專利名稱：一種¹⁸F標記納米粒子的制備方法及其應用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于18F標記技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一種18F陰離子與陽離子之間 強作用力標記納米粒子的方法及利用該方法制備的可用于正電子斷層掃描顯像的18F標記 納米造影劑，與已知的18F有機化學反應標記方法相比，該方法簡單、快速、標記效率高，其 制備的18F標記納米造影劑具有在一個粒子上標記多個18F,并實現(xiàn)先連接蛋白質(zhì)和核酸、后 標記18F的優(yōu)異效果。
背景技術(shù)：
超靈敏的分子影像技術(shù)在確定生物醫(yī)學研究和 臨床診斷相關(guān)的微量分子事件方 面正發(fā)揮著越來越重要的作用。正電子發(fā)射斷層掃描(PET)技術(shù)具有最高的活體成像靈敏 度，已經(jīng)用于臨床診斷。在眾多的正電子核素中，18F的半衰期約為llOmin，非常適合于臨床 診斷。目前，18F-FDG已經(jīng)廣泛地應用于臨床診斷如腫瘤篩查和術(shù)后評估。在眾多的18F標記方法中，都是以共價鍵的形式將18F連接探針分子上，該方法是 基于有機化學反應，目前制備18F探針的反應條件苛刻(如加熱條件下進行、存在有機溶劑 等)；通常需多步反應，采用HPLC進行產(chǎn)物的分離和純化，反應總產(chǎn)率很低；反應時間相對 較長，18F的利用率較低。例如，在標記多肽和蛋白質(zhì)常用中間體N-琥珀酰亞胺-4-[18F]氟 苯甲酸酯的總反應時間約為120min。因此發(fā)展快速、高效的18F標記方法具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種快速、簡便、高效的18F標記方法，該方法制備的探針 可用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)顯像。具體地，本發(fā)明利用18F陰離子與陽離子之間的強 作用力而將18F結(jié)合到納米材料的表面，制備出18F標記的納米材料，用于正電子發(fā)射斷層掃 描顯像。該方法具有簡單、快速、高效和低成本的優(yōu)點。本發(fā)明的目的是提供了正電子斷層掃描顯像的18F陰離子標記含有陽離子納米材 料的方法，它可以用于制備18F標記納米造影劑，可用于正電子發(fā)射斷層掃描(PET)顯像。本發(fā)明的18F標記方法是基于陰陽離子強相互作用將18F核素連接到納米造影劑 上，其中=18F核素的陰陽離子強相互作用包括第一主族(Li，Na, K)、第二主族元素(包括 Ca，Mg，Ba)、第三主族元素(包括B, Al)、第一副族元素(包括Sc，Y，La，Ce，Pr，Nd Sm, Eu， Gd，Tb，Dy，Ho，Er，Tm, Yb，Lu)、第二副族元素(包括Ti，Zr，Hf)與18F核素的作用，優(yōu)選第 二主族元素、第一副族元素、第二副族元素，最優(yōu)選第一副族元素；探針是指含有上述這些元素的金屬配合物和納米材料；納米材料為尺寸在I-IOOOnm且含有上述元素的顆粒，含有上述元素的顆粒可以 為氟化物顆粒、氧化物、復合氧化物、氫氧化物顆粒、硫化物、碳酸化合物顆粒、磷酸化合物 顆粒、鈦酸化合物顆粒、硼酸化合物顆粒，釩酸化合物，鎢酸化合物，或者是復合陽離子化合 物、復合陰離子化合物。其中，氟化物至少包括第一主族如LiF，NaF, KF ；第二主族如CaF2, MgF2, BaF2 ；第三主族如 BF3, AlF3,第一副族ScF3，YF3, LaF3, CeF3, CeF4, PrF3, NdF3, SmF3, EuF3, GdF3, TbF3, DyF3, HoF3, ErF3, TmF3, YbF3, LuF3 ；第二副族如 TiF4, ZrF4, HfF4 ；氧化物至少包括第三主族如Al2O3 ；第一副族如Sc2O3, La2O3, CeO2, Pr2O3, Nd2O3, Sm2O3, Eu2O3, Gd2O3, Tb2O3, Dy2O3, Ho2O3, Er2O3, Tm2O3, Yb2O3, Lu2O3 ；第二副族如 TiO2, ZrO2, HfO2 ；復合氧化物至少包括Sr2Ce04，Gd2Ti2O7,Sm2Sn(2_x)B' x07，Ce2Sn(2_x)B' x07，(B，= Fe，Co，Ni ;x = O 1. 