專利名稱：含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及術(shù)后防粘連材料及其制備方法，特別是一種含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù) 合凝膠術(shù)后防粘連材料及其制備方法。該含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料 的制備方法屬于生物醫(yī)用材料領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
術(shù)后粘連既是外科領(lǐng)域常見的臨床現(xiàn)象，也是手術(shù)愈合過程必然發(fā)生的病理生理 過程。作為臨床的常見現(xiàn)象，外科術(shù)后粘連可導(dǎo)致嚴(yán)重的臨床并發(fā)癥，如腸梗阻、腹腔和盆 腔疼痛、不育癥等，增加再次手術(shù)的困難以及發(fā)生進(jìn)一步并發(fā)癥的潛在危險(xiǎn)。預(yù)防粘連的目的是消滅或減少粘連發(fā)生的嚴(yán)重程度和范圍，進(jìn)而防止由粘連引發(fā) 的并發(fā)癥出現(xiàn)。目前，已上市防手術(shù)后粘連制劑雖然有一定效果，但仍存在使用不方便，在 體內(nèi)不易降解，需手術(shù)取出等缺點(diǎn)。而目前臨床上經(jīng)常使用的防粘連制劑尚存在一些不足， 如分子量不夠大，濃度較低，體內(nèi)滯留時(shí)間短，有的劑型不易進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)等。更重要的 是，現(xiàn)階段國內(nèi)外正在使用或者開發(fā)的防粘連制劑都只能減輕粘連的范圍或者強(qiáng)度，而不 能完全的消除粘連的形成。例如美國Genzyme Corporation. Ethicon. Inc.等大制藥廠推 出的可降解薄膜，現(xiàn)在已大量應(yīng)用于臨床，但療效不佳，使用后對(duì)于手術(shù)引起的并發(fā)癥沒有 起到改善作用。綜上所述，傳統(tǒng)的術(shù)后防粘連材料都具有比較明顯的缺點(diǎn)。本技術(shù)很好地解決了 上述問題，制備簡單，生物相容性好，效果顯著。本技術(shù)所用材料成分未見報(bào)道，是一種新型 的術(shù)后防粘連材料。透明質(zhì)酸Hyaluronic acid是細(xì)胞外基質(zhì)的主要的蛋白多糖GAG成份，在人體中 廣泛分布。它是構(gòu)成人體細(xì)胞間質(zhì)、眼玻璃體、關(guān)節(jié)滑液等結(jié)締組織的主要成分，在體內(nèi)發(fā) 揮保水、維持細(xì)胞外空間、調(diào)節(jié)滲透壓、潤滑、促進(jìn)細(xì)胞修復(fù)的重要生理功能。透明質(zhì)酸分子 中含有大量的羧基和羥基，在水溶液中形成分子內(nèi)和分子間的氫鍵，這使其具有強(qiáng)大的保 水作用，可結(jié)合自身400倍以上的水；在較高濃度時(shí)，由于其分子間作用形成的復(fù)雜的三級(jí) 網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，其水溶液又具有顯著的粘彈性。透明質(zhì)酸作為細(xì)胞間基質(zhì)的主要成分，直接參與 細(xì)胞內(nèi)外電解質(zhì)交流的調(diào)控，發(fā)揮物理和分子信息的過濾器作用。大分子透明質(zhì)酸對(duì)細(xì)胞 移動(dòng)、增殖、分化及吞噬功能有抑制作用，小分子透明質(zhì)酸則有促進(jìn)作用。透明質(zhì)酸用于預(yù) 防術(shù)后粘連和促進(jìn)皮膚傷口的愈合。透明質(zhì)酸與其它藥物反應(yīng)形成的化合物對(duì)藥物發(fā)揮緩 釋作用，可達(dá)到定向和定時(shí)釋放的目的。透明質(zhì)酸在醫(yī)療應(yīng)用方面具有很多優(yōu)點(diǎn)透明質(zhì)酸的重復(fù)二糖單元在所有物種和 組織中都是一致的，因此不會(huì)導(dǎo)致透明質(zhì)酸分子自身的免疫排斥；透明質(zhì)酸的聚陰離子，大 分子量和線性無分支結(jié)構(gòu)等物理化學(xué)特性，使得透明質(zhì)酸溶液具有高度的粘彈性；人體各 系統(tǒng)都存在對(duì)透明質(zhì)酸代謝的有效途徑。曲尼斯特(tranilast)又名N23p，4p2 二甲氧基苯丙烯氨苯甲酸，已被證實(shí)能夠很
3好的抑制纖維化和抑制炎癥。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種制備簡單，生物相容性好，效果顯著的含鈣離子和透 明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料及其制備方法，彌補(bǔ)現(xiàn)有技術(shù)存在的不足。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料，包括透明質(zhì)酸、CaC12、曲 尼斯特、去離子水。所述的透明質(zhì)酸、CaC12、曲尼斯特和去離子水的重量比為0. 01 10 0.01 10 0.01 10 100?？商娲姆桨甘撬鐾该髻|(zhì)酸為透明質(zhì)酸衍生物；所述CaCl2可替換為檸檬酸 鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣或乳酸鈣等鈣鹽；所述曲尼斯特可替代為異丁苯丙酸、金屬鋅蛋 白酶、尿激酶、林格溶液、肝素鈉、雙香豆素、氟尿嘧啶、右旋糖苷或硫酸右旋糖等防粘連藥 物。本發(fā)明的另一目的在于提供含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料的 制備方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料的制備方法，包括如下步驟1將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到0. 1 20襯％的透明質(zhì)酸溶液A ；2將0. 1 10wt% CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分 混合得到混合凝膠B，CaCl2溶液和透明質(zhì)酸溶液A的體積比為0. 