù)乳時(shí)，優(yōu)選的超聲條件是超聲功率200 400W，超聲時(shí)間2 4分鐘。上述方法制備的納米粒的表面電位在各個(gè)不同pH條件下始終為負(fù)，其進(jìn)入內(nèi)體-溶酶體之后即便是在酸性環(huán)境中，也無法發(fā)生表面電荷的改變并以電荷吸引的方式發(fā)生內(nèi)體-溶酶體的逃脫進(jìn)入胞漿。殼聚糖能夠與鼻腔嗅粘膜上選擇性高表達(dá)的糖基受體 N-乙酸氨基葡萄糖或L-巖藻糖特異結(jié)合，通過結(jié)合的特異性受體把生物信號傳達(dá)給細(xì)胞進(jìn)行胞吞或胞飲。因此，本發(fā)明還提供一種殼聚糖修飾的納米粒制劑，所述載體還包括殼聚糖，在各原料中殼聚糖占100 200mg重量份；在制備上述納米粒制劑時(shí)，殼聚糖和聚乙烯醇溶解于水作為外水相。本發(fā)明優(yōu)選的一種殼聚糖修飾的納米粒制劑，負(fù)載的藥物是桅子苷，載體是聚乳酸-羥基乙酸共聚物和殼聚糖，乳化劑是聚乙烯醇、氫化蓖麻油，各原料的重量配比為桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷10 250mg，氫化蓖麻油1 30mg，聚乳酸-羥基乙酸共聚物50 300mg，聚乙烯醇200 500mg，殼聚糖100 200mg ；所述納米粒制劑通過下述方法制備(1)桅子苷和氫化蓖麻油溶于水中作為內(nèi)水相，其中桅子苷的濃度為30g/L，乳化劑的濃度為10g/L ；(2)聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作為有機(jī)相，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的濃度為20g/L ；(3)聚乙烯醇和殼聚糖溶于水中作為外水相，其中聚乙烯醇的濃度為10g/L，殼聚糖的濃度為4g/L ；(4)將所述內(nèi)水相和有機(jī)相按照體積比為內(nèi)水相有機(jī)相=1 5 10混合，在冰浴中200 400W超聲2 4分鐘制成初乳；(5)將所述初乳立即注入到外水相中，所述外水相與有機(jī)相的體積比為外水相 有機(jī)相=5 10 1 ；在冰浴中200 400W超聲2 4分鐘制成復(fù)乳；(6)將所述復(fù)乳注入到0. 5% g/L的聚乙烯醇水溶液中，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，使二氯甲烷完全揮發(fā)，4°C下IOOOOr · HiirT1離心lOmin，蒸餾水洗滌三次，收集沉淀；(7)加入所述沉淀重量8%的甘露醇作為凍干保護(hù)劑，冷凍干燥，即得。上述優(yōu)選的殼聚糖修飾的納米粒平均粒徑為(204. 32士2. 36)nm, Zeta電位為 (5. 13士0. 72)mV，包封率和載藥量分別為(75. 68士 1. 15) %和(9. 87士0.27)% ；其在蒸餾水、PH值為5. O 9. 2的緩沖液中Mh內(nèi)穩(wěn)定，凍干納米粒在4°C放置6個(gè)月穩(wěn)定性良好。本發(fā)明所述納米粒制劑優(yōu)選裝入鼻用吸入裝置制成噴霧劑應(yīng)用。本發(fā)明所述納米粒制劑用于治療的腦部疾病是指腦出血及其后遺癥、腦栓塞及其后遺癥、血管性癡呆和皰疹病毒病毒性腦炎。下面通過實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明作具體說明。本發(fā)明采用復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備所述納米粒，以包封率、粒徑為評價(jià)指標(biāo)，考察了各工藝因素對制劑質(zhì)量的影響，利用中心優(yōu)化設(shè)計(jì)對處方進(jìn)行優(yōu)化。實(shí)驗(yàn)例1殼聚糖修飾的納米粒的制備工藝研究1. 