0)，Dy(1_x)SrxCoO(3_y)，(Y0.97Eu0.03) 203 ；氫氧化物至少包括第二主族如Ca(OH)2, Mg(OH)2, Ba(OH)2 ；第一副族Sc (OH)3, Y (OH) 3，La (OH) 3，Ce (OH) 3，Ce (OH) 4，Pr (OH) 3，Nd (OH) 3，Sm (OH) 3，Eu (OH) 3，Gd (OH) 3，Tb (OH) 3， Dy (OH) 3，Ho (OH) 3，Er (OH) 3，Tm (OH) 3，Yb (OH) 3，Lu (OH) 3 ；第二副族如 Ti (OH) 4，Zr (OH) 4， Hf(OH)4 ；硫化物至少包括第二主族如CaS，MgS, BaS ；碳酸化合物至少包括第二主族如CaCO3, MgCO3, BaCO3 ；第一副族如Sc2 (CO3) 3， Y2(CO3)3, La2(CO3)3, Ce2(CO3)3, Pr2(CO3)3, Nd2(CO3)3, Sm2(CO3)3, Eu2(CO3)3, Gd2(CO3)3, Tb2 (CO3) 3，Dy2 (CO3) 3，Ho2 (CO3) 3，Er2 (CO3) 3，Tm2 (CO3) 3，Yb2 (CO3) 3，Lu2 (CO3) 3 ；第二畐U 族如 Ti(CO3)2, Zr (CO3)2, Hf (CO3) 2 ；磷酸化合物至少包括第二主族如Ca3(PO4)2, Mg3(PO4)2, Ba3(PO4)2 ；第一副族如 ScPO4, YPO4, LaPO4, CePO4, PrPO4, NdPO4, SmPO4, EuPO4, GdPO4, TbPO4, DyPO4, HoPO4, ErPO4, TmPO4, YbPO4, LuPO4 ；第二副族如 Ti3 (PO4) 4，Zr3 (PO4)4, Hf3 (PO4)4 ；鈦酸化合物至少包括第二主族如CaTiO3, MgTiO3, BaTiO3 ；第一副族:如 Sc2 (TiO3) 3 La2(TiO3)3, Ce2(TiO3)3, Pr2(TiO3)3, Nd2(TiO3)3, Sm2(TiO3)3, Eu2(TiO3)3, Gd2(TiO3)3, Tb2(TiO3)3, Dy2(TiO3)3, Ho2(TiO3)3, Er2(TiO3)3, Tm2(TiO3)3, Yb2(TiO3)3, Lu2 (TiO3)3 ；第二副族如 ZrTiO3, HfTiO3 ；硼酸化合物至少包括第二主族如Ca3 (BO3)2，Mg3 (BO3)2，Ba3(BO3)2 ；第一主族如 LaBO3, CeBO3, PrBO3, NdBO3, SmBO3, EuBO3, GdBO3, TbBO3, DyBO3, HoBO3, ErBO3, TmBO3, YbBO3, LuBO3 ；第二副族如 Ti (BO3)2，Zr (BO3)2，Hf(BO3)2 ；釩酸化合物至少包括第二主族如Ca3(VO4)2, Mg3(VO4)2, Ba3(VO4)2，第一副族 ScVO4, YVO4, LaVO4, CeVO4, PrVO4, NdVO4, SmVO4, EuVO4, GdVO4, TbVO4, DyVO4, HoVO4, ErVO4, TmVO4, YbVO4, LuVO4 ；第二副族如 Ti3 (VO4)4，Zr3 (VO4)4，Hf3 (VO4)4 ；鎢酸化合物至少包括第二主族如CaWO4, MgffO4, BaffO4 ；第一副族如La6W2O15, Ce2WO6, Pr2 (WO4)3, Nd2WO6, Sm2WO6, Eu2 (WO4)3, Gd2WO6, Tb2 (WO4)3, Dy2WO6, Ho2(WO4)3, Er2WO6, Tm2 (WO4) 3，Yb2WO6, Lu2 (WO4) 3 ；第二副族如 Ti3 (WO4)4, Zr3 (WO4)4, Hf3 (WO4) 4 ；復合陽離子化合物至少包括第一副族Li鹽如LiScF4, LiLaF4, LiCeF4, LiPrF4, LiNdF4, LiSmF4, LiEuF4, LiGdF4, LiTbF4, LiDyF4, LiHoF4, LiErF4, LiTmF4, LiYbF4, LiLuF4 ；第 一副族 Na 鹽如 NaScF4, NaLaF4, NaCeF4, NaPrF4, NaNdF4, NaSmF4, NaEuF4, NaGdF4, NaTbF4, NaDyF4, NaHoF4, NaErF4, NaTmF4, NaYbF4, NaLuF4 ；第一副族 K 鹽如 KScF4, KLaF4, KCeF4, KPrF4, KNdF4, KSmF4, KEuF4, KGdF4, KTbF4, KDyF4, KHoF4, KErF4, KTmF4, KYbF4, KLuF4 ；第一副族 NH4 鹽NH4ScF4, NH4LaF4, NH4CeF4, NH4PrF4, NH4NdF4, NH4SmF4, NH4EuF4, NH4GdF4, NH4TbF4, NH4DyF4, NH4HoF4, NH4ErF4, NH4TmF4, NH4YbF4, NH4LuF4 ；
