專利名稱：一種供注射用的多西他賽組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的是一種供注射用的多西他賽組合物及其制備方法，通過(guò)該方法制備 的多西他賽組合物可以用于非小細(xì)胞肺癌的治療。
背景技術(shù)：
多西他賽(Docetaxel)是由羅納普朗克·樂(lè)安(Rhone-PoulencRorer)公司開(kāi)發(fā) 的一個(gè)半合成紫杉醇衍生物，屬微管解聚抑制劑，通過(guò)促進(jìn)小管聚合成穩(wěn)定的微管并抑制 其解聚從而使游離小管的數(shù)量顯著減少。于1995年4月在墨西哥首次上市，并隨即在英、 美、法、意、德、日等主要國(guó)家上市，用于經(jīng)蒽環(huán)類抗腫瘤藥物治療無(wú)效或仍復(fù)發(fā)的晚期和轉(zhuǎn) 移性乳腺癌及曾經(jīng)治療無(wú)效的非小細(xì)胞肺癌。推薦給藥方案為每3周1次，1小時(shí)靜脈輸注 100mg/m2。多西他賽為白色或類白色粉末，具親脂性，幾乎不溶于水。多西他賽的化學(xué)名稱為:[2aR-(2aa,4^,4a^,6^,9a,(aR*，β S*)，11α，12 、12^^，121^)]鄰-[[(1，1二甲基乙氧基)羰基]氨基]-α-羥基苯丙酸[12b_乙 酰氧-12-苯甲酰氧-2a, 3,4, 4a, 5，6，9，10，11，12，12a, 12b-十二氫-4，6，11-三羥 基-4a，8，13，13-四甲基-5-氧代-7，11-亞甲基-IH-環(huán)癸五烯并[3，4]苯并[1，2_b]氧 雜丁環(huán)-9-基]酯三水合物，分子式為=C43H53NO14 · 3H20，分子量為861· 94。因多西他賽在水中溶解性極差，現(xiàn)有技術(shù)采用聚山梨酯80等作為溶劑制備其注 射液，但由于聚山梨酯80等溶劑粘度高，流動(dòng)性差，無(wú)法準(zhǔn)確灌裝，通常將多西他賽溶于乙 醇后與聚山梨酯80混勻，再通過(guò)減壓干燥的方法除去乙醇來(lái)制備多西他賽注射液。對(duì)于制 藥領(lǐng)域來(lái)說(shuō)，要有充分的無(wú)菌保證，又要進(jìn)行減壓干燥，最好的辦法即是在無(wú)菌環(huán)境下利用 凍干機(jī)對(duì)灌裝好的多西他賽溶液進(jìn)行真空干燥，達(dá)到無(wú)菌保障和除去乙醇的目的。但在實(shí) 際的工業(yè)化生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)，真空條件下乙醇大量揮發(fā)，多西他賽溶液溫度急劇下降，從而導(dǎo)致 多西他賽析出，真空干燥除去乙醇結(jié)束后，析出的多西他賽無(wú)法再次溶解在余留的聚山梨 酯80中，導(dǎo)致多西他賽注射液可見(jiàn)異物和不溶性微粒不合格，大量的廢品增加了燈檢工作 量和燈檢人力成本，并使得成品率大幅下降，生產(chǎn)成本也隨之增加。另外，由于除去乙醇后 的多西他賽注射液流動(dòng)性很差，試圖通過(guò)燈檢檢出所有廢品極其困難甚至是不可能的，這 就給患者臨床安全用藥帶來(lái)了隱患。CN200910304453. 2公布了一種多西他賽藥物組合物注射劑，該方法雖然可以保證 較長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)沒(méi)有多西他賽析出，但其最終產(chǎn)品中含有較多量的乙醇，臨床使用時(shí)對(duì)人體有 更多的刺激性，且乙醇的存在對(duì)使得多西他賽注射液穩(wěn)定性變差，沒(méi)有解決上述技術(shù)缺陷。CN200910154685. 4公布了一種含多西他賽的藥物組合物及其制備方法，其其制備 過(guò)程繁瑣，且無(wú)法保證去除無(wú)水乙醇過(guò)程中無(wú)多西他賽析出，加入剩余的精制聚山梨酯80 的操作也增加了質(zhì)量控制的難度，由于最終溶液粘度大，除菌過(guò)濾和灌裝均很困難，裝量差 異較大，沒(méi)有解決上述技術(shù)缺陷。CN200610032942. 3公布了一種穩(wěn)定的多西他賽注射劑。通過(guò)加入一定量的抗氧劑改善多西他賽注射劑的穩(wěn)定性，沒(méi)有改善以上缺陷的建議。CN200710038470.7公布了一種多西他賽制劑及其制備方法。其制劑的活性成份是 多西他賽磷脂分散物，沒(méi)有改善以上缺陷的建議。CN200780000695. 1公布了一種多西他賽的藥物組合物，包含治療有效量的多西他 賽、吐溫類表面活性劑以及助溶劑，其中助溶劑選自甘油或聚乙二醇中的一種或多種，沒(méi)有 改善以上缺陷的建議。CN200710049357. 9公布了一種以多西他賽原料藥制成的供注射用的注射液及其 工藝制備方法。在注射液中加入路易斯酸，使多西他賽處于酸性條件下，增加了多西他賽的 穩(wěn)定性，但沒(méi)有改善以上缺陷的建議。CN200810012588. 7公 布了一種應(yīng)用于化學(xué)藥制劑領(lǐng)域中的抗腫瘤藥多西他賽注 射液的制備工藝，采用傳統(tǒng)真空干燥工藝除去乙醇，真空條件下乙醇大量揮發(fā)，多西他賽溶 液溫度急劇下降，從而導(dǎo)致多西他賽析出，真空干燥除去乙醇結(jié)束后，析出的多西他賽無(wú)法 再次溶解在余留的聚山梨酯80中，導(dǎo)致多西他賽注射液可見(jiàn)異物和不溶性微粒不合格，存 在重大的缺陷。CN200680054069. 6公布了含聚山梨酯80，無(wú)水多西他賽(I)或其三水合物和pKa 為2. 5-4. 5作為降解抑制劑的有機(jī)酸的藥物組合物，沒(méi)有改善以上缺陷的建議。CN200780024837. 8公布了包含多西他賽的穩(wěn)定的注射用藥物組合物及其制備方 法。通過(guò)將多西他賽(一種不溶于水的化合物)與環(huán)糊精(CD)和水溶性聚合物例如羥丙 基甲基纖維素(HPMC)、聚乙二醇(PEG)、或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)混合之后，將其溶解于蒸 餾水中，最后將混合物凍干，沒(méi)有提出任何改善以上缺陷的建議?，F(xiàn)有公知技術(shù)均沒(méi)有對(duì)以上缺陷提出改善的建議。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是針對(duì)以上不足之處提供供注射用的多西他賽組合物及其制備方 法，通過(guò)該方法可以使多西他賽注射液在具有適當(dāng)流動(dòng)性以精確分裝的條件下，實(shí)現(xiàn)真空 環(huán)境中乙醇的穩(wěn)定揮發(fā)，并避免了多西他賽溶液溫度急劇下降，全過(guò)程多西他賽不會(huì)析出， 減少甚至完全消除了多西他賽注射液可見(jiàn)異物和不溶性微粒不合格的現(xiàn)象。