專利名稱：一種治療腦部疾病的鼻腔給藥凝膠制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體地說，涉及一種以桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷為有效成分，具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的治療腦部疾病的鼻腔給藥凝膠制劑，其在室溫下以溶液形式存在，進(jìn)入鼻腔，與鼻黏膜接觸后迅速形成凝膠。
背景技術(shù)：
桅子具有清熱、瀉火、涼血、解毒的功效，中醫(yī)常用于熱證的治療，是多種中藥方劑的主藥，如安宮牛黃、黃連解毒湯等。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，以桅子苷(Geniposide)為代表的桅子總環(huán)烯醚萜苷是桅子的主要有效成分之一。桅子苷純品為白色粉末，分子式=C17H24Oltl，分子量388. 366。桅子苷在水中極易溶解，溶解度為0. 18g -πιΓ1,為親水性化合物，易溶于乙醇、 丙酮、正丁醇等極性有機(jī)溶劑，難溶于氯仿、苯、石油醚等親脂性有機(jī)溶劑。朱曉磊等對于桅子苷及桅子總環(huán)烯醚萜苷的藥理作用方面做了比較全面深入的研究，表明其在腦缺血級聯(lián)反應(yīng)病理過程多個環(huán)節(jié)的主要靶點，發(fā)揮清熱瀉火，涼血解毒之功，使邪去絡(luò)通而收醒神之效，對腦缺血損傷具有較好的防治作用(朱曉磊，張娜，李澎濤等.桅子苷阻抑腦缺血損傷級聯(lián)反應(yīng)的作用環(huán)節(jié)探討[J].中國中藥雜志，2004，四(11) 1065-1068)。桅子苷及桅子總環(huán)烯醚萜苷對腦缺血損傷所致疾病作用已經(jīng)引起了藥物研究者的注意，多篇專利文獻(xiàn)都從不同方面公開了桅子苷的生物活性，如公開號1437973、 1437974、1539444、1602893、1460483、1546507等中國發(fā)明專利申請公開說明書，都公開了桅子苷、桅子總環(huán)烯醚萜苷以及以桅子苷為主要有效成分的藥物組合物在治療腦栓塞、腦出血等疾病上的應(yīng)用；公開號101385796、101361831等中國發(fā)明專利申請公開說明書，還公開了桅子苷或以桅子苷為主要有效成分的清開靈制劑在預(yù)防和治療血管性癡呆方面的作用。另外，公開號1689581的中國發(fā)明專利申請公開了桅子苷在治療皰疹病毒性腦炎方面的應(yīng)用。桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷要發(fā)揮上述對腦部疾病的治療作用，必須使損傷腦區(qū)獲得有效的藥物濃度。由于人體血腦屏障的存在，使藥物無法通過靜脈注射以外的給藥途徑在腦組織中，尤其是病變部位達(dá)到有效的治療濃度。人體鼻腔與顱腔在解剖生理上有著獨特的聯(lián)系。嗅神經(jīng)上皮是中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS)與外界直接相接觸的唯一組織。被鼻纖毛覆蓋的嗅神經(jīng)感覺神經(jīng)元的軸突形成束，能夠穿過篩板進(jìn)入顱腔，并且與腦內(nèi)嗅球的僧帽細(xì)胞和叢細(xì)胞(mitral and tufted cells) 而形成突觸連接，這是藥物從鼻腔吸收人腦的嗅黏膜上皮通路。鼻腔給藥后藥物分子滯留于嗅部黏膜而易吸收進(jìn)人腦脊液，因而可繞過BBB進(jìn)入CNS，發(fā)揮治療作用。由于上述嗅神經(jīng)通路和嗅黏膜上皮通路的存在，使得鼻腔已成為向腦內(nèi)非侵襲性輸送藥物的有效途徑。 但由于一些藥物的透膜能力差，以溶液形式直接給藥易受鼻腔中酶的降解和鼻纖毛的清除，因此經(jīng)鼻入腦的藥量仍然很低，無法達(dá)到有效的臨床治療效果。因此，有必要研發(fā)出能夠延長藥物與鼻黏膜接觸時間，延緩藥物消除，提高藥物有效入腦濃度的鼻腔給藥制劑。凝膠劑雖然能夠延長藥物與黏膜接觸的時間，但是一般的凝膠劑為粘稠的半固體