復合陰離子化合物至少包括第一副族OF鹽如ScOF, YOF, LaOF, CeOF, PrOF, NdOF, SmOF, EuOF, GdOF, TbOF, DyOF, HoOF, ErOF, TmOF, YbOF, LuOF ；第一畐O族(OH)CO3 鹽， Sc (OH) CO3, Y (OH) CO3, La (OH) CO3, Ce (OH) CO3, Pr (OH) CO3, Nd (OH) CO3, Sm (OH) CO3, Eu (OH) CO3, Gd (OH) CO3, Tb (OH) CO3, Dy (OH) CO3, Ho (OH) CO3, Er (OH) CO3, Tm (OH) CO3, Yb (OH) CO3, Lu (OH) CO3 ；本發(fā)明的上述這些元素的金屬配合物和納米材料的制備過程如下在一定溫度 下，將含有上述元素的納米材料與18F核素溶液混勻0 2小時，即制備出18F標記的納米材 料，所述一定溫度為常溫至不破壞納米材料理化性狀的最高溫度。按照上述方法制備得到的目的材料無需純化，或者可用本領(lǐng)域常規(guī)的分離和純化方法(如離心等)得到純品。按照本發(fā)明的方法合成的18F標記的納米材料具有很好的正電子顯像功能，可用 于活體顯像。為了研究幾種納米粒子的18F標記能力，水溶性Lu2O3納米粒子、表面為壬二酸的 NaLuF4納米晶及表面為壬二酸的摻雜了 20mol% Yb3+和2mol% Er2+的NaLuF4納米晶(即 UCNPs，粒徑 14nm)分別與18F_混合，室溫放置lOmin。取18F_和UCNPs混合溶液點樣到TLC 條(聚酰胺薄膜)上，生理鹽水展開，經(jīng)過放射自顯影(如圖1)可見18Γ和UCNPs混合物 在點樣原點有很強的放射性信號，而游離的18Γ的放射性信號位于溶劑前沿。由于UCNPs不 隨展開劑向前運動而停留在點樣原點，所以這一現(xiàn)象說明18Γ和UCNPs混合溶液中的大多 數(shù)18Γ已經(jīng)被結(jié)合到UCNPs上。用離心和反復洗滌的方法將游離的18Γ和納米粒子分離之 后，Lu2O3^ NaLuF4及UCNP納米粒子表現(xiàn)出強烈的放射性信號，可以用放射性同位素成像方 法直接顯像(圖2)。分別測量固體(納米粒子)和液體的放射性強度可知分別有45. 3%, 89. 8%禾口 89. 4%的18Γ結(jié)合至Ij Lu2O3、NaLuF4及UCNP納米粒子上(圖2)。對照實驗中，其他幾種材料如SiO2、介孔SiO2納米囊泡、ZnO, ZrO2納米粒子及活 性炭經(jīng)過相同條件18F_處理后放射性強度都很低(圖2)。特別值得注意的是，具有高吸附 能力的介孔SiO2納米囊泡(孔容為0. 9cm3/g,比表面積為300m2/g)和活性炭的18F標記率 分別為2. 05%和5. 23%，說明物理吸附對提高納米材料的18F標記率沒有明顯作用。此外， SiO2包覆的UCNPs的18F標記率也很低，說明18Γ和UCNPs表面Lu3+的直接作用對18F_結(jié)合 非常關(guān)鍵。因此，18F-是通過18F_和Lu3+的特異性的無機化學反應而被快速有效地偶聯(lián)到材 料表面上。


圖1. 18F-標記表面為壬二酸的摻雜了 20mol % Yb3+和2mol % Er2+的NaLuF4納米 晶的放射性自顯影；圖2.幾種納米材料(各5mg)分別和18F_ ( 11. IMBq, 1. 75X 10_10mol)在蒸餾水 中混合，室溫放置lOmin，離心，水洗三次后所得固體放射性核素成像；圖3. 18F-標記NaGdF4納米材料用于正電子發(fā)射斷層掃描顯像；圖4. 18F-標記Gd(OH)3納米材料用于正電子發(fā)射斷層掃描顯像；圖5. 18F-標記NaLuF4納米材料用于正電子發(fā)射斷層掃描顯像；圖6. 18F-標記LaF3納米材料用于正電子發(fā)射斷層掃描顯像。
具體實施例方式下面給出了本發(fā)明化合物的具體實施例，它們用實例詳細說明本發(fā)明，但對本發(fā) 明不構(gòu)成任何限制。本實施例中所用的原料均為已知物質(zhì)，可以有商業(yè)途徑獲得，或者可按 照本領(lǐng)域已知方法制備。實施例1 :18F-標記CaF2納米材料的合成5mg的顆粒層次約為IOOnm的CaF2納米材料加入到500 μ L 18F_溶液( 1. OmCi)， 振蕩Imin后，14，000轉(zhuǎn)/min轉(zhuǎn)速度離心，吸出上清液。標記率=固體/(固體+液 體)*100%。再向固體加入ImL蒸餾水，振蕩Imin后離心 ，14，000轉(zhuǎn)/min轉(zhuǎn)速度離心，吸出上 清液；用活度計分別測固體和液體部分的放射性強度。純度=固體/(固體+液體)*100%。樣品加入ImL PBS，超聲分散，在2h后分別離心，吸出上清液，用活度計分別測固 體和液體部分的放射性強度。2小時穩(wěn)定性=固體/ (固體+液體)*100%。結(jié)果顯示標記率為89. 36 %，純度為90. 0 %，2h穩(wěn)定性為70. 0 %。實施例2 =18F-標記LiF納米材料的合成該材料粒徑為70nm，標記溫度62 °C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為61. 76%，純度為72. 1 %，2h穩(wěn)定性為81. 0%。