1殼聚糖修飾的納米粒制備工藝設(shè)計(jì)采用復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法，以桅子苷水溶液為內(nèi)水相，將聚乳酸-羥基乙酸共聚物 (PLGA)溶于二氯甲烷作為有機(jī)相，兩相混合，在冰浴中超聲形成初乳；將初乳立即注入到含有殼聚糖(⑶)的一定濃度聚乙烯醇(PVA)水溶液中，在冰浴中超聲制成復(fù)乳；將復(fù)乳在磁力攪拌(IOOOOr .min-1)下注入到大量0. 5%PVA(w/v)水溶液中，繼續(xù)攪拌4h使二氯甲烷完全揮發(fā)，離心(IOOOOr .mirTSlOmimfC )，蒸餾水洗滌三次，收集沉淀，冷凍干燥即得所述殼聚糖修飾的納米粒(CS-PLGA-NPs)。同法制得不含殼聚糖(⑶)的納米粒(PLGA-NPs)。1. 2測定方法的建立收集并合并納米粒制備離心后的上清液和兩次水洗滌液于IOOmL棕色瓶中，加水至刻度，搖勻。精確吸取2mL，加甲醇稀釋至10mL，按色譜條件測定上清液中的桅子苷含量， 按以下公式計(jì)算納米粒的包封率(EE)。EE(% )=(投藥量-游離藥量)/投藥量X 100%精密稱取凍干納米粒10mg，加入ImL 二甲基亞砜，超聲使納米粒完全溶解，離心 (IOOOOr · mirT1，15min)，按色譜條件測定上清液中桅子苷含量，按以下公式計(jì)算納米粒的載藥量(LE)。LE(% )=稱取的納米粒內(nèi)包封的藥物量/稱取的納米?？傎|(zhì)量X 100%色譜條件TSK-GEL，0DS-100S(4. 6匪X 150匪，5 μ m)；流動(dòng)相乙腈-水 (15 85)；流速=LOmL ‘ mirT1 ；檢測波長:238nm ；柱溫:25°C ；進(jìn)樣量 20 μ L01. 2. 2液相色譜系統(tǒng)的可行性驗(yàn)證按“1. 1”方法分別制備空白納米粒和載藥納米粒，分別溶解于二甲基亞砜，按色譜條件測定，色譜圖見

圖1。空白納米粒中無干擾桅子苷測定的物質(zhì)，表明該色譜系統(tǒng)適用于桅子苷包封率的測定。1.2. 3方法回收率精確稱取空白納米粒若干份，每份10mg，依次加入0. ImL桅子苷標(biāo)準(zhǔn)溶液配成高、 中、低三個(gè)濃度的樣品，按色譜條件測定上清液中的桅子苷含量。測量值與真實(shí)值之比即為回收率，結(jié)果見表1?；厥章史戏椒▽W(xué)的要求。表1回收率實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n = 3)梔子苷加入量(μ幻測定值(Pg)
回收率(％)
RSD(%)
40 80 160
38 77 153
95.0 96.3 95.6
1.25 1.02 0.951. 3中心優(yōu)化設(shè)計(jì)1. 3. 1單因素實(shí)驗(yàn)1. 3. 1. 1初乳制備中乳化劑的影響固定內(nèi)水相為0.5mL桅子苷水溶液(質(zhì)量濃度為30g/L)；有機(jī)相為5mLPLGA 的二氯甲烷溶液(質(zhì)量濃度為20g/L)；外水相為25mL含PVA的水溶液(質(zhì)量濃度為 10g/L)；初乳超聲200WXaiiin ；復(fù)乳超聲200WXaiiin。分別向內(nèi)水相中加入乳化劑吐溫-80(Tween-80) ,PEG-400，氫化蓖麻油，泊洛沙姆-188 ；有機(jī)相中加入乳化劑Span-80，考察加入乳化劑的種類和濃度對納米粒包封率的影響，結(jié)果見表2。表2初乳制備中乳化劑對包封率和粒徑的影響(n = 3)
乳化劑
種類
濃度(g/M
包封率(％)
平均粒徑(n m)