3制劑，只能采用滴鼻給藥的方式，這樣藥物不能在鼻腔均勻分布，從而影響藥物的吸收。聚氧乙烯/聚氧丙烯的ABA嵌段共聚物，通用名泊洛沙姆(poloxamer)，一定濃度的泊洛沙姆水溶液具有受熱反向膠凝的性質(zhì)，即冷藏溫度下是自由流動的液體，而室溫或體溫時形成澄明的凝膠。泊洛沙姆在水溶液中生成以疏水性聚氧丙烯嵌段為內(nèi)核，包裹著親水性聚氧乙烯外殼的球狀膠束，其膠凝機(jī)理被認(rèn)為是隨著溫度升高膠束間相互纏結(jié)和堆砌的結(jié)果。反之，溫度降低則膠束間相互作用減少，凝膠轉(zhuǎn)變?yōu)槌蚊鞯娜芤?。泊洛沙姆的這一特性使其能夠成為鼻腔給藥凝膠制劑的優(yōu)良載體。迄今，尚沒有用于治療腦部疾病的、以泊洛沙姆為成膠基質(zhì)的桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷的鼻腔給藥凝膠制劑的報道。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種以桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷為有效成分，具有適宜相轉(zhuǎn)變溫度的治療腦部疾病的鼻腔給藥凝膠制劑，通過調(diào)節(jié)其中成膠基質(zhì)的種類和比例，使本發(fā)明的凝膠制劑的相轉(zhuǎn)變溫度在25 35°C，以溶液形式被噴入鼻腔以后，在體溫條件下迅速形成凝膠，從而延長桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷與鼻粘膜接觸的時間，增加藥物在腦組織中的分布。為了解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明采用了如下的技術(shù)方案一種治療腦部疾病的鼻腔給藥凝膠制劑，以水為溶劑，含有桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷、泊洛沙姆407和泊洛沙姆 188 ；所述制劑的相轉(zhuǎn)變溫度為25 35°C;以所述制劑的重量為基準(zhǔn)，桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷占1 5 %，泊洛沙姆407占16 18 %，泊洛沙姆188占0 5 %。優(yōu)選的是，泊洛沙姆188占所述制劑總重量的2. 5%。優(yōu)選的是，所述桅子總環(huán)烯醚萜苷中桅子苷的含量不少于25%，通過如下優(yōu)選方法制備取桅子粗粉，加6 8倍水煎煮3次，每次30 90分鐘，濾過，合并煎煮液，濃縮至每Iml相當(dāng)Ig藥材的稠膏狀，加入乙醇至含醇量40 70%，放置M小時，取上清液，回收乙醇，再濃縮至每Iml相當(dāng)2g藥材的稠膏，加入乙醇至含醇量70 80%，放置M小時， 濾過，濾液濃縮至60°C相對密度為1. 05 1. 10的清膏，噴霧干燥，即得。本發(fā)明所述鼻腔給藥凝膠制劑還含有適量的滲透壓調(diào)節(jié)劑、pH調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑或抑菌劑中的一種或幾種。本發(fā)明所述的滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、保濕劑都是本領(lǐng)域常用的，如滲透壓調(diào)節(jié)劑可以選自氯化鈉、氯化鉀、葡萄糖、甘露醇中的一種；防腐劑可以選自苯扎氯胺、苯扎溴銨、 度米酚、三氯叔丁醇、苯甲酸、桂皮醛、山梨酸、山梨酸鉀、尼泊金類、鄰羥基苯甲酸、苯甲酸鈉、苯甲酚、氯甲酚、紫蘇油、硫柳汞中的一種或幾種，常用的是尼泊金類；保濕劑可以選自甘油、丙二醇、聚山梨醇酯類中的一種或幾種；PH調(diào)節(jié)劑選自三乙醇胺、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸中的一種或幾種。