實施例3 =18F-標記AlF3納米材料的合成該材料粒徑為lOnm，標記溫度為100°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為78. 76 %，純度為92.1%，2h穩(wěn)定性為90. 1 %。實施例4 =18F-標記ScF3納米材料的合成該材料粒徑為50nm，標記溫度為45°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為56. 76 %，純度為77.4%，2h穩(wěn)定性為31.0%。實施例5 =18F-標記TiF4納米材料的合成該材料粒徑為60nm，標記溫度為40 V。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為63. 66 %，純度為77.6%，2h穩(wěn)定性為68. O %。
實施例6 =18F-標記Al2O3納米材料的合成該材料粒徑為500nm，標記溫度為60°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為63. 43 %，純度為72.5%，2h穩(wěn)定性為71.3%。實施例7 =18F-標記Sc2O3納米材料的合成該材料粒徑為700nm，標記溫度為20°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為63. 46 %，純度為88. 15 %，2h穩(wěn)定性為84. O %。實施例8 =18F-標記TiO2 Ce納米材料的合成該材料粒徑為900nm，標記溫度為20°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為73. 76%，純度為62. 4%，2h穩(wěn)定性為61.1%。實施例9 =18F-標記Sr2CeO4納米材料的合成 該材料粒徑為550nm，標記溫度為30°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為53. 76%，純度為72. l%，2h穩(wěn)定性為71. 1%。實施例10 =18F-標記Ca (OH) 2納米材料的合成該材料粒徑為950nm，標記溫度為40°C。其余標記過程同實施例1。
結(jié)果顯示標記率為63. 46%，純度為72. 6%,2h穩(wěn)定性為41. 0%。實施例11 :18F-標記Gd (OH) 3納米材料的合成該材料粒徑為580nm，標記溫度為60°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為63. 56 %，純度為72.7%，2h穩(wěn)定性為71.0%。實施例12 =18F-標記Ti (OH) 4納米材料的合成該材料粒徑為540nm，標記溫度為90°C。其余標記過程同實施例1。
結(jié)果顯示標記率為53. 56 %，純度為72.8%，2h穩(wěn)定性為66. 5 %。實施例13 =18F-標記LiF納米材料的合成該材料粒徑為150nm，標記溫度為90°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為55. 76%，純度為72. 7%，2h穩(wěn)定性為61. 7%。實施例14 =18F-標記CaS納米材料的合成該材料粒徑為350nm，標記溫度為70°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為66. 76 %，純度為72.7%，2h穩(wěn)定性為71.0%。實施例15 =18F-標記CaCO3納米材料的合成該材料粒徑為660nm，標記溫度為40°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為53. 56 %，純度為62.1%，2h穩(wěn)定性為71.6%。
實施例16 =18F-標記Sc2 (CO3) 3納米材料的合成該材料粒徑為800nm，標記溫度為40°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為77.5%，純度為62.1%，2h穩(wěn)定性為71.6%。實施例17 =18F-標記Ir (CO3) 2納米材料的合成該材料粒徑為850nm，標記溫度為20°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為63. 76 %，純度為52.5%，2h穩(wěn)定性為73.2%。實施例18 =18F-標記Mg3 (PO4) 2納米材料的合成該材料粒徑為760nm，標記溫度為90°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為43. 56%，純度為72. 1 %，2h穩(wěn)定性為81. 0%。實施例19 =18F-標記YPO4納米材料的合成該材料粒徑為770nm，標記溫度為60°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為92. 