從而無(wú)需因大 量剔除廢品所增加了燈檢工作量和燈檢人力成本，加之成品率大幅提高，生產(chǎn)成本得到降 低，也避免了因可見(jiàn)異物和不溶性微粒不合格給患者臨床安全用藥帶來(lái)的隱患。本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，改變多西他賽的溶解方案，特別是脫離原有 先將多西他賽溶解于無(wú)水乙醇，再與聚山梨酯80混合的思路，直接先將聚山梨酯80與無(wú)水 乙醇混合均勻獲得特定密度的母液，該母液有適當(dāng)?shù)恼扯群鸵掖紦]發(fā)性能，再將多西他賽 溶解于母液當(dāng)中，可以為后續(xù)的穩(wěn)定揮發(fā)乙醇過(guò)程創(chuàng)造良好的溶液基礎(chǔ)。通過(guò)研究實(shí)驗(yàn)發(fā) 現(xiàn)，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài)下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液 密度，直至母液密度為0. 886 0. 896g/ml，此時(shí)獲得的母液具有最適當(dāng)?shù)恼扯群鸵掖紦]發(fā) 性能，而多西他賽的加入對(duì)其密度無(wú)明顯改變，即溶解多西他賽后的溶液同樣也具有最適 當(dāng)?shù)恼扯群鸵掖紦]發(fā)性能，在后續(xù)的揮發(fā)乙醇過(guò)程中，配合適當(dāng)?shù)纳a(chǎn)工藝，可以獲得穩(wěn)定 的揮發(fā)速度，無(wú)乙醇急劇揮發(fā)造成的噴瓶現(xiàn)象，多西他賽溶液溫度也不會(huì)急劇下降，避免了 多西他賽析出導(dǎo)致的可見(jiàn)異物及不溶性微粒廢品。
在制備工藝方面，本發(fā)明的發(fā)明人通過(guò)研究實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)技術(shù)無(wú)法制備出質(zhì)量 穩(wěn)定均一的產(chǎn)品，而通過(guò)恰當(dāng)?shù)闹苽涔に?，通過(guò)控制母液密度來(lái)解決這一難題。首先，預(yù)置前箱溫度將分裝好的多西他賽藥液置凍干機(jī)內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為 7. 5 9. 5°C，并保溫45 60分鐘。保溫45 60分鐘可以使全體板層制品溫度達(dá)到均一， 設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C可以使制品具有良好的化學(xué)和物理性能，化學(xué)降解速度很慢， 物理性狀上也不會(huì)出現(xiàn)分層和析出。更關(guān)鍵的是，這一預(yù)置溫度使得本發(fā)明的多西他賽溶 液具有適宜的粘度和乙醇揮發(fā)性能，在后續(xù)的揮發(fā)乙醇過(guò)程中，多西他賽溶液溫度在這一 基礎(chǔ)上的波動(dòng)幅度也最小。其次，利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為-58 _62°C，該條件最有利于乙醇的揮發(fā)和前箱真空度的控制，溫度過(guò)低則前后箱壓差不便控制，前箱壓力 過(guò)小，第一階段乙醇揮發(fā)速度過(guò)快而多西他賽溶液溫度下降過(guò)多。接下來(lái)，開(kāi)啟真空泵和中隔閥，分階段進(jìn)行真空干燥去除乙醇，第一階段，將前箱 真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度保持在-58 -62°C， 持續(xù)4小時(shí)。在這樣的條件下，前箱氣體對(duì)流穩(wěn)定，傳熱均一，乙醇可以穩(wěn)定均勻的從制品 中揮發(fā)出來(lái)，多西他賽溶液溫度波動(dòng)極小，不會(huì)出現(xiàn)析出現(xiàn)象，后箱乙醇凝結(jié)迅速，壓力穩(wěn) 定，在保證乙醇高效揮發(fā)的同時(shí)真空泵工作負(fù)擔(dān)小而穩(wěn)定，乙醇進(jìn)入量極小，設(shè)備也得到了 很好的保護(hù)。隨著乙醇揮發(fā)，制品的粘度和乙醇揮發(fā)性能發(fā)生改變，需相應(yīng)調(diào)整制備工藝，第 二階段，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5 °C，冷阱溫度保持 在-58 _62°C，持續(xù)2小時(shí)，第三階段，將前箱真空度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度 為7.5 9. 5°C，冷阱溫度保持在_62°C以下，持續(xù)2小時(shí)。這些制備工藝調(diào)整使得前箱氣 體對(duì)流始終保持穩(wěn)定，傳熱均一，乙醇可以穩(wěn)定均勻的從制品中揮發(fā)出來(lái)，整個(gè)過(guò)程多西他 賽溶液溫度波動(dòng)極小，不會(huì)出現(xiàn)析出現(xiàn)象，后箱乙醇凝結(jié)迅速，壓力穩(wěn)定，乙醇揮發(fā)一直保 持高效。最后，在第四階段，將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為10. 5 12. 5°C，冷阱溫度保持在-65°C以下，持續(xù)3 4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化 后，壓塞，出箱。由于后期乙醇含量已經(jīng)很少，不再需要維持較好的對(duì)流，因此將前箱真空度 控制在IOPa以下，以保證乙醇最大限度的揮發(fā)出來(lái)，并輔以一定的供熱，將前箱溫度設(shè)定 為10. 5 12. 5°C，提高后箱冷阱捕捉能力，大幅將冷阱溫度降低至_65°C以下。這些制備 工藝，使得最終成品具有很低的乙醇含量，極大的提高了供注射用多西他賽組合物的穩(wěn)定 性。本發(fā)明提供的供注射用的多西他賽組合物，具體如下
一種供注射用的多西他賽組合物，主要成分為多西他賽和聚山梨酯80，并在配制過(guò)程 中使用無(wú)水乙醇作為溶劑，是按照如下方法制備
1)母液配制將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài)下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比 重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 886 0. 896g/ml ；
2)溶解按多西他賽和聚山梨酯80的質(zhì)量比為1:26.75的配比；將多西他賽加入到步 聚1)制得的母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻；