無021.62±0.12201 士 3.3Span-801023.30±0.24683±3.7Twccn-801069.92±0.28235±4.1PEG-4001045.44±0.13578士 3.8氫化蓖麻汕1075.62土 0.14203士 0.22泊洛沙姆-1881029.52±0.09451±0.19實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)不加入乳化劑無法形成穩(wěn)定的初乳，納米粒不能有效地包裹藥物，導(dǎo)致包封率極低；有機(jī)相中加入乳化劑Span-80可形成淡黃色的初乳，但放置1 aiiin后很快分層；內(nèi)水相中加入乳化劑氫化蓖麻油或吐溫-80后納米粒的包封率明顯提高，中等濃度可形成穩(wěn)定的白色初乳，因此制備初乳時(shí)，內(nèi)水相需加入氫化蓖麻油或吐溫-80為乳化劑， 表2結(jié)果顯示氫化蓖麻油的效果更好。接著考察了不同濃度氫化蓖麻油對納米粒的包封率和粒徑的影響，結(jié)果見表3。表3不同濃度氫化蓖麻油對納米粒的包封率和粒徑的影響(n = 3)
氫化蓖麻汕(g/L)
包封率(％)
平均粒徑(n m)
5 10 15
71.00±0.27 75.62士 0.14 74.48士 0.18
209士 0.16 203土 0.22 212 土 0.13 從表3可知，氫化蓖麻油的濃度在5 15g/L時(shí)，對納米粒的包封率和粒徑的影響無顯著影響。
8
1. 3. 1. 2內(nèi)水相與有機(jī)相體積比的影響固定內(nèi)水相為0. 5mL桅子苷的氫化蓖麻油(10g/L)溶液(質(zhì)量濃度為30g/L)；有機(jī)相為PLGA的二氯甲烷溶液(質(zhì)量為20g/L)；外水相為PVA水溶液(質(zhì)量濃度為5g/L)； 有機(jī)相與外水相的體積比(Ο/ffe)為1 5 ；初乳超聲200WXanin;復(fù)乳超聲200WXanin， 考察內(nèi)水相與有機(jī)相的體積比(Wi/Ο)對納米粒包封率和粒徑的影響，結(jié)果見表4，當(dāng)固定桅子苷與PLGA的質(zhì)量，即二者比例時(shí)，內(nèi)水相與有機(jī)相的體積比對納米粒的包封率無明顯影響。表4內(nèi)水相與有機(jī)相的體積比(Wi/Ο)對納米粒包封率和粒徑的影響(n = 3)
權(quán)利要求
1.一種治療腦部疾病的納米粒制劑，其特征在于負(fù)載的藥物是桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷，載體包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物，乳化劑是聚乙烯醇和選自氫化蓖麻油或吐溫-80中的一種，各原料的重量份為桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷10 250mg重量份，吐溫-80或氫化蓖麻油1 30mg重量份，聚乳酸-羥基乙酸共聚物50 300mg重量份，聚乙烯醇200 500mg重量份；所述納米粒制劑通過下述方法制備桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷以及選自氫化蓖麻油或吐溫-80中的一種溶于水中作為內(nèi)水相，聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶于有機(jī)溶劑作為有機(jī)相，聚乙烯醇溶于水中作為外水相；將內(nèi)水相和有機(jī)相混合，在冰浴中超聲制成初乳；將初乳立即注入到外水相中，在冰浴中超聲制成復(fù)乳；將復(fù)乳注入到含有聚乙烯醇的水溶液中，繼續(xù)攪拌使有機(jī)溶劑完全揮發(fā)， 低溫離心，收集沉淀，加入凍干保護(hù)劑甘露醇，冷凍干燥，即得。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米粒制劑，其特征在于桅子總環(huán)烯醚萜苷中桅子苷的含量不少于25%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米粒制劑，其特征在于構(gòu)成內(nèi)水相時(shí)，所述乳化劑為氫化蓖麻油，濃度為5 15g/L。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米粒制劑，其特征在于所述有機(jī)相中聚乳酸-羥基乙酸共聚物的濃度為20 30g/L。