99%，純度為98. 19%，2h穩(wěn)定性為84. 17%。實施例20 =18F-標記Hf3 (PO4) 4納米材料的合成該材料粒徑為460nm，標記溫度為70°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為97. 91%，純度為99. 29%, 2h穩(wěn)定性為73. 27%。實施例21 =18F-標記CaCO3納米材料的合成該材料粒徑為590nm，標記溫度為50°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為75. 91 %，純度為79. 21 %，2h穩(wěn)定性為73. 57%。實施例22 =18F-標記BaTiO3納米材料的合成該材料粒徑為790nm，標記溫度為100°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為92. 91%，純度為96. 21%，2h穩(wěn)定性為75. 57%。實施例23 =18F-標記Sm2 (TiO3) 3納米材料的合成該材料粒徑為540nm，標記溫度為90°C。其余標記過程同實施例1。
結(jié)果顯示標記率為95.91%，純度為97. 28%, 2h穩(wěn)定性為77.17%。實施例24 =18F-標記&Ti03納米材料的合成該材料粒徑為380nm，標記溫度為80°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為88. 91 %，純度為93. 28%, 2h穩(wěn)定性為71.97%。實施例25 =18F-標記Mg3 (BO3) 2納米材料的合成該材料粒徑為260nm，標記溫度為30°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為89. 91 %，純度為95. 98%, 2h穩(wěn)定性為65. 27%。實施例26 =18F-標記PrBO3納米材料的合成該材料粒徑為290nm，標記溫度為70°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為85.91%,純度為93. 98%, 2h穩(wěn)定性為71.27%。實施例27 =18F-標記ττ (BO3) 2納米材料的合成該材料粒徑為670nm，標記溫度為60°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為86. 91 %，純度為94. 98%, 2h穩(wěn)定性為93. 27%。實施例28 =18F-標記Mg3 (VO4) 2納米材料的合成該材料粒徑為920nm，標記溫度為50°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為87.91%,純度為97. 98%,2h穩(wěn)定性為73. 17%.實施例29 =18F-標記LaVO4納米材料的合成 該材料粒徑為1 lOnm，標記溫度為20°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為83. 21%，純度為97. 58%，2h穩(wěn)定性為93. 12%。實施例30 =18F-標記Zr3 (VO4) 4納米材料的合成該材料粒徑為20nm，標記溫度為10°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為86. 41%，純度為92. 58%, 2h穩(wěn)定性為80. 12%。實施例31 =18F-標記Zr3 (VO4) 4納米材料的合成該材料粒徑為40nm，標記溫度為30°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為83. 11%，純度為92. 32%，2h穩(wěn)定性為77. 17%。實施例32 =18F-標記BaWO4納米材料的合成該材料粒徑為90nm，標記溫度為20°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為81. 11%，純度為82. 32%，2h穩(wěn)定性為81. 17%。實施例33 =18F-標記Nd2WO6納米材料的合成該材料粒徑為160nm，標記溫度為90°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為89. 11%，純度為92. 32%，2h穩(wěn)定性為77.17%。實施例34 =18F-標記Ti3 (WO4) 4納米材料的合成該材料粒徑為450nm，標記溫度為100°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為87. 16%，純度為90. 12%，2h穩(wěn)定性為87. 29%。實施例35 =18F-標記LiLaF4納米材料的合成該材料粒徑為230nm，標記溫度為50°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為83. 19%，純度為88. 12%，2h穩(wěn)定性為80. 27%。實施例36 =18F-標記NaNdF4納米材料的合成該材料粒徑為270nm，標記溫度為80°C。其余標記過程同實施例1。