3)無(wú)菌過(guò)濾、分裝將步聚2)得到的多西他賽溶液經(jīng)0.22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞； 4)真空干燥除乙醇
a、預(yù)置前箱溫度將步聚3)分裝好的多西他賽藥液置凍干機(jī)內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為 7. 5 9. 5°C，保溫45 60分鐘；
b、后箱制冷利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為-58 -62°C;
c、除乙醇開(kāi)啟真空泵和中隔閥，分階段進(jìn)行真空干燥去除乙醇， 第一階段，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度 保持在_ 58 -62°C，持續(xù)4小時(shí)，
第二階段，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度保 持在_ 58 -62°C，持續(xù)2小時(shí)，
第三階段，將前箱真空度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度保 持在_62°C以下，持續(xù)2小時(shí)，
第四階段，將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為10. 5 12. 5°C，冷阱溫度 保持在_ 65°C以下，持續(xù)3 4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用 鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。一種供注射用的多西他賽組合物，其制備方法為
1)母液配制將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài)下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比 重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 886 0. 896g/ml ；
2)溶解按多西他賽和聚山梨酯80的質(zhì)量比為1:26.75的配比；將多西他賽加入到步 聚1)制得的母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻；
3)無(wú)菌過(guò)濾、分裝將步聚2)得到的多西他賽溶液經(jīng)0.22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò) 濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；
4)真空干燥除乙醇
a、預(yù)置前箱溫度將步聚3)分裝好的多西他賽藥液置凍干機(jī)內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為 7. 5 9. 5°C，保溫45 60分鐘；
b、后箱制冷利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為-58 -62°C;
c、除乙醇開(kāi)啟真空泵和中隔閥，分階段進(jìn)行真空干燥去除乙醇，
第一階段，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度 保持在_ 58 -62°C，持續(xù)4小時(shí)，
第二階段，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度保 持在-58 -62°C，持續(xù)2小時(shí)，
第三階段，將前箱真空度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度保 持在_62°C以下，持續(xù)2小時(shí)，
第四階段，將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為10. 5 12. 5°C，冷阱溫度 保持在_ 65°C以下，持續(xù)3 4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用 鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。本發(fā)明供注射用的多西他賽組合物及其制備方法，通過(guò)該方法使多西他賽注射液 在具有適當(dāng)流動(dòng)性以精確分裝的條件下，實(shí)現(xiàn)真空環(huán)境中乙醇的穩(wěn)定揮發(fā)，并避免了多西 他賽溶液溫度急劇下降，全過(guò)程多西他賽不會(huì)析出，減少甚至完全消除了多西他賽注射液可見(jiàn)異物和不溶性微粒不合格的現(xiàn)象。從而無(wú)需因大量剔除廢品所增加了燈檢工作量和燈檢人力成本，加之成品率大幅提高，生產(chǎn)成本得到降低，也避免了因可見(jiàn)異物和不溶性微粒 不合格給患者臨床安全用藥帶來(lái)的隱患。本發(fā)明大大提高了供注射用的多西他賽組合物在 制備過(guò)程的穩(wěn)定性，制備的供注射用的多西他賽組合物有關(guān)物質(zhì)含量更低，質(zhì)量均一穩(wěn)定， 乙醇干燥徹底，在運(yùn)輸和貯存過(guò)程中的穩(wěn)定性更好。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，方便可行，重復(fù) 性好，生產(chǎn)成本較低，很容易實(shí)現(xiàn)工業(yè)化大生產(chǎn)，從而可以產(chǎn)生可觀的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。
具體實(shí)施例方式下面通過(guò)實(shí)施例來(lái)進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明。應(yīng)該正確理解的是本發(fā)明的實(shí)施例僅僅 是用于說(shuō)明本發(fā)明而給出，而不是對(duì)本發(fā)明的限制，所以，在本發(fā)明的方法前提下對(duì)本發(fā)明 的簡(jiǎn)單改進(jìn)均屬本發(fā)明要求保護(hù)的范圍。實(shí)施例1