01 20 100 ；3將B凍干，壓成粉末C ；4將上述粉末C臭氧消毒2次；5將上述粉末C和曲尼斯特藥物粉末按0.01 10 1的重量比例混合后，溶于去 離子水中，充分?jǐn)嚢璧玫胶}離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。更優(yōu)的方案是步驟3、4、5替代為步驟6 在混合凝膠B中加入曲尼斯特藥物粉 末，并充分?jǐn)嚢瑁吹玫胶}離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。可替代的方案是步驟2、3、4、5替代為步驟7 將曲尼斯特藥物粉末按0. 01 IOg IOOml的比例加入透明質(zhì)酸溶液A中得到渾濁液B，而后將0. 1 IOwt % CaCl2溶液 逐滴加入B中，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘 連材料，CaCl2溶液和B的體積比為0.01 20 100?？商娲姆桨甘遣襟E3也可以采用高溫干燥、風(fēng)干等常見的干燥方法?？商娲姆桨甘遣襟E4中消毒方法可以采用紫外照射、Co60照射等其他消毒方 法。本發(fā)明專利與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有如下優(yōu)點(diǎn)和有益效果CaCl2的安全性能良好，對(duì)人體無害。適量的CaCl2對(duì)得到性能良好的復(fù)合凝膠術(shù) 后防粘連材料有幫助。所得復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料的物理化學(xué)性能滿足術(shù)后防粘連的需要，易于附著 在傷口表面。在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛，能夠顯著防止術(shù)后防粘連。本制備方法配方簡單，制備工藝易行。在24個(gè)小時(shí)內(nèi)，即可制備得到術(shù)后新型防粘連凝膠材料。制備簡單，生物相容性好，防粘連效果顯著。
具體實(shí)施例方式下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步詳細(xì)說明實(shí)施例1將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到3wt %的透明質(zhì)酸溶液A ；將2wt % CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到混合凝膠B，CaCl2 溶液和透明質(zhì)酸溶液A的體積比為2 100;將B凍干，壓成粉末C后臭氧消毒2次；然后 將C和曲尼斯特藥物粉末按1 1的重量比例混合后，溶于去離子水中，充分?jǐn)嚢璧玫胶} 離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。實(shí)施例2將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到2wt %的透明質(zhì)酸溶液A ；將3wt % CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到混合凝膠B，CaCl2 溶液和透明質(zhì)酸溶液A的體積比為1 100;將B凍干，壓成粉末C后紫外消毒2次；然后 將C和曲尼斯特藥物粉末按1 2的重量比例混合后，溶于去離子水中，充分?jǐn)嚢璧玫胶} 離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。實(shí)施例3將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到4襯％的透明質(zhì)酸溶液Ajf CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到混合凝膠B，CaCl2 溶液和透明質(zhì)酸溶液A的體積比為3 100;將B將B凍干，壓成粉末C后Co60照射消毒； 然后將C和曲尼斯特藥物粉末按2 1的重量比例混合后，溶于去離子水中，充分?jǐn)嚢璧玫?含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。實(shí)施例4將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到4襯％的透明質(zhì)酸溶液Ajf CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到混合凝膠B，在混合 凝膠B中按Ig IOOml的比例加入曲尼斯特藥物粉末并充分?jǐn)嚢璧玫胶}離子和透明質(zhì) 酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。實(shí)施例5將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到3wt %的透明質(zhì)酸溶液A ；將2wt % CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到混合凝膠B，在混合 凝膠B中按0.5g IOOml的比例加入曲尼斯特藥物粉末并充分?jǐn)嚢璧玫胶}離子和透明 質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。實(shí)施例6將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到2wt %的透明質(zhì)酸溶液A ；將2wt % CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到混合凝膠B，在混合 凝膠B中按1.5g IOOml的比例加入異丁苯丙酸藥物粉末并充分?jǐn)嚢璧玫胶}離子和透 明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。實(shí)施例7將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到2襯％的透明質(zhì)酸溶液A ；將曲尼斯特藥物粉末按Ig IOOml的比例加入透明質(zhì)酸溶液A中得到渾濁液B，而后將3wt% CaCl2溶 液按Iml 40ml的比例逐滴加入B中，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到含鈣離子和透明質(zhì) 酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。實(shí)施例8將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到3襯％的透明質(zhì)酸溶液A ；將曲尼斯特 藥物粉末按2g IOOml的比例加入透明質(zhì)酸溶液A中得到渾濁液B，而后將3襯％01(12溶 液按Iml 50ml的比例逐滴加入B中，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到含鈣離子和透明質(zhì) 酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。本發(fā)明所述的制備藥物緩釋止血組合物材料的方法，配方簡單，制備工藝易行，在 48個(gè)小時(shí)內(nèi)即可制備。