結(jié)果顯示標記率為85.11%，純度為97. 62%, 2h穩(wěn)定性為71.63%。實施例37 =18F-標記KSmF4納米材料的合成該材料粒徑為820nm，標記溫度為70°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為97. 11%，純度為97. 62%, 2h穩(wěn)定性為72. 54%。實施例38 =18F-標記NH4GdF4納米材料的合成該材料粒徑為770nm，標記溫度為30°C。其余標記過程同實施例1。
結(jié)果顯示標記率為97.51%，純度為97. 83%, 2h穩(wěn)定性為74. 83%。實施例39 =18F-標記NaGdF4: Yb，Er納米材料的合成 該材料粒徑為730nm，標記溫度為60°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為93. 04%，純度為89. 55%, 2h穩(wěn)定性為88. 54%。實施例40 =18F-標記Eu (OH) CO3納米材料的合成該材料粒徑為220nm，標記溫度為70°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記率為62.11%，純度為85.0%，2h穩(wěn)定性為77. 54 %。實施例41 =18F-標記NaGdF4納米材料用于正電子發(fā)射斷層掃描顯像該材料粒徑為30nm，標記溫度為20°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記 率為89. 36 %，純度為90.0%, 2h穩(wěn)定性為87. 27 %。18F-標記樣品固體加入0. 25mL生理鹽水，配成 200μ Ci/ΙΟΟμ L的溶液，即為顯 像實驗用的放射性納米材料。尾靜脈注射后，microPET成像檢測結(jié)果顯示材料主要分布于 肝脾兩組織，與熒光活體成像結(jié)果相同，提示標記后的納米材料可以作為正電子發(fā)射斷層 掃描顯像成像造影劑(圖3)。實施例42 =18F-標記Gd(OH)3納米材料用于正電子發(fā)射斷層掃描顯像該材料粒徑為30nm，標記溫度為20°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記 率為86. 04 %，純度為88. 53%,2h穩(wěn)定性為76. 04 %。18F_標記樣品固體加入0. 25mL生理鹽水，配成 200μ Ci/ΙΟΟμ L的溶液，即為顯 像實驗用的放射性納米材料。體內(nèi)實驗過程同實施例23，micr0PET成像檢測結(jié)果顯示材料 可以作為正電子發(fā)射斷層掃描顯像成像造影劑(圖4)。實施例43 =18F-標記NaLuF4納米材料用于正電子發(fā)射斷層掃描顯像該材料粒徑為40nm，標記溫度為20°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記 率為93. 04%，純度為89. 55%，2h穩(wěn)定性為88. 54%。18F_標記樣品固體加入0. 25mL生理鹽水，配成 200μ Ci/ΙΟΟμ L的溶液，即為顯 像實驗用的放射性納米材料。體內(nèi)實驗過程同實施例23，micr0PET成像檢測結(jié)果顯示材料 可以作為正電子發(fā)射斷層掃描顯像成像造影劑(圖5)。實施例44 =18F-標記LaF3納米材料用于正電子發(fā)射斷層掃描顯像該材料粒徑為220nm，標記溫度為70°C。其余標記過程同實施例1。結(jié)果顯示標記 率為91. 55%，純度為88. 15%，2h穩(wěn)定性為81. 54%。18F_標記樣品固體加入0. 25mL生理鹽水，配成 200μ Ci/ΙΟΟμ L的溶液，即為顯 像實驗用的放射性納米材料。體內(nèi)實驗過程同實施例23，micr0PET成像檢測結(jié)果顯示材料 可以作為正電子發(fā)射斷層掃描顯像成像造影劑(圖6)。積極效果
本發(fā)明的18F_標記正電子發(fā)射納米造影劑是基于18F與納米材料中含有的某些元 素的強相互作用，這些元素為第二主族元素(包括Ca，Mg，Ba)、第三主族元素(包括B，A1)、 第一副族元素(包括 Sc，Y，La，Ce，Pr，Nd，Pm，Sm，Eu，Tb，Gd，Dy，Ho，Er，Tm，Yb)、第二副族 元素(包括Ti，Zr, Hf)。含有上述這些元素的納米材料具有高的表面積，容易吸附18Γ并 18F-形成強的相互作用，使18F_快速、高效地結(jié)合到納米材料的表面，從而制備得到18F標記 納米造影劑。如實施例4給出的18F標記達到93. 04%,制備過程簡單，加入18F_后室溫搖勻 后即可使用，無需分離，18Γ標記正電子發(fā)射造影劑最方便、最省時的制備方法。因此，用此 18F標記方法可生產(chǎn)更豐 富的18F_標記正電子發(fā)射造影劑。