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80、5. 850kg無(wú)水乙醇，將無(wú)水乙醇加入到配液 罐中，攪拌狀態(tài)下加入多西他賽，攪拌使之完全溶解。加入聚山梨酯80，繼續(xù)攪拌使之完全 混合均勻，將混合均勻的多西他賽溶液經(jīng)0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)， 分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī)內(nèi)，利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，開(kāi)啟真空泵和中 隔閥，對(duì)制品中乙醇進(jìn)行揮發(fā)，持續(xù)12小時(shí)，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后 包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例2
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 890g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為8. 0°C，保溫50分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為8. 5°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為9.5°C，冷阱溫度保持在-58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空 度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為7. 5°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為10. 5°C，冷阱溫度保持在_ 65°C以下，持 續(xù)4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合 格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例3
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 896g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為8. 5°C，保溫50分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為9. 5°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為9.0°C，冷阱溫度保持在-58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空 度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為9. 0°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為12. 0°C，冷阱溫度保持在_65°C以下，持 續(xù)3小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合 格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例4
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 892g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為8. 5°C，保溫55分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為8. 5°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為8.5°C，冷阱溫度保持在- 58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空 度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為8. 5°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為11. 5°C，冷阱溫度保持在_ 65°C以下，持 續(xù)3. 5小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢 合格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例5:
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 888g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為9. 5°C，保溫60分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為7. 5°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為8.0°C，冷阱溫度保持在-58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空 度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為8. 0°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為12. 5°C，冷阱溫度保持在_ 65°C以下，持 續(xù)3小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合 格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例6
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 886g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為7. 5°C，保溫45分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為8. 0°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為7.5°C，冷阱溫度保持在-58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空 度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為9. 5°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為11. 0°C，冷阱溫度保持在_65°C以下，持 續(xù)4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合 格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。