權(quán)利要求
一種含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料，其特征在于包括透明質(zhì)酸、CaCl2、曲尼斯特和去離子水，所述的透明質(zhì)酸、CaCl2、曲尼斯特和去離子水的重量比為0.01～10∶0.01～10∶0.01～10∶100。
2.如權(quán)利要求1所述含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料，其特征在于所述透明質(zhì)酸為透明質(zhì)酸衍生物；所述CaCl2可替換為檸檬酸鈣、葡萄糖酸鈣、磷酸氫鈣或乳酸鈣；所述曲尼斯特可替代為異丁苯丙酸、金屬鋅蛋白酶、尿激酶、林格溶液、肝素 鈉、雙香豆素、氟尿嘧啶、右旋糖苷或硫酸右旋糖。
3.一種含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料的制備方法，其特征在于包 括如下步驟(1)、將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到0.1 20襯％的透明質(zhì)酸溶液A ；(2)、將0.1 10wt% CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分混 合得到混合凝膠B，CaCl2溶液和透明質(zhì)酸溶液A的體積比為0. 01 20 100 ；(3)、將B凍干，壓成粉末C;(4)、將上述粉末C臭氧消毒2次；(5)、將上述粉末C和曲尼斯特藥物粉末按0.01 10 1的重量比例混合后，溶于去 離子水中，充分?jǐn)嚢璧玫胶}離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。
4.如權(quán)利要求3所述含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料的制備方法，其 特征在于包括如下步驟(1)、將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到0.1 20襯％的透明質(zhì)酸溶液A ；(2)、將0.1 10wt% CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分混 合得到混合凝膠B，CaCl2溶液和透明質(zhì)酸溶液A的體積比為0. 01 20 100 ；(3)、在混合凝膠B中加入曲尼斯特藥物粉末，并充分?jǐn)嚢?，即得到含鈣離子和透明質(zhì) 酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。
5.如權(quán)利要求3所述含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料的制備方法，其 特征在于包括如下步驟(1)、將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到0.1 20襯％的透明質(zhì)酸溶液A ；(2)、將曲尼斯特藥物粉末按0.01 IOg IOOml的比例加入透明質(zhì)酸溶液A中得到渾 濁液B，而后將0. 1 IOwt % CaCl2溶液逐滴加入B中，CaCl2溶液和B的體積比為0. 01 20 100，同時(shí)攪拌，使二者充分混合得到含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材 料。
6.如權(quán)利要求3所述含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料的制備方法，其 特征在于包括如下步驟(1)、將藥用級(jí)透明質(zhì)酸溶解于去離子水中得到0.1 20襯％的透明質(zhì)酸溶液A ；(2)、將0.1 10wt% CaCl2溶液逐滴加入透明質(zhì)酸溶液A中，同時(shí)攪拌，使二者充分混 合得到混合凝膠B，CaCl2溶液和透明質(zhì)酸溶液A的體積比為0. 01 20 100 ；(3)、將B采用高溫干燥或風(fēng)干，再壓成粉末C；(4)、將上述粉末C采用紫外照射或Co60照射的消毒方法；(5)、將上述粉末C和曲尼斯特藥物粉末按0.01 10 1的重量比例混合后，溶于去 離子水中，充分?jǐn)嚢璧玫胶}離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料。
全文摘要
一種含鈣離子和透明質(zhì)酸的復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料及制備方法，包括透明質(zhì)酸、CaCl2、曲尼斯特、去離子水，所述的透明質(zhì)酸、CaCl2、曲尼斯特和去離子水的重量比為0.01～10∶0.01～10∶0.01～10∶100。本發(fā)明制備方法配方簡單，制備工藝易行。在24個(gè)小時(shí)內(nèi)，即可制備得到術(shù)后新型防粘連凝膠材料。所得復(fù)合凝膠術(shù)后防粘連材料的物理化學(xué)性能滿足術(shù)后防粘連的需要，易于附著在傷口表面。在生物醫(yī)用材料領(lǐng)域應(yīng)用非常廣泛，能夠顯著防止術(shù)后粘連。
文檔編號(hào)A61L31/02GK101879334SQ20101020455
公開日2010年11月10日 申請(qǐng)日期2010年6月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月21日
發(fā)明者王萬霞, 甘少磊 申請(qǐng)人:甘少磊