本發(fā)明優(yōu)選的一種實施方案是一種鼻腔給藥凝膠制劑，以所述制劑的重量為基準(zhǔn)，所述制劑由2%的桅子苷，16%的泊洛沙姆407，2. 5%的泊洛沙姆188，0. 2%尼泊金乙酯，0. 9%氯化鈉，和剩余量的水組成；所述制劑的相轉(zhuǎn)變溫度為25 33°C。本發(fā)明所述的鼻腔給藥凝膠制劑優(yōu)選裝入鼻用吸入裝置制成噴霧劑使用，可以使桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷均勻地與鼻黏膜接觸。
本發(fā)明所述的鼻腔給藥凝膠制劑可以用于腦出血及其后遺癥、腦栓塞及其后遺癥、血管性癡呆和病毒性腦炎的治療。本發(fā)明還提供一種所述的鼻腔給藥凝膠制劑的制備方法，包括如下步驟1)按照所述重量配比分別稱取桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188 ；2)將桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷溶解于水中，邊攪拌邊加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆188，使分散均勻，于4°C下放置M小時，使凝膠充分溶脹分散均勻得到澄明的溶液，即得。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，所述制備方法還包括加入必要的輔料，如滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑或抑菌劑中的一種或幾種。本發(fā)明所述的鼻腔給藥凝膠制劑采用溫敏型成膠基質(zhì)，具有適宜的相變溫度，在低于室溫(25°C )條件下為流體，體溫時形成凝膠。通過動物實驗證明，所述制劑與鼻腔內(nèi)黏膜具有良好的黏附效果，能夠延長藥物——桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷在鼻黏膜上的滯留時間，使活性成分被持續(xù)吸收進(jìn)入體內(nèi)循環(huán)；所述制劑提高了桅子苷的生物利用度，使桅子苷的半衰期(t1/2)延長了 186. 45min，具有明顯的緩釋作用，從而可以減少單次給藥量及給藥頻率，提高病人的依從性；相同給藥途徑的與水溶液劑相比，本發(fā)明所述的凝膠制劑能夠顯著提高桅子苷的療效。下面通過實驗，對本發(fā)明作詳細(xì)說明。實驗例1以桅子苷為例，說明溫敏凝膠的制備1. 1制備方法采用冷法配液將處方量的桅子苷、滲透壓調(diào)節(jié)劑——氯化鈉溶于蒸餾水中，邊攪拌邊加入處方量的泊洛沙姆407 (P407)，使其分散均勻，于4°C條件放置M小時，使凝膠充分溶脹分散均勻得到澄明的溶液，即得。1.2膠凝溫度的考察制備鼻用熱敏凝膠的目的主要是使制劑在室溫下為自由流動的液體，而滴入鼻腔內(nèi)能夠遇熱發(fā)生膠凝變化，形成半固狀凝膠。因此本實驗主要以能否獲得適于鼻用的膠凝溫度(通常鼻腔內(nèi)溫度為32-33°C)作為處方選擇的出發(fā)點，期望所得制劑的膠凝溫度在 33°C以下。測定方法取凝膠樣品溶液ImL置流變儀樣品臺上，平臺起始溫度設(shè)置為10°C，再以rC/min的速率緩慢升溫至40°C，每半分鐘測量一次粘度。從粘度的改變來觀察其膠凝溫度及膠融溫度。1. 3處方設(shè)計和研究1. 3. 1泊洛沙姆濃度與膠凝溫度的關(guān)系有研究表明濃度高于16% (W/W)的泊洛沙姆407 (P407)溶液受熱可逆地形成澄明的水晶狀凝膠，其膠凝溫度隨P407濃度增大而降低。泊洛沙姆在溶液中生成以疏水性PPO 嵌段為內(nèi)核，包裹著親水性PEO外殼的球狀膠束，其膠凝機(jī)理被認(rèn)為是隨著溫度升高膠束間相互纏結(jié)和堆砌的結(jié)果。濃度越高，聚合物所占溶液的體積分?jǐn)?shù)就越大，膠束數(shù)量及相互間接觸和纏結(jié)的幾率均增大，因而相轉(zhuǎn)變溫度呈現(xiàn)濃度依賴性，且低于某一濃度則不再形成凝膠。