實(shí)施例7
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 894g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為9. 0°C，保溫60分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為9. 0°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為9.0°C，冷阱溫度保持在-58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空 度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為9. 0°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為12. 0°C，冷阱溫度保持在_65°C以下，持 續(xù)3. 5小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢 合格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例8
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 891g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為8. 5°C，保溫50分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為8. 5°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為8.5°C，冷阱溫度保持在-58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空 度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為8. 5°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為12. 5°C，冷阱溫度保持在_ 65°C以下，持 續(xù)3小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合 格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例9
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 890g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為7. 5°C，保溫60分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為7. 5°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為7.5°C，冷阱溫度保持在-58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為7. 5°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為10. 5°C，冷阱溫度保持在_65°C以下，持 續(xù)4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合 格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例10
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 889g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為9. 5°C，保溫45分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為9. 5°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為9.5°C，冷阱溫度保持在-58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空 度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為9. 5°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為12. 5°C，冷阱溫度保持在_ 65°C以下，持 續(xù)3小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合 格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例11
稱取IOOg多西他賽、2. 675kg聚山梨酯80，將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài) 下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 893g/ml。將多西他賽 加入到母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻。將完全溶解并混合均勻的多西他賽溶液經(jīng) 0. 22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞，裝盤，置凍干機(jī) 內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為8. 0°C，保溫60分鐘。利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫 度為-58 -62°C。開(kāi)啟真空泵和中隔閥，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱 溫度為8. 0°C，冷阱溫度保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)后，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為8.0°C，冷阱溫度保持在-58 _ 62°C，持續(xù)2小時(shí)后，將前箱真空 度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為8. 0°C，冷阱溫度保持在-62°C以下，持續(xù)2小時(shí)后， 將前箱真空度控制在IOPa以下，設(shè)定前箱溫度為11. 5°C，冷阱溫度保持在_ 65°C以下，持 續(xù)3. 5小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢 合格后包裝，即得供注射用的多西他賽組合物。實(shí)施例12