權(quán)利要求
一種18F標記納米材料的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟在一定溫度下，將含有陽離子元素的納米材料與18F核素溶液混勻0～2小時，即制備出18F標記的納米材料，所述所述一定溫度為常溫至不破壞納米材料理化性狀的最高溫度。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的18F標記納米材料的制備方法，其特征在于18F通過陰陽離子 強相互作用連接到納米材料上。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的18F標記納米材料的制備方法，其特征在于18F核素的陰陽離 子相互作用，陽離子包括第二主族元素，為Ca、Mg、Ba ；第三主族元素，為B、A1 ；第一副族元 素，為 Sc、Y、La、Ce、Pr、Nd、Sm、Eu、Gd、Tb、Dy、Ho、Er、Tm、Yb、Lu ；第二副族元素，為 Ti、Zr、 Hf的陽離子。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的18F標記納米材料的制備方法，其特征在于18F核素的陰陽離 子相互作用，陽離子優(yōu)選第二主族元素、第一副族元素或第二副族元素的陽離子。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的18F標記納米材料的制備方法，其特征在于18F核素的陰陽離 子相互作用，陽離子優(yōu)選第一副族元素的陽離子。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的18F標記納米材料的制備方法，其特征在于納米材料為尺寸在 l-1000nm且含有上述元素的顆粒，含有上述元素的顆?？梢詾榉镱w粒、氧化物、復合氧 化物、氫氧化物顆粒、硫化物、碳酸化合物顆粒、磷酸化合物顆粒、鈦酸化合物顆粒、硼酸化 合物顆粒、釩酸化合物、鎢酸化合物、復合陽離子化合物或復合陰離子化合物，其中，氟化物至少包括第一主族LiF、NaF、KF ；第二主族CaF2、MgF2、BaF2 ；第三主族BF3、 A1F3 ；第一副族:ScF3> YF3、LaF3、CeF3、CeF4、PrF3、NdF3、SmF3、EuF3、GdF3、TbF3、DyF3、HoF3、 ErF3、TmF3、YbF3、LuF3 ；第二副族TiF4、ZrF4, HfF4 ；氧化物至少包括第三主族:A1203 ；第一副族Sc203、La203、Ce02、Pr203> Nd203、Sm203、 Eu203、Gd203、Tb203、Dy203、Ho203、Er203、Tm203、Yb203、Lu203 ；第二副族Ti02、Zr02、Hf02 ；復合氧化物至少包括Sr2Ce04、Gd2Ti207、Sm2Sn(2_x)B' x07、Ce2Sn(2_x)B' x07、(B，= Fe， Co，Ni ;x = 0 1. 0)、Dy(1_x)SrxCoO(3_y)、(Y0.97Eu0.03) 203 ；氫氧化物至少包括第二主族Ca(0H)2、Mg(0H)2、Ba(0H)2 ；第一副族Sc (0H) 3、Y (0H) 3、 La(OH)3、Ce(OH)3、Ce(OH)4、Pr(OH)3、Nd(OH)3、Sm(OH)3、Eu(OH)3、Gd(OH)3、Tb(OH)3、Dy(OH)3、 Ho (OH) 3、Er (OH) 3、Tm (OH) 3、Yb (OH) 3、Lu (OH) 3 ；第二副族Ti (OH) 4、Zr (OH) 4、Hf (OH) 4 ；硫化物至少包括第二主族CaS、MgS、BaS ；碳酸化合物至少包括第二主族CaC03、MgC03、BaC03 ；第一副族Sc2(C03)3、Y2(C03)3、 La2 (C03) 3、Ce2 (C03) 3、Pr2 (C03) 3、Nd2 (C03) 3、Sm2 (C03) 3、Eu2 (C03) 3、Gd2 (C03) 3、Tb2 (C03) 3、 Dy2 (C03) 3、Ho2 (C03) 3、Er2 (C03) 3、Tm2 (C03) 3、Yb2 (C03) 3、Lu2 (C03) 3 ；第 二 畐ij 族Ti (C03) 2、 Zr (C03)2,Hf (C03)2 ；磷酸化合物至少包括第二主族:Ca3(P04)2、Mg3(P04)2、Ba3(P04)2 ；第一副族ScP04、 YP04、LaP04、CeP04、PrP04、NdP04、SmP04、EuP04、GdP04、TbP04、DyP04、HoP04、ErP04、TmP04、YbP04、 