設(shè)定H^ue^us^jo^WP^ ，以相變溫度為指標(biāo)，考察其對膠凝溫度影響。其結(jié)果見

圖1。由圖1可知，P407為14%時基本成不了凝膠，16%時其膠凝溫度為 (28. 5士0. 1) °C，16%以上時隨著P407濃度的增大其膠凝溫度依次減小，20%時膠凝溫度低于25°C，故選擇P407濃度為16 18%，最優(yōu)的是16%。1. 3. 2不同濃度桅子苷與膠凝溫度的關(guān)系藥物的含量有可能會影響其膠凝溫度，故設(shè)定濃度為0%、1. 6%,3. 2%的桅子苷， 以膠凝溫度為指標(biāo)，考察其不同濃度對16% P407膠凝溫度影響，結(jié)果桅子苷的加入對制劑的膠凝溫度并無影響，結(jié)果見圖2。1. 3. 3P188對制劑膠凝溫度的影響在P407溫敏凝膠中加入一定濃度的P188可起到調(diào)節(jié)膠凝溫度的作用，本研究考察了 P188濃度對16% P407的影響，結(jié)果見圖3。由圖3可知，P188濃度為0%，2.5%，5%時，膠凝溫度分別為Q5.3 士 0.2)°C， (30.7士0. 1)°C, (35. 5士0.3) °C。結(jié)果表明，添加P188可以使膠凝溫度升高，故選擇添加 P188的濃度為O 5 %，最佳用量為2. 5%。1. 3. 4尼泊金乙酯的用量對溫敏凝膠膠凝溫度的影響考慮到鼻腔給藥劑為多劑量劑型，一般產(chǎn)品不經(jīng)滅菌，所以加入適量的防腐劑。選用0%、0. 5、1%尼泊金酯為防腐劑，察其不同濃度對16% P407膠凝溫度影響，結(jié)果見圖4。 結(jié)果顯示，防腐劑的加入使得溫度略有降低，故優(yōu)選0. 2%的尼泊金乙酯。1. 3. 5溫敏凝膠的流變學(xué)評價1. 3. 5. 1P407 濃度的影響文獻(xiàn)報道，P407濃度低于10%的稀溶液不能表現(xiàn)出豁度的明顯變化，呈現(xiàn)牛頓流體狀態(tài)，15% P407溶液在20°C以上黏度會發(fā)生輕微的增加。本研究中發(fā)現(xiàn)P407濃度大于 16% (w/w)時，在某溫度時黏度會有明顯的增加，也就存在一個黏度突變的溫度，本文中定義為凝膠溶液的相變溫度，加有0. 9%的氯化鈉的P407濃度分別為16%、18%、20%的相變溫度分別為^°C、24°C、22°C。14%時，凝膠基本沒形成，故黏度也沒太大改變，見圖5。1. 3. 5. 2藥物的影響取O %、1. 6 %、3. 2%的桅子苷，觀察其對0. 9NaCl+16 % P407凝膠相變溫度的影響，結(jié)果見圖6。隨著桅子苷藥物濃度的增加，其對凝膠溶液的相變溫度無影響。1. 4優(yōu)選處方及制備工藝結(jié)合上述研究，優(yōu)選處方為桅子苷2g ；泊洛沙姆407(凝膠基質(zhì))16g ；泊洛沙姆 188(膠凝溫度調(diào)節(jié))2. 5g;尼泊金酯(抑菌劑)2g;氯化鈉(調(diào)等滲并促釋放)0. 9g;加水至全量使成100g。以實驗例1得到的優(yōu)選處方制備的桅子苷溫敏凝膠為例，進(jìn)行了體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)、藥效學(xué)及初步鼻粘膜毒性的研究，以評價其制劑優(yōu)勢。實驗例2桅子苷溫敏凝膠的體內(nèi)藥代學(xué)研究、2. 1動物、材料與儀器2. 