按實(shí)施例1 12各分別制備供注射用的多西他賽組合物，再分別檢查可見(jiàn)異物、不溶 性微粒、含量、有關(guān)物質(zhì)和乙醇?xì)埩袅?，并統(tǒng)計(jì)計(jì)算其廢品率，其結(jié)果見(jiàn)表1。表1供注射用的多西他賽組合物檢查結(jié)果
從表1可以看出，本發(fā)明的技術(shù)方案(實(shí)施例2 11)較現(xiàn)有技術(shù)(實(shí)施例1)廢品率顯 著降低，可見(jiàn)異物及不溶性微粒更有保障，有關(guān)物質(zhì)(即雜質(zhì))更低，乙醇?xì)埩袅啃。哂忻?顯優(yōu)勢(shì)。
權(quán)利要求
一種供注射用的多西他賽組合物，其特征在于主要成分為多西他賽和聚山梨酯80，并在配制過(guò)程中使用無(wú)水乙醇作為溶劑，是按照如下方法制備1)母液配制將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài)下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0.886～0.896g/ml；2)溶解按多西他賽和聚山梨酯80的質(zhì)量比為1:26.75的配比；將多西他賽加入到步聚1)制得的母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻；3)無(wú)菌過(guò)濾、分裝將步聚2)得到的多西他賽溶液經(jīng)0.22μm聚四氟乙烯濾器除菌過(guò)濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；4)真空干燥除乙醇a、預(yù)置前箱溫度將步聚3)分裝好的多西他賽藥液置凍干機(jī)內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為7.5～9.5℃，保溫45～60分鐘；b、后箱制冷利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為–58～–62℃；c、除乙醇開(kāi)啟真空泵和中隔閥，分階段進(jìn)行真空干燥去除乙醇，第一階段，將前箱真空度控制在80～100Pa，設(shè)定前箱溫度為7.5～9.5℃，冷阱溫度保持在–58～–62℃，持續(xù)4小時(shí)，第二階段，將前箱真空度控制在40～80Pa，設(shè)定前箱溫度為7.5～9.5℃，冷阱溫度保持在–58～–62℃，持續(xù)2小時(shí)，第三階段，將前箱真空度控制在10～40Pa，設(shè)定前箱溫度為7.5～9.5℃，冷阱溫度保持在–62℃以下，持續(xù)2小時(shí)，第四階段，將前箱真空度控制在10Pa以下，設(shè)定前箱溫度為10.5～12.5℃，冷阱溫度保持在–65℃以下，持續(xù)3～4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
2.—種權(quán)利要求1所述的供注射用的多西他賽組合物的制備方法，其特征在于制備方 法為1)母液配制將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài)下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比 重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0. 886 0. 896g/ml ；2)溶解按多西他賽和聚山梨酯80的質(zhì)量比為1:26.75的配比；將多西他賽加入到步 聚1)制得的母液中，攪拌使之完全溶解并混合均勻；3)無(wú)菌過(guò)濾、分裝將步聚2)得到的多西他賽溶液經(jīng)0.22 μ m聚四氟乙烯濾器除菌過(guò) 濾置無(wú)菌室內(nèi)，分裝于西林瓶?jī)?nèi)，半加塞；4)真空干燥除乙醇a、預(yù)置前箱溫度將步聚3)分裝好的多西他賽藥液置凍干機(jī)內(nèi)，設(shè)定前箱溫度為 7. 5 9. 5°C，保溫45 60分鐘；b、后箱制冷利用壓縮機(jī)對(duì)后箱冷阱制冷，并保持后箱冷阱溫度為-58 -62°C;c、除乙醇開(kāi)啟真空泵和中隔閥，分階段進(jìn)行真空干燥去除乙醇，第一階段，將前箱真空度控制在80 lOOPa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度 保持在-58 _62°C，持續(xù)4小時(shí)，第二階段，將前箱真空度控制在40 80Pa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度保 持在_ 58 -62°C，持續(xù)2小時(shí)，第三階段，將前箱真空度控制在10 40Pa，設(shè)定前箱溫度為7. 5 9. 5°C，冷阱溫度保 持在_62°C以下，持續(xù)2小時(shí)，第四階段，將前箱真空度控制在10Pa以下，設(shè)定前箱溫度為10. 5 12. 5°C，冷阱溫度 保持在_ 65°C以下，持續(xù)3 4小時(shí)，至關(guān)閉中隔閥前箱真空無(wú)顯著變化后，壓塞，出箱，用 鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
全文摘要
本發(fā)明涉及的是一種供注射用的多西他賽組合物，含有多西他賽和聚山梨酯80，并在配制過(guò)程中使用無(wú)水乙醇作為溶劑，其中多西他賽和聚山梨酯80的質(zhì)量比為1:26.75。其制備方法為1)母液配制將聚山梨酯80加入到配液罐中，攪拌狀態(tài)下緩慢添加無(wú)水乙醇，通過(guò)比重計(jì)檢測(cè)母液密度，直至母液密度為0.886～0.896g/ml；2)溶解多西他賽；3)無(wú)菌過(guò)濾、分裝，半加塞；4)分階段真空干燥除乙醇，壓塞，出箱，用鋁塑組合蓋扎口，經(jīng)質(zhì)檢合格后包裝，即得。
文檔編號(hào)A61P35/00GK101862319SQ20101021108
公開(kāi)日2010年10月20日 申請(qǐng)日期2010年6月28日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月28日
發(fā)明者葉東, 戴建國(guó), 戴艷, 趙俊, 趙小偉, 陳慶財(cái) 申請(qǐng)人:江蘇奧賽康藥業(yè)有限公司