LuP04 ；第二副族:Ti3 (P04) 4、Zr3 (P04) 4、Hf3 (P04) 4 ；鈦酸化合物至少包括第二主族:CaTi03、MgTi03、BaTi03 ；第一副族:Sc2(Ti03)3、 La2(Ti03)3、Ce2(Ti03)3、Pr2 (Ti03) 3> Nd2(Ti03)3、Sm2(Ti03)3、Eu2(Ti03)3、Gd2(Ti03)3、 Tb2(Ti03)3、Dy2(Ti03)3、Ho2(Ti03)3、Er2(Ti03)3、Tm2(Ti03)3、Yb2(Ti03)3、Lu2(Ti03)3 ；第二副 族ZrTi03、HfTi03 ；硼酸化合物至少包括第二主族:Ca3(B03)2、Mg3(B03)2、Ba3(B03)2 ；第一主族LaB03、 CeB03、PrB03> NdB03、SmB03、EuB03、GdB03、TbB03、DyB03、HoB03、ErB03、TmB03、YbB03、LuB03 ；第 二副族:Ti(B03)2,Zr (B03)2,Hf(B03)2 ；釩酸化合物至少包括第二主族Ca3(V04)2、Mg3(V04)2、Ba3(V04)2 ；第一副族ScV04、 YV04、LaV04、Ce V04、PrV04、NdV04、SmV04、EuV04、GdV04、TbV04、DyV04、Ho V04、ErV04、TmV04、YbV04、 LuV04 ；第二副族:Ti3 (V04) 4、Zr3 (V04) 4、Hf3 (V04) 4 ；鎢酸化合物至少包括第二主族CaW04、MgW04、Baff04 ；第一副族La6W2015、Ce2W06、 Pr2 (W04) 3、Nd2W06、Sm2W06、Eu2 (W04) 3、Gd2W06、Tb2 (W04) 3、Dy2W06、Ho2 (W04) 3、Er2W06, Tm2 (W04) 3、 Yb2W06、Lu2 (W04) 3 ；第二副族:Ti3 (W04) 4、Zr3 (W04) 4、Hf3 (W04) 4 ；復合陽離子化合物至少包括第一副族Li鹽LiScF4、LiLaF4、LiCeF4、LiPrF4、LiNdF4、 LiSmF4、LiEuF4、LiGdF4、LiTbF4、LiDyF4、LiHoF4、LiErF4、LiTmF4、LiYbF4、LiLuF4 ；第一苜ij方矣 Na 鹽NaScF4、NaLaF4、NaCeF4、NaPrF4、NaNdF4、NaSmF4、NaEuF4、NaGdF4、NaTbF4、NaDyF4、NaHoF4、 NaErF4、NaTmF4、NaYbF4、NaLuF4 ；第一副族 K 鹽KScF4、KLaF4、KCeF4、KPrF4、KNdF4、KSmF4、 KEuF4、KGdF4、KTbF4、KDyF4、KHoF4、KErF4、KTmF4、KYbF4、KLuF4 ；第一副族 NH4 鹽NH4ScF4、 NH4LaF4、NH4CeF4、NH4PrF4、NH4NdF4、NH4SmF4、NH4EuF4、NH4GdF4、NH4TbF4、NH4DyF4、NH4HoF4、 NH4ErF4、NH4TmF4、NH4YbF4、NH4LuF4 ；復合陰離子化合物至少包括第一副族OF鹽ScOF、YOF、LaOF、CeOF、PrOF、NdOF、SmOF、 EuOF、GdOF、TbOF、DyOF、HoOF、ErOF、TmOF、YbOF、LuOF ；第一副族(OH) C03 鹽Sc(0H)C03、 Y (OH) C03、La (OH) C03、Ce (OH) C03、Pr (OH) C03、Nd (OH) C03、Sm (OH) C03、Eu (OH) C03、Gd (OH) C03、 Tb (OH) C03、Dy (OH) C03、Ho (OH) C03、Er (OH) C03、Tm (OH) C03、Yb (OH) C03、Lu (OH) C03。
7. —種權(quán)利要求1至6所述的18F標記納米材料的制備方法制備的18F標記納米材料 制劑用于正電子發(fā)射斷層掃描顯像的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于18F標記技術(shù)領(lǐng)域，更具體地，本發(fā)明涉及一種18F陰離子與陽離子之間強作用力標記納米粒子的方法及利用該方法制備的可用于正電子斷層掃描顯像的18F標記納米造影劑，與已知的18F有機化學反應標記方法相比，該方法簡單、快速、標記效率高，其制備的18F標記納米造影劑具有在一個粒子上標記多個18F，并實現(xiàn)先連接蛋白質(zhì)和核酸、后標記18F的優(yōu)異效果。
文檔編號A61K101/02GK101862463SQ20101020227
公開日2010年10月20日 申請日期2010年6月17日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月17日
發(fā)明者余夢曉, 周晶, 孫筠, 李富友 申請人:復旦大學