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米粒制劑，其特征在于所述外水相中聚乙烯醇的濃度為 10 15g/L。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米粒制劑，其特征在于所述有機(jī)溶劑是二氯甲烷或二氯甲烷和丙酮的混合溶劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的納米粒制劑，其特征在于超聲制備初乳和復(fù)乳時(shí)，超聲功率為200 400W，超聲時(shí)間為2 4分鐘。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任一權(quán)利要求所述的納米粒制劑，其特征在于所述載體還包括殼聚糖，在各原料中殼聚糖占100 200mg重量份；在制備所述納米粒制劑時(shí)，殼聚糖和聚乙烯醇溶解于水作為外水相。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的納米粒制劑，其特征在于負(fù)載的藥物是桅子苷，載體是聚乳酸-羥基乙酸共聚物和殼聚糖，乳化劑是聚乙烯醇、氫化蓖麻油，各原料的重量份為桅子苷10 250mg重量份，氫化蓖麻油1 30mg重量份，聚乳酸-羥基乙酸共聚物 50 300mg重量份，聚乙烯醇200 500mg重量份；殼聚糖100 200mg重量份；所述納米粒制劑通過下述方法制備(1)桅子苷和氫化蓖麻油溶于水中作為內(nèi)水相，其中桅子苷的濃度為30g/L，氫化蓖麻油的濃度為10g/L ；(2)聚乳酸-羥基乙酸共聚物溶于二氯甲烷作為有機(jī)相，聚乳酸-羥基乙酸共聚物的濃度為20g/L ；(3)聚乙烯醇和殼聚糖溶于水中作為外水相，其中聚乙烯醇的濃度為10g/L，殼聚糖的濃度為4g/L ；(4)將所述內(nèi)水相和有機(jī)相按照體積比為內(nèi)水相有機(jī)相=1 5 10混合，在冰浴中200 400W超聲2 4分鐘制成初乳；(5)將所述初乳立即注入到外水相中，所述外水相與有機(jī)相的體積比為外水相有機(jī)相=5 10 1 ；在冰浴中200 400W超聲2 4分鐘制成復(fù)乳；(6)將所述復(fù)乳注入到0.5%g/L聚乙烯醇水溶液中，繼續(xù)攪拌4小時(shí)，使二氯甲烷完全揮發(fā)，4°C下IOOOOr · HiirT1離心lOmin，蒸餾水洗滌三次，收集沉淀；(7)加入所述沉淀重量8%的甘露醇作為凍干保護(hù)劑，冷凍干燥，即得。
10.根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或9所述的納米粒制劑，其特征在于所述納米粒制劑裝入鼻用吸入裝置制成噴霧劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療腦部疾病的納米粒制劑，其負(fù)載的藥物是梔子苷或梔子總環(huán)烯醚萜苷，載體包括聚乳酸-羥基乙酸共聚物，乳化劑是聚乙烯醇和選自氫化蓖麻油或吐溫-80中的一種，各原料的重量份為梔子苷或梔子總環(huán)烯醚萜苷10～250mg重量份，吐溫-80或氫化蓖麻油1～30mg重量份，聚乳酸-羥基乙酸共聚物50～300mg重量份，聚乙烯醇200～500mg重量份。本發(fā)明還公開了一種殼聚糖修飾的、以梔子苷或梔子總環(huán)烯醚萜苷為負(fù)載藥物的納米粒制劑。上述納米粒制劑通過復(fù)乳-溶劑揮發(fā)法制備。本發(fā)明所述制劑通過鼻腔給藥，能夠有效地提高梔子苷或梔子總環(huán)烯醚萜苷在腦部組織中的濃度，與經(jīng)胃腸道、肌肉注射等給藥途徑的梔子苷或梔子總環(huán)烯醚萜苷制劑相比，給藥量小，病人順應(yīng)性好。
文檔編號A61K36/744GK102283812SQ201010202208
公開日2011年12月21日 申請日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者萬娜, 張海燕, 楊軍宣, 楊明, 汪建民, 蘆乾 申請人:江西中醫(yī)學(xué)院