1.1 材料桅子苷對照品(中國藥品生物制品檢定所，批號110749-20051 ；桅子苷樣品 (純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為96.2%，四川雙子葉生物科技有限公司，批號Syz090911)；按照說明書記載的優(yōu)選處方制備的桅子苷溫敏凝膠；按照說明書記載的優(yōu)選處方制備的不含桅子苷的空白凝膠。2. 1. 2 儀器PHYSICA MCRlOl流變儀(奧地利安東帕有限公司)；Agilentl200高效液相色譜儀(包括G1322A脫氣器、G1310A四元泵、G1316A柱溫箱、G1321AFLD檢測器、Agilent-Chemistry工作站，安捷倫科技有限公司)；TSK-GEL，0DS-100S色譜柱 (4. 6mmX 150mm,日本-株式會社)。2. 1. 3 動物SD大鼠，由江西中醫(yī)學(xué)院實驗動物中心提供，合格證號SCXK(贛)2005_0001。實驗期間飼以固體飼料，自由飲水。實驗前禁食不禁水)。2. 2方法與結(jié)果2. 2. 1動物分組選擇體重為QOO士20) g的大鼠12只，雌雄各半，每組6只。分別給予8mg/kg的桅子苷溶液、空白凝膠及藥物凝膠制劑溶液2. 2. 2色譜條件的選擇按2005年版《中國藥典》中桅子藥材的桅子苷含量測定方法，色譜柱TSK_GEL， 005-1005(4.6讓\150讓，5“111)，流動相乙腈-7欠(15 85)，流速1. OmL · mirT1，檢測波長:238nm,柱溫:25°C，進(jìn)樣量:20 μ L。2. 2. 3對照品溶液的制備精密稱取桅子苷對照品1. 29mg加甲醇溶解，稀釋定容至50mL，制成25. 8 μ g -πιΓ1 的對照品貯備溶液，備用。取上述貯備液按倍數(shù)稀釋法逐級稀釋至一系列濃度(2. 58,0. 645,0. 3225,0. 258、 0. 129,0. 0645,0. 03225 μ g · mL_1)的甲醇溶液。2. 2. 4血漿樣品的預(yù)處理經(jīng)眼眶取血0. 5mL于肝素化的試管中，輕輕混勻，4000r .mirT1離心15min，分離血漿200 μ L，加入800 μ L的乙腈(溶液)沉淀蛋白，漩渦混勻，4000r · mirT1離心15min,吸取上清液，40°C水浴通氮氣吹干，殘渣用200 μ L甲醇溶解，18000r .mirT1離心15min，吸取上清液進(jìn)樣檢測。2. 2. 5給藥及采血方法選擇200士 IOg早大鼠12只，分兩組，禁食12h，分別鼻腔給予桅子苷溶液(8mg/ kg)及溫敏凝膠制劑(2mg/kg) 0桅子苷溶液組給藥后于5，10，15，30，45，60，90，120，180， 240，360min 后取血；制劑組給藥后于 5，15，30，45，60，90，120，180，240，360,480,600min 后取血。余按”血漿樣品的預(yù)處理”項處理。上液相檢測其藥物濃度。2. 2. 6藥物動力學(xué)數(shù)據(jù)分析不同時間點的血藥濃度，經(jīng)DAS統(tǒng)計擬合后，以AIC和R判斷房室模型和選擇參數(shù)，兩者都為二室模型，藥代動力學(xué)參數(shù)及藥時曲線分別見表1及圖7。表1桅子苷溫敏凝膠制劑及水溶液的藥代動力學(xué)參數(shù)(n = 6,x±s )
權(quán)利要求
1.一種治療腦部疾病的鼻腔給藥凝膠制劑，其特征在于所述制劑以水為溶劑，含有桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188 ；所述制劑的相轉(zhuǎn)變溫度為 25 35°C ；以所述制劑的重量為基準(zhǔn)，桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷占1 5 %，泊洛沙姆407 占16 18%，泊洛沙姆188占0 5%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥凝膠制劑，其特征在于所述泊洛沙姆188占所述制劑總重量的2.5%。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥凝膠制劑，其特征在于所述桅子總環(huán)烯醚萜苷中桅子苷的含量不少于25%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鼻腔給藥凝膠制劑，其特征在于所述桅子總環(huán)烯醚萜苷通過如下方法制備取桅子粗粉，加6 8倍水煎煮3次，每次30 90分鐘，濾過，合并煎煮液，濃縮至每 Iml相當(dāng)Ig藥材的稠膏狀，加入乙醇至含醇量40 70%，放置M小時，取上清液，回收乙醇，再濃縮至每Iml相當(dāng)2g藥材的稠膏，加入乙醇至含醇量70 80%，放置M小時，濾過， 濾液濃縮至60°C相對密度為1. 05 1. 10的清膏，噴霧干燥，即得。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥凝膠制劑，其特征在于所述制劑還含有滲透壓調(diào)節(jié)劑、PH調(diào)節(jié)劑、保濕劑、防腐劑或抑菌劑中的一種或幾種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥凝膠制劑，其特征在于以所述制劑的重量為基準(zhǔn)， 所述制劑由2%的桅子苷，16%的泊洛沙姆407,2. 5%的泊洛沙姆188,0. 2%尼泊金乙酯， 0. 9%氯化鈉，和剩余量的水組成；所述制劑的相轉(zhuǎn)變溫度為25 33°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一權(quán)利要求所述的鼻腔給藥凝膠制劑，其特征在于所述制劑裝入鼻用吸入裝置制成噴霧劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一權(quán)利要求所述的鼻腔給藥凝膠制劑，其特征在于所述腦部疾病是指腦出血及其后遺癥、腦栓塞及其后遺癥、血管性癡呆和病毒性腦炎。
9.一種權(quán)利要求1所述的鼻腔給藥凝膠制劑的制備方法，包括如下步驟1)按照所述重量配比分別稱取桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷、泊洛沙姆407、泊洛沙姆188 ；2)將桅子苷或桅子總環(huán)烯醚萜苷溶解于水中，邊攪拌邊加入泊洛沙姆407和泊洛沙姆 188，使分散均勻，于4°C下放置M小時，使凝膠充分溶脹分散均勻得到澄明的溶液，即得。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種治療腦部疾病的鼻腔給藥凝膠制劑，所述制劑以水為溶劑，含有梔子苷或梔子總環(huán)烯醚萜苷、泊洛沙姆407和泊洛沙姆188；所述制劑的相轉(zhuǎn)變溫度為25～35℃；以所述制劑的重量為基準(zhǔn)，梔子苷或梔子總環(huán)烯醚萜苷占1～5％，泊洛沙姆407占16～18％，泊洛沙姆188占0～5％。優(yōu)選的是以所述制劑的重量為基準(zhǔn)，所述制劑由2％的梔子苷，16％的泊洛沙姆407，2.5％的泊洛沙姆188，0.2％尼泊金乙酯，0.9％氯化鈉，和剩余量的水組成；所述制劑的相轉(zhuǎn)變溫度為25～33℃。本發(fā)明通過調(diào)節(jié)制劑中成膠基質(zhì)的種類和比例，使凝膠制劑具有適宜的相轉(zhuǎn)變溫度，以溶液形式被噴入鼻腔以后，在體溫條件下迅速形成凝膠，從而延長梔子苷或梔子總環(huán)烯醚萜苷與鼻粘膜接觸的時間，增加藥物在腦組織中的分布。
文檔編號A61K31/7048GK102283801SQ201010202229
公開日2011年12月21日 申請日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者宋偉, 張海燕, 楊明, 汪建民, 胡鵬翼, 陳曉燕 申請人:江西中醫(yī)學(xué)院